飲酒は肺胞マクロファージへの炎症亢進・感染防御崩壊・酸化ストレス亢進などもたらす

アルコールがもたらすマクロファージへの病的作用：転写及びエピジェネティク変化として炎症亢進・感染防御の崩壊、酸化ストレスの亢進などあきらかになった

Ethanol Consumption Induces Nonspecific Inflammation and Functional Defects in Alveolar Macrophages

Sloan A. Lewis , et al.

https://doi.org/10.1165/rcmb.2021-0346OC       PubMed: 35380939

https://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1165/rcmb.2021-0346OC

慢性的なアルコール飲酒は、ウイルスや細菌性の呼吸器系病原菌に対する感受性の上昇と関連している。本研究では、アカゲザルのエタノール自己投与モデルを用いて、長期飲酒が肺の免疫学的ランドスケープに及ぼす影響について研究している。

エタノール(EtOH)飲酒動物の肺胞マクロファージ(AMs)内の炎症状況に注目し、炎症性遺伝子の調整を行い、ranscription factors AP-1, IRF8, and NFKB p-65のbiinding motifを含むintergenic regionへのchromatin accessibilityの増強を伴うことを示した。　基礎状態でのこれらの転写およびエピジェネティックな変化と同様に、EtOH飲用動物のAMは、LPSおよびrespiratory syncytial virusに対する炎症性メディエーター反応を上昇させることがわかった。 しかし、転写解析の結果、respiratory syncytial virusに対するEtOHによるインターフェロン刺激遺伝子の誘導は非効率的であり、抗菌防御の崩壊が示唆された。

これに対応して、EtOH飲用動物のAMは、酸化ストレスおよび酸化的リン酸化の増加を示す転写シフトを示し、これは細胞質活性酸素種およびミトコンドリア電位の上昇と相まっていた。

 この酸化ストレスの高まりは、細菌を貪食する能力の低下を伴っていた。バルクRNAとトランスポザーゼアクセス可能なクロマチン配列のアッセイデータから、慢性的なアルコール飲料によって、組織の修復と維持に関連する遺伝子座の発現とクロマチンアクセスが減少することがさらに明らかになった。同様に、単一細胞のRNAシーケンスデータの解析により、EtOHによって組織の維持から炎症反応へと細胞状態が変化することが明らかになった。

これらのデータから、アルコール依存症患者における慢性的な飲酒が感染症に対する感受性を高めるメカニズムについて、新たな知見が得られた。 

 

肺線維症:YAP阻害としてのスタチンとオーロラキナーゼA阻害剤MK-5108

YAP(yes-associated protein)は、動物において、細胞増殖とアポトーシスの調節を通じて器官のサイズを制御するシグナル伝達経路であるHippoシグナル伝達経路のkey transcription factor(Yes-Associated Protein 1: Role and Treatment Prospects in Orthopedic Degenerative Diseases - PubMed (nih.gov))である。線維芽細胞においても同様で、スタチンをYAP阻害剤として確認した。

正常な細胞増殖には、有糸分裂と減数分裂の過程においてオーロラAが適切に機能することが必要不可欠である。オーロラAは1つまたは複数箇所のリン酸化によって活性化され、その活性は細胞周期のG2期からM期への移行時にピークに達する。そのオーロラキナーゼA(Aurora kinase A)の高選択的阻害剤MK-5108が線維芽細胞においてprofibroticな作用を抑制する・・・というお創薬に繋がる話

Screening for Inhibitors of YAP Nuclear Localization Identifies Aurora Kinase A as a Modulator of Lung Fibrosis

Yang Yang, et al.

https://doi.org/10.1165/rcmb.2021-0428OC       PubMed: 35377835

https://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1165/rcmb.2021-0428OC

特発性肺線維症は、病的な線維芽細胞の活性化と瘢痕形成を伴う異常な肺リモデリングを特徴とする、治療選択肢が限られた進行性の肺疾患である。YAP (Yes-associated protein) は、線維芽細胞の活性化を制御する機械的および生化学的シグナルを媒介する転写活性化因子である。ヒト肺線維芽細胞を用いたhigh-throughput small-molecule screenにより、HMG-CoA（3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムA）還元酵素阻害剤（スタチン）をYAP阻害剤として同定している。ここでは、このスクリーニングのトップヒットから、いくつかのオーロラキナーゼ阻害剤も同定されたことを報告する。AURKA (Aurora kinase A) に対する高選択的阻害剤である MK-5108 は、ヒト肺線維芽細胞において YAP のリン酸化とcytoplasmic retentionを誘導し、profibrotic 遺伝子発現を有意に低下させることが確認された。YAPの核移行とプロフィブロシス遺伝子発現の抑制効果は、AURKAの阻害に特異的であり、オーロラキナーゼBやCは阻害せず、Hippo経路キナーゼのLATS1およびLATS2（Large Tumor Suppressor 1 and 2）には依存しなかった。MK-5108の効果をさらに特徴付けると、アクチン重合およびTGFβ（Transforming Growth Factor β）シグナルへの影響を介して間接的にYAPの核局在を阻害することが示された。さらに、MK-5108の投与は、ブレオマイシン肺線維症モデルマウスの肺コラーゲン沈着を減少させた。これらの結果は、線維芽細胞におけるYAPを介したプロフィブロティック活性におけるAURKAの新規な役割を明らかにし、抗線維化活性を有する新規薬剤の同定に向けたYAP阻害剤の低分子スクリーニングの可能性を明らかにするものである