喫煙リスクは世代を超えて伝わる：祖母による喫煙の影響

エピジェネティック遺伝は孫へ伝わる？

Grandmaternal smoking, asthma and lung function in the offspring: the Lifelines cohort study

Gillian M Mahon, et al.

BMJ, https://thorax.bmj.com/content/thoraxjnl/early/2021/02/04/thoraxjnl-2020-215232.full.pdf

背景/目的 妊娠中の祖母の喫煙と孫の喘息リスクおよび肺機能の変化との関連については、限られた研究しか存在しない。本研究は、3世代を対象にこの関連性を調査することを目的とした。

方法 オランダで実施された前向き縦断3世代コホート研究であるLifelines研究から37 291人(成人25 747人、小児11 544人)が参加した。対象となった成人および小児の 69.5%および 61.1%でspirometryが利用可能であった。 

妊娠中の祖母の喫煙と(1)喘息、(2)幼児期の喘息(すなわち、6 歳前に発症)、(3)肺機能レベルとの関連を分析するために、ロジスティック回帰と線形回帰を用いた。 

母方および父方の祖母の喫煙を別々に調査し、解析は成人/子供別、性別別に層別化した。解析は、性別、現在の喫煙、出生時の変数、社会経済状況で調整された。

結果 

成人集団で、母系祖母の妊娠中喫煙は喘息高リスクと関連 (OR (95% CI): 1.38 (1.06 to 1.79))、同様、幼児期喘息(1.49 (95% CI 1.06 to 2.11))、低FEV1/FVC％予測比(B (95% CI): −1.04 (−1.91 to −0.16) と男児では関連。被験者小児の個別分析ではこれらの所見は認めなかった。父系祖母喫煙と喘息/肺機能の関連性有意所見無し

結論 妊娠中の母方の祖母の喫煙は、男性の孫では喘息リスクの上昇と肺機能の低下と関連し、その後の世代の男性の孫では逆効果である。世代を超えたタバコ喫煙の根深い影響を浮き彫りにしている。

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特発性肺線維症への抗IL13製剤第２相治験 肺機能改善効果今ひとつ

 lebrikizumabといえば、ペリオスチンやら重症喘息治験で知っていたが、「デュピクセントはIL-4、IL-13のシグナル伝達を阻害」することで、ちょっとマイナー化した？

https://en.wikipedia.org/wiki/Lebrikizumab

https://www.creativebiolabs.net/lebrikizumab-overview.htm

 肺線維症で再度クローズアップ？

L-13と肺線維症の関連性

インターロイキン（IL）-13は線維芽細胞の強力な活性化因子であり、線維化における病原性のある細胞外マトリックス合成を促進する [7-10]。マウスモデルでは、IL-13欠乏またはIL-13シグナル伝達不全は肺線維化を減少させたが、IL-13の過剰発現は肺線維化を増加させた[11-15]。IPF患者の肺生検サンプルでは、IL-13、IL-13受容体、およびIL-13標的遺伝子の発現レベルが正常対照と比較して増加していた [16, 17]。IPF患者の気管支肺胞洗浄液では、IL-13レベルが正常対照と比較して上昇し、IL-13レベルは予測FVCや予測一酸化炭素拡散能（DLCO）などの肺機能の主要な指標と負の相関があり、IPF患者におけるIL-13の病原性機能を示唆している[18]。C–C motif ligand 18 (CCL18)と periostinはIL-13経路のバイオマーカーであり、IPF患者ではレベルが上昇し、肺機能の低下や死亡と関連している[19]。

 

Phase 2 trial to assess lebrikizumab in patients with idiopathic pulmonary fibrosis
Toby M. Maher, et al.
European Respiratory Journal 2021 57: 1902442; 

DOI: 10.1183/13993003.02442-2019 

https://erj.ersjournals.com/content/57/2/1902442?rss=1

第 2 相無作為化二重盲検プラセボ対照試験は、特発性肺線維症(IPF)患者を対象に、インターロイキン(IL)13 モノクローナル抗体である lebrikizumab の有効性と安全性を、単独またはピルフェニドンを併用して評価した。

年齢40歳以上の特発性肺線維症患者で、強制生命維持能力(FVC)の予測値が40%~100%、一酸化炭素拡散能の予測値が25%~90%で、治療歴のない患者(コホートA)またはピルフェニドン(2403mg/日-1、コホートB)を対象に、レブリキズマブ250mgまたはプラセボを4週間ごとに皮下投与するよう1対1で無作為化した。主要エンドポイントは、52週にわたる予測FVC低下率の年率化率であった。

コホートAでは、154人の患者がレブリキズマブ投与(n=78)またはプラセボ投与(n=76)に無作為に割り付けられた。B群では、351人のピルフェニドン投与患者がレブリキズマブ(n=174)またはプラセボ(n=177)に無作為に割り付けられた。

ベースラインの人口統計学は両コホートの治療群間でバランスがとれていた。

 

主要評価項目(年率予測FVC低下率)は、コホートA(レブリキズマブ群とプラセボ群、-5.2%対-6.2%、p=0.456)およびコホートB(レブリキズマブ群とプラセボ群、-5.5%対-6.0%、p=0.557)では達成されなかった。

B群では、併用療法に有利な死亡率の非統計学的に有意なアンバランスが観察された(ハザード比0.42(95%CI 0.17-1.04))。薬力学的バイオマーカーはレブリキズマブの活性を示した。安全性プロファイルは、レブリキズマブとピルフェニドンの単剤療法としての先行研究と一致していた。

レブリキズマブ単独またはピルフェニドンとの併用では、薬力学的活性が証明されたにもかかわらず、52週間にわたるFVC予測低下率の低下は認められませんでした。

 

レブリキズマブの忍容性は良好であり、安全性も良好であった。

これらの知見は、IL-13を阻害するだけではIPF患者の肺機能を改善するには十分ではないことを示唆している。

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システマティック・レビュー＆メタアナリシス：Covid-19における併存症と重症度 脳血管疾患・心疾患・慢性肺疾患・がん・・・糖尿病・高血圧

あらためてCovid-19の併存症と重症度の関連性 

The Association between Presence of Comorbidities and COVID-19 Severity: A Systematic Review and Meta-Analysis

Honardoost M, et al.

Cerebrovasc Dis 

DOI: 10.1159/000513288

https://www.karger.com/Article/Pdf/513288

https://www.karger.com/Article/FullText/513288

目的:いくつかの研究で、重度のCOVID-19と併存疾患との併存が報告されている。しかし、この関連性のすべての側面を系統的に評価したものはない。そこで、本メタアナリシスでは、COVID-19感染重症度におけるすべての併存疾患との関連を評価することを目的とした。

研究方法：科学的検索エンジンを用いて電子文献検索を行った。重複論文を除去し、関心のある論文を選択した後、28件の研究が組み入れられた。固定効果モデルを使用したが、不均一性が高い場合(I2が50%を超える場合)はランダム効果モデルを適用してデータを結合した。

結果：合計6,270人(重症患者1,615人、非重症患者4,655人)が評価された。年齢中央値は、重症群で63歳(95%信頼区間[CI]:49-74歳)、非重症群で47歳(95%CI:19-63歳)であった。さらに、患者の約41%が併存疾患を有していた。

重症度は、脳血管疾患の既往歴のある患者の方が高く、OR 4.85(95%CI:3.11-7.57)。

心血管疾患(CVD)の既往歴がある患者では、重症度群であることのオッズが4.81(95%CI:3.43~6.74)増加した。

慢性肺疾患では4.19(95%CI:2.84~6.19)

がんでは3.18(95%CI:2.09~4.82)であった。

糖尿病と高血圧のオッズ比はそれぞれ2.61(95%CI:2.02~3.3)、2.37(95%CI:1.80~3.13)であった。

結論：併存疾患の存在は COVID-19 感染の重症度と関連している。最も強い関連が認められたのは脳血管疾患で、次いでCVD、慢性肺疾患、がん、糖尿病、高血圧であった。

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