HAT療法:小児敗血症ショックへのステロイド＋ビタミンC＋チアミン治療

ビタミンCがこの治療法の主役


Hydrocortisone, Ascorbic Acid and Thiamine (HAT Therapy) for the Treatment of Sepsis. Focus on Ascorbic Acid
Nutrients. 2018 Nov; 10(11): 1762.
Published online 2018 Nov 14. doi: 10.3390/nu10111762
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6265973/




Summary of key roles of Vitamin C in sepsis.

• 抗酸化作用：細胞外、細胞内、ミトコンドリアの活性酸素を除去し、ミトコンドリアのタンパク質、酵素、リポタンパク質、細胞膜などの酸化を抑制します。
• 抗炎症作用：NFκB の活性化を抑制し、HMGB1 を減少させ、ヒスタミンを抑制し、NETosis を防ぎ、HIF-1α を不活性化します。
• 微小循環： eNOSの増加、iNOSの減少、タイトジャンクションの維持
• 免疫機能： リンパ球の増殖をサポート、好中球の殺菌作用を増加、化学走性を改善、インターフェロン産生を刺激、T調節細胞(Tregs)を減少させる。
• 抗血栓作用： 血小板の活性化と組織因子の発現を低下させ、トロンボモジュリンを増加させる。
• カテコラミンの合成： エピネフリン、ドーパミン、バソプレシンの合成の補因子として作用します。
• 創傷治癒： プロコラーゲンの水酸化、コラーゲンmRNAの発現増加

ROS = reactive oxygen species; NFκB = nuclear factor κB; HIF-1α = hypoxia-inducible transcription factor-1α; HMGB1 = high mobility group box 1; eNOS endothelial nitric oxide synthetase; iNOS = inducible nitric oxide synthetase; HO-1 = heme oxygenase-1; HIF-1α = hypoxia-inducible transcription factor-1α2. Vitamin C: Dose response and pro-oxidant effect.


Metabolic Resuscitationという言葉まで使われているが・・・確たるエビデンスと言うまでは・・・

Outcomes of Metabolic Resuscitation Using Ascorbic Acid, Thiamine, and Glucocorticoids in the Early Treatment of Sepsis.
https://doi.org/10.1016/j.chest.2020.02.049
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0012369220304554


・・・小児での投与スケジュールとその後顧的研究結果の報告

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ヒドロコルチゾン、静脈内アスコルビン酸（ビタミンC）、およびチアミンの併用療法（「HAT療法」）は、主に敗血症性ショックで観察される酸化ストレスを標的とした成人の補助療法として提案されている

カテコールアミンの生産のアスコルビン酸の援助および酸化還元感受性の経路の効果は vasoactive 薬剤（3）への毛管血流そして動脈の応答性を維持することによって微小血管を保護、高用量静注アスコルビン酸とHAT療法の両方とも、成人の敗血症および敗血症性ショック患者において、臓器不全からの早期回復、ショックの早期回復、および死亡率の低下と関連

敗血症性ショックの小児におけるHAT療法の使用プロトコルを開発

ビタミンC静注、その後のヒドロキシコーチゾンとチアミン投与。敗血症は重症患者でアスコルビン酸欠如を着たし、予後低下と関連する。アスコルビン酸の非経口投与は血中濃度細胞内濃度を増加させ、敗血症に伴う病的変化を緩和させ臨床的アウトカム改善効果をもたらすという報告がある。チアミンはエネルギー産生経路のco-factorとして、腎oxalate crystalの産生を防御するため使用。過剰なアスコルビン酸投与に伴うpro-oxidant effect、過剰な鉄吸収作用、血糖介入という落とし穴の回避する必要がある。シュウ酸腎結石、G6PD欠損症、PNH症例ではこの療法は回避する方が無難

Hydrocortisone–Ascorbic Acid–Thiamine Use Associated with Lower Mortality in Pediatric Septic Shock

Eric L. Wald ,et al.

AJRCCM Articles in Press. Published on 09-January-2020 as 10.1164/rccm.201908-1543LE 

https://doi.org/10.1164/rccm.201908-1543LE       PubMed: 31916841

2014年1月から2019年2月までの間に当院の小児集中治療室（PICU）に入院した敗血症性ショック患者を対象に，レトロスペクティブな傾向スコアマッチ型コホート研究を実施した

敗血症性ショック患者は、入院後24時間以内に血管作動性輸液を必要とする感染症が疑われる、または確認された患者と定義した。

 Stress-dose hydrocortisone therapy (“hydrocortisone only”) と HAT therapyは、ベッドサイドの医師の判断で開始された。

HAT療法は2017年5月に初めて使用された；このプロトコールは、IVアスコルビン酸（30mg/kg/日を6時間ごとに4日間、最大1500mg/日）、IVヒドロコルチゾン（50mg/m2/日を6時間ごとに分割）、IVチアミン（4mg/kg/日を4日間、最大200mg/日）から構成される。

患者は、血管作動薬の開始から24時間以内に開始された場合、これらの治療を受けたと考えられた。

2つの傾向スコアマッチ分析を行った。

1）HAT療法を受けた患者と未治療の対照群とのマッチング

2）HAT療法を受けた患者とヒドロコルチゾンのみを受けた患者とのマッチング

主要アウトカムは30日死亡率

対象となった患者は557人で、PICU入院後30日以内に死亡した患者は64人（11.5％）であった。3つの治療群の臨床的特徴を表1に示した。患者はPICU入院から中央値0.5時間（四分位間範囲[IQR]-0.4～6時間）で血管作動性輸液を開始し、HAT療法を受けた患者はPICU入院から中央値12時間（6～19時間）でアスコルビン酸を静脈内投与された。図1Aに見られるように、傾向スコアのマッチングにより、治療群間の標準化された差が減少した。

HAT療法を受けた患者の30日死亡率は、対照群とヒドロコルチゾンのみの患者をマッチさせた場合と比較して有意に低かった（p≦0.03）。血管活性イノトロープの無病日数または無入院日数に差はなかった（表1）。図1Bは、マッチド群のKaplan-Meier生存曲線を示す。時間エポックのあるIPTWを用いた感度解析では、HAT療法を受けた敗血症性ショック患者の30日死亡率は、未治療の対照群（p=0.006）およびヒドロコルチゾンのみの患者（p=0.014）と比較して、再び低かった。Cox回帰分析では、HAT療法は独立して死亡のハザード比の低下と関連していた（0.3；95％信頼区間：0.1-0.9）。

レトロスペクティブな傾向スコアマッチング解析では、HAT療法を受けた敗血症性ショック児は、ヒドロコルチゾンのみを投与された児、またはこれらの併用療法のいずれも受けていない児と比較して、死亡率が減少していた。我々の知る限りでは、本研究は敗血症性ショック児におけるHAT療法の使用に関連した臨床転帰を検討した初めての研究である。これまでに、敗血症性ショック児の3分の1までが難治性ショックで早期に死亡していることが報告されている(11)。我々の結果の説明として考えられるのは、HAT療法が難治性ショックの発生率と期間を減少させ、早期死亡を減少させるということである。これは、生存者の中で初期のショック期が解消されれば、血管活性サポートの必要性が大幅に減少するため、無血管日数の増加を伴わない生存率の改善が観察されたことを説明することができるかもしれません。

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いまさら、ハッとする結果ではない　なんせ　後顧的だから　今後のトライアル必要

ビタミンCの敗血症性ショック：臨床的改善効果認めず

ビタミンCのARDS治療：CRP、血管障害プロセスには影響与えず　死亡率改善効果の可能性残存
https://kaigyoi.blogspot.com/2019/10/cardscrp.html

↑
こういう報告のあった

上記対象はARDSで、今回対象は敗血症性ショックなので同列に議論して良いかは問題


Effect of Vitamin C, Hydrocortisone, and Thiamine vs Hydrocortisone Alone on Time Alive and Free of Vasopressor Support Among Patients With Septic Shock
The VITAMINS Randomized Clinical Trial
Tomoko Fujii,  et al.; for the VITAMINS Trial Investigators
Author Affiliations Article Information
JAMA. Published online January 17, 2020. doi:10.1001/jama.2019.22176
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2759414


介入
介入群  (n=109) , consisting of intravenous vitamin C (1.5 g every 6 hours), hydrocortisone (50 mg every 6 hours), and thiamine (200 mg every 12 hours)
対照群 (n = 107), consisting of intravenous hydrocortisone (50 mg every 6 hours) alone until shock resolution or up to 10 days.


主要アウトカムと測定項目：
プライマリアウトカム：生存期間と昇圧剤不要(day 7まで)
セカンダリアウトカム：事前設定、90日内死亡率を含む

Vasopressor Use During the First 10 Days of the Trial





Kaplan-Meier Analysis by Randomization Group
Proportionality assumptions were met (P = .33 for interaction of the randomization group with logarithm of time). Overall incidence of death was not significantly different between the groups (log-rank P = .55)

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結論としては

敗血症性ショックの患者では、静脈内投与のビタミンC、ヒドロコルチゾン、およびチアミンによる治療は、静脈内投与のヒドロコルチゾン単独と比較して、7日間の生存期間と昇圧剤投与なしの期間を有意に改善しませんでした。 この発見は、静脈内のビタミンC、ヒドロコルチゾン、およびチアミンによる治療は、静脈内のヒドロコルチゾン単独と比較して、敗血症性ショックのより迅速な解決をもたらさないことを示唆しています。

詳しく比較すれば、臨床治験に関するいける教材になりそう

ビタミンCのARDS治療：CRP、血管障害プロセスには影響与えず 死亡率改善効果の可能性残存

ビタミンCのARDS治療効果について、

ビタミンCの大復活来るか！？
神戸大学微生物感染症学講座感染治療学分野教授　岩田健太郎
https://medical-tribune.co.jp/rensai/2017/0711509330/

｢"before-after clinical study"で死亡率は劇的に低下｣報告あり。


追試など再検討必要と思われたが・・・・CITRIS-ALI Randomized Clinical Trial
米国内多施設ランダム化二重盲検プラシーボ対照治験


ARDS:呼吸促迫症候群は敗血症関連臓器疾患が多く、死亡率に有意に関連する疾患で死亡率はLUNG safe研究に寄れば34−45％と報告される病態

治験は、ビタミンC 50mg/kg in dextrose 5% in water　ｘ　6時間おき96時間（計　17回？）n=84 vs プラシーボ(dextrose 5% in water) n=83　の比較


主要アウトカムが問題でソフトなアウトカム比較で死亡率比較ではない！
modified Sequential Organ Failure Assessment score (range, 0-20；高値ほど障害程度高度：ベースラインから96時間までの差
血中炎症性バイオマーカー：CRPと血管障害 (thrombomodulin 値)程度：0,48,96,168時間



Effect of Vitamin C Infusion on Organ Failure and Biomarkers of Inflammation and Vascular Injury in Patients With Sepsis and Severe Acute Respiratory Failure
The CITRIS-ALI Randomized Clinical Trial
Alpha A. Fowler III,  et al.
JAMA. 2019;322(13):1261-1270. doi:10.1001/jama.2019.11825
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2752063

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プライマリアウトカムはハードなアウトカムではない。


死亡率に関しては、第28日　プラシーボ 38/82 vs ビタミンC群 25/84 (χ2 = 4.84; P = .03; 群間差, 16.58% [95% CI, 2% to 31.1%])

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アウトカム比較が予備的なもんで、この報告では結論出そうもないが、死亡率に関して一部統計学的有意差があり、｢バイオマーカー分析に反映されていない基礎となる敗血症誘発性の生物学的異常に対するビタミンCの影響を表している可能性｣もある

なにがなんだかわからない、報告