オピオイド誘発便秘薬物療法

Medical Management of Opioid-Induced Constipation
Vijaya L. Rao, et al.
JAMA. Published online November 4, 2019. doi:https://doi.org/10.1001/jama.2019.15852
November 4, 2019
https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2754105


MAJOR RECOMMENDATIONS

•オピオイド誘発性便秘（OIC）の初期治療として、便軟化剤や浸透圧、刺激剤、潤滑剤などの従来の下剤が推奨される(strong recommendation; moderate-quality evidence)

•緩下薬抵抗性OIC（2つ以上の伝統的な緩下薬の使用にもかかわらず進行中程度または重度の便秘）では、スインプロイク錠:ナルデメジンなどの末梢療法μ-オピオイド受容体拮抗薬（PAMORA）を次の治療法として考慮すべき（strong recommendation）、例えばnaldemedine: スインプロイク錠(high-quality evicene)あるいはnaloxegol(moderate-quality evidence)

•OIC治療にflubiprostone（腸管分泌促進薬）またはprucalopride（選択的5-ヒドロキシトリプタミンアゴニスト）を使用することは推奨されてない(evidence gap)

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中等度以上の場合はスインプロイクがdefaultで、1年以上の使用で安全性認められている唯一の薬剤ということに



laxative-refractory OIC is defined here as symptoms of constipation despite use of laxatives from 2 or more laxative classes for a minimum of 4days within a 2-week period.
下剤不応性OICは、2週間以内に最低4日間、2つ以上の下剤クラスの緩下剤を使用したにもかかわらず、便秘の症状としてここで定義

・・・微妙な定義

1型糖尿病：カンナビス使用は、導尿病ケトアシドーシス増加リスク

この調査(Barbara Davis Center for Diabetes)では、麻薬、カンナビス使用は1型糖尿病の30％にも及ぶらしい

1型糖尿病において、カンナビス使用は、導尿病ケトアシドーシス増加リスクとなるらしい


Association Between Cannabis Use and Risk for Diabetic Ketoacidosis in Adults With Type 1 Diabetes
Halis K. Akturk,  et. al.
JAMA Intern Med. Published online November 5, 2018. doi:10.1001/jamainternmed.2018.5142


1型糖尿病成人において、過去12ヶ月以内のカンナビス使用は、非使用に比べ糖尿病性ケトアシドーシスリスク増加と関連( entire cohort OR, 1.98; 95% CI, 1.01-3.91)

1型糖尿病・カンナビス非使用に比べ 、使用者では、HbA1c値 平均(SD)は高い (8.4% [2.0%] vs 7.6% [1.6%], P < .01)が、重度低血糖では差を認めず　 (21 of 134 [15.6%] vs 64 of 316 [20.3%], P = .17)

カンナビス使用者は、非使用者に比べ、インスリン使用法、収入、年齢補正後も、HbA1c値　0．41％ほど高値　 (β, 0.41; 95% CI, 0.38-0.43)

カンナビス使用したがってる連中が世の中には多いが、あえて頭をぼけさせて何が面白いんだろ。

麻薬使用の多い国で、かつ、1型糖尿病が多い国では、病歴として重要になるのかもしれない。

医療用麻薬：医学的使用のほとんどFDAレビューで不合格！

全体的に見ると、科学的エビデンスが乏しい

医学用麻薬使用の多くはFDAのレビューで合格できなかった
http://www.latimes.com/science/sciencenow/la-sci-sn-medical-marijuana-review-20150623-story.html



全体検討数が6千程度という、他薬剤分野と比べて見劣りする上に、バイアスを具有する報告が大多数、統計学的有意差証明できたトライアル皆無という悲惨な医学的検討状況


慢性疼痛、痙縮に関して比較的中等度品質のエビデンスは存在するが、エビデンスの質が低いのが大多数で、化学療法による吐気、Tourette syndromeの改善が示されている


偏った要求も一部有るかに思えるカンナビノイド、そして、そのリスクをあまり考えない医師たちの存在・・・真に、カンナビノイドの有用性を生かすには、科学的エビデンスの蓄積が早急に必要


Cannabinoids for Medical Use
A Systematic Review and Meta-analysis
Penny F. Whiting, et. al.
JAMA. 2015;313(24):2456-2473. doi:10.1001/jama.2015.6358.

カンナビノイド類の検討として、6462名、79トライアル上でなされたが、バイアスリスクが低いと判断されたのは4つのみ、多くのトライアルは症状改善を示したが、その相関性は統計学的有意差に至らない


プラシーボと比較して
・　complete nausea and vomiting responseを示す平均数増加 (47% vs 20%; odds ratio [OR], 3.82 [95% CI, 1.55-9.42]; 3 trials)
・　疼痛減少　(37% vs 31%; OR, 1.41 [95% CI, 0.99-2.00]; 8 trials),
・　数値レーティング疼痛評価平均値減少　(on a 0-10-point scale; weighted mean difference [WMD], −0.46 [95% CI, −0.80 to −0.11]; 6 trials)
・　Ashworth spasticity scale 平均値減少(WMD, −0.36 [95% CI, −0.69 to −0.05]; 7 trials)



短期副事象（AE）リスク増加、重篤なAEを含めリスク増加


ふらつき、口腔内乾燥、吐き気、疲労、眠気、陶酔、嘔吐、注意散漫、混濁、昏睡、バランス障害、幻覚が多いAE

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トラマール・乱用危惧は残る

日本新薬・トラマールカプセルの「慢性疼痛の鎮痛」の適応取得
https://www.mixonline.jp/Article/tabid/55/artid/44534/Default.aspx


これに困惑している


すごく、広汎な適応病名


以下の報告紹介の時にも触れたが・・・　II型呼吸不全などへの安全性はほんとに大丈夫なのだろうか？

慢性疼痛・オピオイド誘発性アンドロジェン欠乏(PIAID)：アンドロジェン補充により客観的反応は改善、自覚症状改善不明　2013/06/17

Tramadolは、合成鎮痛剤で、μオピオイドアゴニストで、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害作用を有する薬剤で、代謝され、μオピオイド受容体アゴニスト作用を示す薬剤

なら、麻薬でしょ・・・といいたいが、一応・・・以下の説明のごとく、少なくともモルヒネとは違う作用とのこと

Tramadol 300mgまでは、モルヒネにみられる主観的、行動的、動向変化が見られない。故にモルヒネ作用はない。
Drug and Alcohol Dependence　Volume 27, Issue 1, January 1991, Pages 7–17

初期、吐き気、嘔吐、発汗、便秘、掻痒のオピオイド系特有の副作用とともに、けいれんの副作用が話題となっている。

オピオイド系薬剤乱用がやはり問題になっている。
http://www.bing.com/search?q=abuse+potential+of+tramadol&form=OPRTSD&pc=OPER

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適応拡大する前に、医療専門団体や患者団体、その他で、社会的議論がひつようだったのではないか？欧米模倣でなくてもよかったのではないか？・・・そんな気がするのだが・・・

すくなくとも、処方上の縛りをつけるべきだったと思う。

FDA安全性情報：小児コデイン使用による急死症例

MedWatch: The FDA Safety Information and Adverse Event Reporting Program
http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/default.htm

小児であるが、扁桃腺・アデノイドなどの手術後コデイン使用に関しFDAが警告。
疼痛緩和のための服用後死亡例を受けたもの

睡眠時無呼吸を生じる気道閉塞改善のための手術で、いずれも通常量投与で、医療関係者・親へ注意をコデインのリスクに関して喚起

コデインの急速代謝(コデイン→モルヒネへの代謝)： “ultra-rapid metabolizer”は、100名中１から7名で生じ、民族によっては28名ほどに跳ね上がる。

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日本人は幸いにして、 “ultra-rapid metabolizer”比率少ないようだ。だが、ゼロではないので配慮は必要。

コデインはフェナントレン環のフェノール環のメトキシ基のため，初期通過効果を強く受けることはなく，生体内利用率は 40％とされている．健康成人に 60 mg を内服させた時の Cmaxは 121±30 ng（1.2±0.8 時間後），半減期は 2.3±0.4 時間である．コデインはその約 10％ が肝薬物代謝酵素CYP2D6 により脱メチル化されモルヒネに変換される．このモルヒネが鎮痛作用を発揮すると考えられている．30～40％は肝臓でグルクロン酸縫合され，7～9％はノルコデイン，4～13％がモルヒネとして尿中に排泄される．

http://www.kanwacare.jp/medicine/pdf/11.pdf

“わが国をはじめとするアジア人では、この分子種のＰＭ頻度は０・２％前後と低いので、ＣＹＰ２Ｄ６の遺伝子診断がルーチン化される可能性は対費用効果関係から考えて当面はあり得ないだろう”

http://www.e-clinician.net/vol48/no504/pdf/tailor_504.pdf

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英国ではOTCとして、コデイン関連成分は禁止されている。
 （英国MHRA：コデイン・ジヒドロコデインＯＴＣ販売規制　・・・　日本でも強化が必要では？　 2009年 09月 05日）

日本では、相変わらず、“ジヒドロコデインリン酸塩”など含有が許可されており、小児用では“デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物”を代替にしているが、そのあきらかな峻別困難な状況が続いている。　

たとえば、“パブロンゴールドＡ微粒”は同成分含有しているが、１歳以上の服用の用法用量記載がある。

こんな危険な状況を放置して、ネット販売ごり押ししようとしている業界団体および政府・・・

大麻によって自動車衝突事故リスク2倍

Acute cannabis consumption and motor vehicle collision risk: systematic review of observational studies and meta-analysis
BMJ 2012; 344 doi: 10.1136/bmj.e536 (Published 9 February 2012)Cite this as: BMJ 2012;344:e536

レビューとメタアナリシス

大麻の影響下運転は、有意に、自動車衝突事故のリスク増加と相関(オッズ比 1.92 (95% 信頼区間 1.35 to 2.73); P=0.0003)

個別研究のheterogeneityは、r2=81

衝突リスクは、過失責任研究(1.65 (1.11 to 2.46); P=0.07)や非致死的研究(1.74 (0.88 to 3.46); P=0.11)と比べ、症例報告で高い (2.79 (1.23 to 6.33); P=0.01) 、致死的衝突事故も高い(2.10 (1.31 to 3.36); P=0.002)