肺線維症:YAP阻害としてのスタチンとオーロラキナーゼA阻害剤MK-5108

YAP(yes-associated protein)は、動物において、細胞増殖とアポトーシスの調節を通じて器官のサイズを制御するシグナル伝達経路であるHippoシグナル伝達経路のkey transcription factor(Yes-Associated Protein 1: Role and Treatment Prospects in Orthopedic Degenerative Diseases - PubMed (nih.gov))である。線維芽細胞においても同様で、スタチンをYAP阻害剤として確認した。

正常な細胞増殖には、有糸分裂と減数分裂の過程においてオーロラAが適切に機能することが必要不可欠である。オーロラAは1つまたは複数箇所のリン酸化によって活性化され、その活性は細胞周期のG2期からM期への移行時にピークに達する。そのオーロラキナーゼA(Aurora kinase A)の高選択的阻害剤MK-5108が線維芽細胞においてprofibroticな作用を抑制する・・・というお創薬に繋がる話

Screening for Inhibitors of YAP Nuclear Localization Identifies Aurora Kinase A as a Modulator of Lung Fibrosis

Yang Yang, et al.

https://doi.org/10.1165/rcmb.2021-0428OC       PubMed: 35377835

https://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1165/rcmb.2021-0428OC

特発性肺線維症は、病的な線維芽細胞の活性化と瘢痕形成を伴う異常な肺リモデリングを特徴とする、治療選択肢が限られた進行性の肺疾患である。YAP (Yes-associated protein) は、線維芽細胞の活性化を制御する機械的および生化学的シグナルを媒介する転写活性化因子である。ヒト肺線維芽細胞を用いたhigh-throughput small-molecule screenにより、HMG-CoA（3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムA）還元酵素阻害剤（スタチン）をYAP阻害剤として同定している。ここでは、このスクリーニングのトップヒットから、いくつかのオーロラキナーゼ阻害剤も同定されたことを報告する。AURKA (Aurora kinase A) に対する高選択的阻害剤である MK-5108 は、ヒト肺線維芽細胞において YAP のリン酸化とcytoplasmic retentionを誘導し、profibrotic 遺伝子発現を有意に低下させることが確認された。YAPの核移行とプロフィブロシス遺伝子発現の抑制効果は、AURKAの阻害に特異的であり、オーロラキナーゼBやCは阻害せず、Hippo経路キナーゼのLATS1およびLATS2（Large Tumor Suppressor 1 and 2）には依存しなかった。MK-5108の効果をさらに特徴付けると、アクチン重合およびTGFβ（Transforming Growth Factor β）シグナルへの影響を介して間接的にYAPの核局在を阻害することが示された。さらに、MK-5108の投与は、ブレオマイシン肺線維症モデルマウスの肺コラーゲン沈着を減少させた。これらの結果は、線維芽細胞におけるYAPを介したプロフィブロティック活性におけるAURKAの新規な役割を明らかにし、抗線維化活性を有する新規薬剤の同定に向けたYAP阻害剤の低分子スクリーニングの可能性を明らかにするものである

スタチン治療によるLDL-C値の絶対的な低下と個々の臨床転帰との決定的な関連は確立されていない

改めての報告だと思う。

スタチン治療後「逐一定期的に採血しLDLが下がったの下がらない」のとやっている診療の無意味さ

Evaluating the Association Between Low-Density Lipoprotein Cholesterol Reduction and Relative and Absolute Effects of Statin Treatment

A Systematic Review and Meta-analysis

Paula Byrne, et al.

JAMA Intern Med. Published online March 14, 2022. doi:10.1001/jamainternmed.2022.0134

https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/2790055

キーポイント

疑問点 スタチンによる低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）値の低下と、全死亡、心筋梗塞、脳卒中などの個々の臨床転帰の絶対的・相対的低下との関連は何か？

結果 スタチンの総死亡率および心血管アウトカムの減少に対する有効性を検討した一次予防および二次予防における21の無作為化臨床試験のこのメタ分析では，有意な異質性が認められたが，対照群と比較して，スタチンによる治療に無作為化した群では全死亡率で0.8，心筋梗塞で1，4％，脳卒中で0，4の絶対リスクの減少を認め，相対リスクの減少はそれぞれ9，29，14％であった。メタ回帰分析では、スタチンによるLDL-Cの減少の大きさと全死亡、心筋梗塞、脳卒中との関連について結論は出なかった。

本研究の結果は，スタチンの絶対的な有益性は控えめであり，LDL-C低下の程度によって強く媒介されない可能性があることを示唆しており，臨床ガイドラインや政策に情報を提供するだけでなく，情報に基づいた臨床的意思決定の一環として患者に伝えるべきものである．

概要

重要性 スタチンによる低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）値の低下と，全死亡，心筋梗塞，脳卒中などの複合転帰ではなく，個々の転帰の絶対リスク低下との関連は不明である．

目的 スタチン治療によるLDL-C値の絶対的低下と全死亡，心筋梗塞，脳卒中との関連を評価し，臨床医と患者間の意思決定を共有し，臨床ガイドラインや政策に反映させること。

データソース PubMedおよびEmbaseを検索し，1987年1月から2021年6月までの適格な臨床試験を特定した。

試験選択 総死亡率および心血管アウトカムの減少におけるスタチンの有効性を検討した大規模ランダム化臨床試験で，計画期間が2年以上，LDL-C値の絶対的変化を報告しているもの。介入はスタチン（3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル補酵素A還元酵素阻害薬）投与とプラセボまたは通常のケアとの比較。参加者は18歳以上の男女。

データの抽出と統合 3人の独立した査読者が、リスクオブバイアス2ツールとGrading of Recommendations、Assessment、Development、Evaluationを使用して、データの抽出および／または証拠の方法論的品質と確実性の評価を実施した。意見の相違はコンセンサスにより解決された。メタアナリシスとメタ回帰が実施された。

主要アウトカムと測定法 主要アウトカム：全死亡率。副次的アウトカム：心筋梗塞、脳卒中。

結果 21の試験が解析に含まれた。メタアナリシスでは、スタチンによる治療に無作為化された患者において、絶対リスクは全死亡で0.8％（95％CI、0.4～1.2％）、心筋梗塞で1.3％（95％CI、0.9～1.7％）、脳卒中で0.4％（95％CI、0.2～0.6％）低下し、関連相対リスクの低下はそれぞれ9％（95％CI、5～14％）、29％（95％CI、22％～34％）、14％（95％CI、5～22％）であることが示された。 

スタチンによるLDL-Cの減少の大きさと転帰との関連性を探るメタ回帰では、結論は出なかった。

結論と関連性 このメタアナリシスの結果は、全死亡、心筋梗塞、脳卒中に関して、スタチンによる治療の絶対リスク低減は相対リスク低減に比べ控えめであり、著しい異質性の存在により、証拠の確からしさが低下することを示唆している。LDL-C値の絶対的な低下と個々の臨床転帰との決定的な関連は確立されておらず、これらの所見は、個々の患者と十分な情報を得た上で臨床上の決定を行う際に、絶対的リスクの低下について話し合うことの重要性を強調するものである。

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冠動脈プラーク：ω3PUFA+スタチン vs スタチン単独

 ω３サプリメントでは、病理的所見は改善するんだよなぁ　病理的な部分は...

 

 

Meta-Analysis Comparing the Effect of Combined Omega-3 + Statin Therapy Versus Statin Therapy Alone on Coronary Artery Plaques
Heze Fan,  et al.

 (Am J Cardiol 2021;00:1-10)
https://www.ajconline.org/article/S0002-9149(21)00367-2/fulltext?rss=yes

スタチン治療は、冠動脈プラークの安定化と退縮に重要な役割を果たしている。また、オメガ3系のサプリメントは、冠動脈プラークに対して抗炎症作用や抗酸化作用を持つ。しかし、スタチンセラピーに基づいたオメガ3サプリメントの摂取が、プラークの安定性や組成に及ぼす影響については、まだ明らかになっていない。、PubMed、Embase、Cochraneの各データベースで、2020年11月以前に発表されたran-domized controlled trialを検索した。その結果、光干渉断層撮影法（OCT）、冠動脈CT血管造影法（cCTA）、血管内超音波法（IB-IVUS）など、異なる画像技術を用いて冠動脈の動脈硬化プラークを評価した8件の研究が組み入れ基準を満たしていた。抽出されたデータは、ランダム効果モデルの標準化平均差（SMD）または平均差（MD）を用いてプール。
 
 スタチン単独投与と比較して、併用投与はプラーク総量（SMD-0.36、95％信頼区間（CI）-0.64～-0.08、p＝0.01）と繊維量（SMD-0.40、95％CI-0.68～-0.13、p＝0.004）の進行をさらに遅らせることがわかった。
 
 また、血漿中の高感度C-reac-tive protein（hs-CRP）値は、併用療法群の方がスタチン単独療法群よりも有意に低かった（SMD -0.30, 95%CI -0.59 to -0.01, p = 0.04）。
 
  また、オメガ3を併用することで、プラークの繊維性キャップの厚さ（FCT）がさらに増加し、MDは29.45mmとなった。
 
  なお、血漿中の高密度リポ蛋白質コレステロール（HDL-C）、低密度リポ蛋白質コレステロール（LDL-C）、プラーク中の脂質含有量については、両群間で有意な差は認められなかった
 
   オメガ3とスタチンの併用は、スタチン投与群と比較して、冠動脈プラークの安定化と退縮促進に優れており、心血管イベントの発生をさらに抑えることができると考えられる。
 
 

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