新しいクラスの降圧剤:アルドステロン合成選択的阻害剤 Baxdrostat

Selective inhibition of aldosterone synthase、抵抗性高血圧の治療薬として長い間待ち望まれていた新しいクラスの薬剤を開発し、試験に成功した最初の例

このような薬の開発には、薬の標的であるアルドステロンを作る酵素と、必須ステロイドホルモンであるコルチゾールを作る別の酵素を一致させることが障害となっていた

Phase 2 Trial of Baxdrostat for Treatment-Resistant Hypertension

Mason W. Freeman, M.D.,et al. for the BrigHTN Investigators

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2213169

背景 アルドステロン合成酵素はアルドステロンの合成を制御しており、数十年にわたり高血圧治療の薬理学的標的となっている。コルチゾール合成はアルドステロン合成酵素と 93％の配列類似性を持つ別の酵素によって触媒されるため、アルドステロン合成酵素の選択的 阻害が不可欠であるが、その達成は困難である。前臨床試験および第1相試験において、バクストロスタットは100：1の酵素阻害選択性を示し、バクストロスタットはいくつかの用量で血漿アルドステロン濃度を低下させるが、コルチゾール濃度は低下させない。

方法 この多施設共同プラセボ対照試験では、血圧130/80mmHg以上の治療抵抗性高血圧症で、利尿剤を含む少なくとも3種類の降圧剤の安定投与を受けている患者を、バクストロスタット（0.5mg、1mg、2mg）1日1回12週間投与またはプラセボ投与に無作為に割り付けた。主要評価項目は、プラセボ群と比較した各バクスドロスタット群のベースラインから12週目までの収縮期血圧の変化であった。

結果 合計248名の患者が試験を完了した。 

収縮期血圧の用量依存的な変化は、2mg群、1mg群、0.5mg群、プラセボ群でそれぞれ-20.3mmHg、-17.5mmHg、-12.1mmHg、-9.4mmHgが観察された。 

2-mg群とプラセボ群の収縮期血圧の変化の差は-11.0mmHg（95％信頼区間［CI］、-16.4～-5.5；P＜0.001）、1-mg群とプラセボ群のこの変化の差は-8.1mmHg（95％CI、-13.5～-2.8；P＜0.003） 

試験中に死亡はなく，治験責任医師によりバクストロスタットに起因するとされた重篤な有害事象はなく，副腎皮質機能不全の例もなかった． 

バクスドロスタットに関連した6.0mmol/L以上のカリウム値の上昇が2人の患者で発生したが、これらの上昇は、薬剤の中止と再投与の後に再発することはなかった。

結論 バクストロスタットを投与された治療抵抗性高血圧患者は、用量に関連した血圧の減少を示した。 (Funded by CinCor Pharma; BrigHTN ClinicalTrials.gov number, NCT04519658. opens in new tab.)

 

後顧的研究:カルシウム拮抗剤による活動性結核抑制作用

後顧的症例対照研究で、DHP系CCBの方がより強固に活動性結核発症リスク抑制するとのこと

Use of Calcium Channel Blockers and Risk of Active Tuberculosis Disease

A Population-Based Analysis

Chien-Chang Lee, et al.

Originally published14 Dec 2020Hypertension. ;0

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15534

カルシウム拮抗薬（CCB）は、細胞内病原体にとって重要なミネラルである鉄の利用可能性を低下させることが知られている。それにもかかわらず、CCBの使用が臨床現場での活動性結核のリスクに影響を与えるかどうかは不明である。

 CCBが活動性結核のリスクに影響を与えるかどうかを判断するために、1999年1月から2011年12月までの間に台湾の国民健康保険研究データベースを用いて、入れ子にした症例対照研究を行った。

CCBの使用に関連した活動性結核疾患のリスクを計算するために、条件付きロジスティック回帰と疾患リスクスコア調整を用いた。サブグループ解析では、異なるタイプのCCBの効果と、異なるサブ集団における潜在的な効果の修正を調査した。

合計8164例の新規活動性結核患者と816 400例の対照群を調査した。CCBの使用は、疾患リスクスコアで調整した後の活動性結核のリスクの32％低下と関連していた（相対リスク[RR]、0.68［95％CI、0.58-0.78］）。

CCBs非使用との比較として、dihydropyridine CCBはリスク減少(RR, 0.63 [95% CI, 0.53–0.79]) で、非dihydropyridine CCBは(RR, 0.73 [95% CI, 0.57–0.94])で、前者の方がリスク減少程度大きい

 サブグループ解析では、CCBの使用に関連した結核リスクは心不全または脳血管疾患を有する患者でも同様であった。

ジヒドロピリジン系CCBの使用が活動性結核のリスクを低下させることを確認した。

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

<hr>

メカニズムとしては

CCBs reduced iron deposition, inhibited proliferation, induced apoptosis, and elevated expression of matrix metalloproteinase-13 (MMP-13) and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 (TIMP-1)

鉄とカルシウムチャネル 鉄の細胞内取り込みの機序として，トランスフェリン受容体，DMT1（divalent metal transporter 1），L型カルシウムチャネルなどがある． もともと，心筋が過剰な鉄に対して高い感受性 をもつ，つまり鉄の細胞内取り込みが多い機序 は長い間不明であった．トランスフェリン受容 体，DMT1 による取り込みだけでは説明が難し かった．L型カルシウムチャネルは，心筋細胞の 興奮収縮連関に重要な働きをしているが，この チャネルがFe2＋の細胞内取り込みに重要な働き をしていることが報告された．鉄負荷心不全動 物モデルにおいて，Ca（カルシウム）拮抗薬の 慢性投与により，心筋鉄過剰沈着およびそれに よる酸化ストレスの減少と心機能増悪改善が見 られる．

https://www.jstage.jst.go.jp/article/naika/99/6/99_1241/_pdf

高血圧：prescribing cascade: カルシウム拮抗剤第1選択時注意を

住民ベースコホート41,086名の高血圧症高齢者で、新規カルシウム遮断剤（CCB)処方は有意にループ系利尿剤処方率増加をもたらす

---

序文から

Adverse drug events (ADEs) (eg, CCB-induced edema) that are misinterpreted as new medical conditions and can be associated with subsequent prescription of a potentially unnecessary drug therapy have been described as prescribing　cascades.

prescribing cascadeとは、医療状態を誤認し不要薬剤処方と関連する可能性のある事態で、カルシウム遮断剤(CCB)による末梢性浮腫を利尿剤で対応しようとして降圧利尿剤を追加する状態

CCBは末梢性浮腫を2−25％程生じ、最も使用されることの多いアムロジピンが多く、nonDHP　CCBや新規lipophilic DHP CCBで生じやすい

Evaluation of a Common Prescribing Cascade of Calcium Channel Blockers and Diuretics in Older Adults With Hypertension
Rachel D. Savage, et al.
JAMA Intern Med. Published online February 24, 2020. doi:10.1001/jamainternmed.2019.7087
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/2761272

高血圧高齢者(66歳以上)
CCB 6,6494名新規41,086名 vs 他の降圧薬　66,494 、薬物療法無し 231,439名

指標日(調剤日など）で、平均年齢 74.5(SD, 6.9)歳で、女性 191 685 (56.5%) 
CCB新規調剤された場合90日でのループ利尿座位調剤累積頻度は対照群2群より高率　(1.4% vs 0.7% and 0.5%,P＜ .001)

補正後CCB新規調剤者では、ループ系利尿剤調剤率はACE阻害剤、ARBに比較して多い
(HR, 1.68; 95% CI, 1.38-2.05 指標日30日 [days 1-30]; 2.26; 95% CI, 1.76-2.92 その後30日 [days 31-60]; 2.40; 95% CI, 1.84-3.13 3ヶ月フォローアップ [days 61-90])

---

浮腫を気にするような人には最初から他薬剤選択をする。特に、立ち仕事や座位長時間女性では・・・という配慮があればescape少なくなると思うけど（知らんけど

55歳以上高血圧：どのクラスの降圧剤も認知症発症リスク軽減

降圧剤：AHMは脳の生理に直接影響があるので、認知症・アルツハイマー病などのburden減少が期待される。観察研究からの疫学的エビデンスでは減少を示すが、降圧剤のクラスにおいては一貫性のない所見であった。臨床治験では認知関連事象はプライマリアウトカムとして検討されることはほとんど無く、認知・認知症エンドポイントの設計としては不適切。SPRINT-MINDトライアルでは 140 mmHgに比較し120 mmHgへ減少することでMCIや認知症アウトカム改善が示されたが、これに関して薬剤クラスの比較がなされてなかった。

6つの住民ベース・コホートから個別レベルデータでのメタアナリシス施行
フォローアップ長期で、正常血圧も対象で比較可能であった。

55歳以上・血圧高値での降圧剤使用は認知症発症リスクを軽減し、薬剤クラス特異性はないという結果





Antihypertensive medications and risk for incident dementia and Alzheimer's disease: a meta-analysis of individual participant data from prospective cohort studies
Jie Ding,  et al.
The Lancet ,Neurology  Published:November 06, 2019
DOI:https://doi.org/10.1016/S1474-4422(19)30393-X
https://www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474-4422(19)30393-X/fulltext

認知症

アルツハイマー病

降圧剤：クラス別対決

ACE阻害剤の評価が高かった気がするのだが、クラス別比較すると意外な結果に・・・

また、ALLHAT研究以降降圧利尿剤の評価高くなってたはずだが・・・｢高血圧診療専門家｣たちがことごとく無視（糖尿病分野のメトホルミンを見ているようだ・・・）

ダイクロトライドを販売中止に追い込んだ高血圧専門家たち
https://intmed.exblog.jp/9797784/

この報告見ると、約10年ぶりに、再度怒りがこみ上げてくる

高血圧専門家たちが、その後バルサルタン関連事件に関与してるわけで、腐ってますな！

---

LEGEND-HTN study

Comprehensive comparative effectiveness and safety of first-line antihypertensive drug classes: a systematic, multinational, large-scale analysis
Prof Marc A Suchard, et al.
Published:October 24, 2019
DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32317-7
https://www.thelancet.com/journals/lancet/artic0-636(19)32-7/fulltext


490万名の患者データを用い、22,000キャリブレート作成propensity score 補正ハザード比を全てのクラス薬剤とアウトカムをデータベース横断的に比較

多くの有効性推定検定でクラス間の有効性の差を認めず

ただ、サイアザイド或いはサイアザイド様利尿剤はACE阻害剤より一次有効性優れていた
初期治療中

• 急性心筋梗塞　HR 0·84, 95% CI 0·75–0·95
• 心不全入院　0·83, 0·74–0·95
• 卒中　0·83, 0·74–0·95

安全性特性もまたサイアザイド及びサイアザイド様利尿剤は、ACE阻害剤を上回る

非DHPカルシウム遮断剤は他の４つのクラスに比べ有意に劣性
（ジルチアゼム/へルベッサーが非DHPの代表 他： phenylalkylamines (verapamil)・・・ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK10474/）

Figure 1: Comparative effectiveness of THZs, ACEis, ARBs, dCCBs, and ndCCBs Points report hazard ratio (HR) estimates and lines mark their 95% CIs. HRs of less than 1 favour target (row) over comparator (column).
(A) Meta-analytic risk estimates across all nine effectiveness outcomes with primary outcomes in orange and secondary outcomes in blue.
(B) Cardiovascular event risk estimates by data source and meta-analysis.

Colours identify databases; the top block are administrative claims databases, the middle block are electronic health records and black highlights a meta-analysis across all other sources. Not all databases contain sufficient new users for study inclusion.

Cardiovascular event is a composite outcome of acute myocardial infarction, hospitalisation for heart failure, stroke, and sudden cardiac death.
ACEi=angiotensin converting-enzyme inhibitors. ARB=angiotensin receptor blockers. dCCB=dihydropyridine calcium channel blockers. ndCCB=non-dihydropyridine calcium channel blockers. THZ=thiazide or thiazide-like diuretics. HR=hazard ratio. CCAE=IBM MarketScan Commercial Claims and Encounters. Optum=Optum ClinFormatics. MDCR=IBM MarketScan Medicare Supplemental Beneficiaries. MDCD=IBM MarketScan Multi-state Medicaid. JMDC=Japan Medical Data Center. NHIS/NSC=South Korea National Health Insurance Service/National Sample Cohort. PanTher=Optum Pan-Therapeutic. IMSG=IMS/IQVIA Disease Analyzer Germany. CUMC=Columbia University Medical Center.

---

SPRINT MIND：強化降圧療法では有意な認知症発症リスク軽減示せず・・・だが、MCIまで含めれば・・・

高血圧患者 (9361名、50歳以上、卒中・糖尿病既往無し）降圧強化療法 (収縮期血圧　120 mmHg未満)と 標準降圧(収縮期血圧 140 mmHg未満目標）で、認知症発症1000人年対 7.2 vs 8.6で統計学的有意差認めず


だが、

• MCIだと14.6 vs 18.3  HR, 0.81; 95% CI, 0.69-0.95
• MCI/認知症組み合わせだと、20.2 vs 24.1; HR, 0.85; 95% CI, 0.74-0.97

強化降圧療法では有意な認知症発症リスク軽減示せなかった(under-power）


Effect of Intensive vs Standard Blood Pressure Control on Probable Dementia
A Randomized Clinical Trial
The SPRINT MIND Investigators for the SPRINT Research Group
JAMA. 2019;321(6):553-561. doi:10.1001/jama.2018.21442

---

・・・だが、MCIまで含めれば・・・ってのは、やっぱり間違いなのだろう。
トライアル・デザイン次第では有意差はでそうだが・・・

• MCIの絶対的リスク差は 千人年あたり　3.7名
• MCI/認知症複合でも、3.9名

5年で累積すれば・・・説得力ちょっとでそうな気も

---

これは、急性期の話・・・
https://www.medscape.com/viewarticle/908910#vp_1

Although intensive blood pressure (BP) lowering may reduce risk for intracerebral hemorrhage (ICH) after thrombolytic treatment for acute ischemic stroke (AIS), the protocol does not improve post-stroke recovery, new research suggests.

International Stroke Conference (ISC) 2019. Abstract LB6. Presented February 7, 2019.

ARB不足を暫定基準で対応しようとする米国FDA

昨夜、CNNをたまたまみたらこの話題やってた

FDA warns of common blood pressure medicine shortage due to recalls
Kevin Flower, CNN
Updated 0449 GMT (1249 HKT) January 27, 2019
https://edition.cnn.com/2019/01/26/health/fda-warning-shortage-valsaratn-recalls/index.html

バルサルタン、ロサルタンおよびイルベサルタンを含む降圧剤の不足

聞いたことがある、中国産原材料の問題


FDAの調査アップデート情報を元にした報道のようだ
https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm629796.htm


ARBのNDMA(N-Nitrosodimethylamine)、NDEA(N-Nitrosodiethylamine )を含むニトロソアミン不純物調査のupdate情報

標準的な検査室検査ではNDMA検出できないそうで、NDMA
NDEA試験法を新たに開発、(GC/MS) headspace method、combined headspace methodでウェブサイト上で提示している。

一応暫定許容摂取レベルを設定し、降圧剤不足をしのごうという・・・

切羽詰まった情報だが・・・日本では報道聞かないのだが・・・

---

厚労省はインチキ統計で忙しいだろうが、薬事ちゃんと仕事しろ！

---

SPRINT:強化降圧治療は認知症予防に役立つか？

惜しい、実に惜しい


Effect of Intensive vs Standard Blood Pressure Control on Probable Dementia
A Randomized Clinical Trial
The SPRINT MIND Investigators for the SPRINT Research Group
JAMA. Published online January 28, 2019.
doi:10.1001/jama.2018.21442


意義：  軽度認知機能障害(MCI)と認知症リスクを軽減する現在明確な治療法はない

目的：認知症リスクに対する強化降圧治療の効果評価

デザイン・セッティング・被検者：RCT 米国とプエルトリコの102ヶ所、５０歳以上高血圧、糖尿病・卒中既往無し。2010年11月8日ランダム化開始。トライアルはプライマリアウトカム（心血管イベント）と全死亡率のベネフィット判明のため2015年8月20日早期中断。フォローアップ最終データは2018年6月22日まで

介入：収縮期血圧＜ 120 mm Hg目標（強化治療群 n=4678)と　＜ 140 mm Hg目標(標準治療群 n=4684）

主要アウトカムと測定項目：プライマリ認知アウトカム：認知症確定診断補正発生率、セカンダリアウトカム：MCI補正発生率とMCIと認知症確定診断組み合わせ発生率

結果　9361名(平均年齢 67.9歳、女性 3332名(35.6%)をランダム化、8563名(91.5%)1年以上のフォローアップ認知機能評価施行
介入中央期間 3.34年間
フォローアップ中央値 5.11年間で、認知症確定診断補正発生は 強化群 149、標準治療群 176( 1千人年あたり 7.2 vs 8.6例：ハザード比 [HR] 0.83; 95% CI, 0.67-1.04)

強化血圧コントロール群ではMCI、MCI＋認知症確定例ともに有意に減少
 1千人年あたり 14.6 vs 18.3　; HR, 0.81; 95% CI, 0.69-0.95、　20.2 vs 24.1 ; HR, 0.85; 95% CI, 0.74-0.97


結論・知見：高血圧外来成人では血圧目標値を収縮期血圧 ＜120 mmHgとした方が 、目標＜ 140 mmHgより認知症確定診断リスクを有意に減少するという結果ではなかった。早期中断研究故認知症発生確率が少ないため、このエンドポイントに対しては検出パワー不足という結論

Trial Registration  ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01206062

---

プライマリアウトカムで有意差なしのため、サブグループ差異など無視する結論

なかなか潔い

しかし、心血管疾患既往無しの場合惜しい気がする、他起立性低血圧のある場合とか・・・


この話とリンク？
↓
Association of peripheral blood pressure with gray matter volume in 19- to 40-year-old adults
H. Lina Schaare, et al.
Neurology, First published January 23, 2019,
DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000006947

血圧 120/80 mm Hg超は、灰白質脳量と関連する。ちょっとした血圧増加でも無症候性の脳血管疾患から有症状：MCIや認知症、卒中などの病態生理カスケードに関与する

---

SPRINT

Intensive vs Standard Blood Pressure Control and Cardiovascular Disease Outcomes in Adults Aged ≥75 Years
A Randomized Clinical Trial
Jeff D. Williamson, et al. ; for the SPRINT Research Group
JAMA. 2016;315(24):2673-2682. doi:10.1001/jama.2016.7050


https://kaigyoi.blogspot.com/2015/11/sprint.html

降圧剤：妊娠使用中のβ遮断薬は児奇形リスク重大増加なし

日本では、心不全治療適応もあるメインテートやアーチストを含め、妊娠中β遮断剤禁忌になっている。添付文書に科学的根拠がないため非常に困ることが多い（参照：クソ役人）

その一つ

序文によると妊娠中高血圧比率高まってるそうだ、肥満、妊娠高齢化などが要因だそうで、米国内では推定妊娠中β遮断剤使用は0.5%〜1.0%で、スウェーデンなどは0.1%と少ない。序文によると妊娠中高血圧第1選択は"β遮断剤（カルシウム拮抗剤、メチルドーパ）とのこと

日本と異なること！


β-Blocker Use in Pregnancy and the Risk for Congenital Malformations: An International Cohort Study
Brian T. Bateman, et al,

Ann Intern Med. doi:10.7326/M18-0338 

http://annals.org/aim/article-abstract/2707333/blocker-use-pregnancy-risk-congenital-malformations-international-cohort-study?doi=10.7326%2fM18-0338

【背景】β遮断剤は妊娠中主に使われる降圧治療薬クラス
【目的】β遮断剤の第１トリメスター中暴露と関連する重大先天奇形のリスク推定
【デザイン】コホート研究
【セッティング】５つのノルディック各国とUSメディケイドデータベースの健康レジストリー
【患者】高血圧診断妊娠女性と出生
【測定】β遮断剤の第１トリメスター暴露評価。アウトカムは種類を問わない先天奇形、心臓奇形、口唇口蓋裂、中神経異常。propensity score層別化を用い寄与要素補正

【結果】高血圧妊娠女性、ノルディック各国　3577名、米国 14,900名
第１トリメスターβ遮断剤暴露 682(19.1%)、1668(11.2%)
β遮断剤暴露1千名あたりのプール化補正相対リスク(RR)とリスク差は

• 全ての重大奇形：1.07 (95% CI, 0.89 to 1.30)、 3.0 (CI, −6.6 to 12.6)
• 全ての心奇形： 1.12 (CI, 0.83 to 1.51) 、 2.1 (CI, −4.3 to 8.4)
• 口唇口蓋裂： 1.97 (CI, 0.74 to 5.25) 、 1.0 (CI, −0.9 to 3.0) 

中枢神経奇形：補正リスク比 1.37 (CI, 0.58 to 3.25)
RD1000 は 1.0 (CI, −2.0 to 4.0) (based on U.S. cohort data only).

【研究限界】生存出生のみに限定解析、暴露は投薬レベルの数量、口唇口蓋裂・中心神経異常は少なかった

【結論】第１トリメスター暴露β遮断剤は全ての奇形、心奇形リスク大幅増加と関連せず、、独立した測定寄与要素と独立した結果であった


Primary Funding Source:
The Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development and the Söderström König Foundation.

---

日本では考え方少々異なるので注意必要

勝手に引用

妊娠を希望される妊婦、または妊娠された妊婦では
• 目標降圧レベル：140/90mmHg未満
• ACE阻害薬、ARB内服中なら速やかに切り替える。
ただし初期に内服していたとしても催奇形性は気にしなく
てよい．Ca拮抗薬はI.C.得られれば続行
• 第一選択薬
＞メチルドパ
• 単剤のみで降圧目標を達成できない場合
＞ニフェジピン（できればDI通り20週以降）
＞ラベタロール
＞ヒドララジン の追加
• 重症化の可能性があれば入院管理、腎症は入院
• 高血圧緊急症は点滴側管からニカルジピン原液
JSSHP治療指針2015より、成瀬私案

http://jsog.umin.ac.jp/70/jsog70/3-1_Dr.Naruse.pdf

オルメサルタン：るいそうや下痢・消化吸収不良の副作用に注意！

薬物管理上重要かもしれない
1千人年当たり2程度の話で、レアな副作用なのだろうが、特に高齢者で、オルメサルタン及びその配合剤使用患者、薬剤処方量が多い患者で、るいそうや下痢・消化吸収不良を疑う患者では留意が必要だろう

---

Use of olmesartan and enteropathy outcomes: a multi-database study
Y.-H. Dong, et al.
Alimentary Pharmacology and Therapeutics
DOI: 10.1111/apt.14518  View/save citation
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/apt.14518/abstract

データソースは、"ARB initiators in 5 US claims databases representing different health insurance programmes"で、米国の健康保険プログラムでのクレームデータベースでARB治療開始患者

1,928,469登録患者
非補正発生率は、1000人年当たり、セリアック病（coeliac disease）、吸収不良、下痢･体重減少付随的診断、非感染性腸疾患　 0.82, 1.41, 1.66 ,29.20
他のARBと比べたときのオルメサルタンのPS補正後のハザード比は、各々、 1.21 (95% CI, 1.05-1.40), 1.00 (95% CI, 0.88-1.13), 1.22 (95% CI, 1.10-1.36), 1.04 (95% CI, 1.01-1.07)
ハザード比は、65歳以上にかなり多い (eg for coeliac disease, 1.57 [95% CI, 1.20-2.05])
加療1年以内 (1.62 [95% CI, 1.24-2.12])、オルメサルタン累積するほど多い (1.78 [95% CI, 1.33-2.37])

軽度認知機能障害高齢者（７５歳以上）への降圧剤中止は、認知機能・心理・日常機能へ影響なし

１６週間フォローアップ時点での二重盲検アウトカム評価住民ベースランダム化トライアル、オランダの１２８GP実施研究


軽度認知機能障害高齢者（７５歳以上）において降圧剤中止は血圧値以外の改善を示さない


Effect of Discontinuation of Antihypertensive Treatment in Elderly People on Cognitive Functioning—the DANTE Study Leiden A Randomized Clinical Trial
Justine E. F. Moonen, et. al.
JAMA Intern Med. 2015;175(10):1622-1630. doi:10.1001/jamainternmed.2015.4103.


３８６名、７５歳以上の軽度認知障害（MMSEスコア 21-27)：重篤な心血管疾患認めず
Discontinuation of Antihypertensive Treatment in Elderly People (DANTE) Study Leidenで、降圧治療登録者（2011年6月26日から2013年8月23日まで（フォローアップは２０１３ねん12月16日まで）
ITT解析


介入：降圧治療中止(n=199)、継続(n=186)

主要アウトカム測定：包括認知組み合わせスコア（プライマリアウトカム）、セカンダリアウトカムは認知ドメイン、Geriatric Depression Scale–15、Apathy Scale、 Groningen Activity Restriction Scale (functional status)、 Cantril Ladder (quality of life)

結果：
対照群（降圧治療継続群）１７６名と比べ、介入群（降圧治療中止群）１８０名では、収縮期血圧、拡張期血圧増加　 (差, 7.36 [3.02 to 11.69] mm Hg; P = 0.001、 2.63 [0.34 to 4.93] mm Hg; P = 0.03)

包括組み合わせ認知スコアでは差を認めず　(0.01 [−0.14 to 0.16] vs −0.01 [−0.16 to 0.14]; difference, 0.02 [−0.19 to 0.23]; P = 0.84)

介入群と対照群では、セカンダリアウトカムに差を認めず
・３つの認知機能ドメインの組み合わせスコア　(記憶障害, −0.07 [−0.29 to 0.15; P = .52], , 遂行機能障害 0.08 [−0.12 to 0.29; P = .43],  , 精神運動速度, −0.85 [−1.72 to 0.02; P = 0.06])
・　symptoms of apathy (0.17 [−0.65 to 0.99; P = .68])
・　うつ (0.14 [−0.20 to 0.48; P = .41])
・　functional status (−0.72 [−1.52 to 0.09; P = .08])
・　quality-of-life score (−0.09 [−0.34 to 0.16; P = .46])

副事象は同等

---

重大心血管イベント発生率に関しても触れてほしかった

【ACE阻害剤はCOPD肺機能減衰防御的】喫煙者急激肺機能低下はCOPDリスク要素であり、ACE阻害剤はその機能低下緩和

繰り返しスパイロメトリー検査最低３年間フォローアップされた、Lovelace Smokers Cohort 長軸研究喫煙経験者１，１７０名検討、平均フォローアップ期間５．９年


Rapid Lung Function Decline in Smokers Is a Risk Factor for COPD and Is Attenuated by Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor Use
Hans Petersen, et. al.
Chest. 2014;145(4):695-703. doi:10.1378/chest.13-0799


喫煙経験者のうち３２％で、迅速肺機能低下認める。ベースラインスパイロメトリー異常なし喫煙経験者中、迅速肺機能低下はCOPD発症リスク要素と相関（OR、 1.88 ; p = .003)

調査時ACE阻害剤使用は、迅速肺機能低下に予防的効果みとめ、特に、心血管疾患、高血圧、糖尿病併発時に著明（ORｓ　0.48、　0.48、 0.12；　　P　0.02以下）

---

ACE阻害剤不耐用者＝肺機能急激低下傾向ってわけじゃないのだろうか？


咳嗽のためACE阻害剤使用せずってのは患者の意向があれば理解できるが、COPDだからACE阻害剤検討せずってのはありえない。




APR5糖尿病患者：ACE阻害剤　をなんとしても使用すべき、ARBは代替としてパワー不足！　2014年4月5日

ほんと、ARBの存在って、ACE阻害剤普及にとって邪魔者だったなぁ
新薬の方が、常に優秀とは限らないという事例・・・ARB販促にはペテン的要素が必ず含まれる

糖尿病患者：ACE阻害剤 をなんとしても使用すべき、ARBは代替としてパワー不足！

表題ごときだが、ARBとは、ACE阻害剤がなんらかの理由で使えないときにだけ用いられるべき薬剤である。

ARB宣伝により懐を暖めている講演会演者は、糖尿病患者の心不全イベントのみをとりあげ、聴衆のミスリードを誘う・・・悪辣さ。

ノバルティスや武田だけじゃない、悪辣宣伝。企業だけのせいかといえばそうじゃなく、講演会演者など医師たちも問題。

現場医師たちがしっかりしておけば影響はないはずなのだが、各種エビデンスに対して、批判的吟味スキルのないことが問題。


Effect of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin II Receptor Blockers on All-Cause Mortality, Cardiovascular Deaths, and Cardiovascular Events in Patients With Diabetes Mellitus A Meta-analysis
Jun Cheng,  et. al.
JAMA Intern Med. Published online March 31, 2014. doi:10.1001/jamainternmed.2014.348

【研究意義】 Angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEIs) と angiotensin II receptor blockers (ARBs)に関して糖尿病(DM)患者に於ける心血管（CV)イベントについてその効果が異なる可能性がある

【目的】 DM患者における、ACEIsとARBｓの全原因死亡率、CV死、CVイベントを別々に評価したメタアナリシス

【データソース】 Data sources included MEDLINE (1966-2012), EMBASE (1988-2012), the Cochrane Central Register of Controlled Trials, conference proceedings, and article reference lists.

【研究選択】少なくとも12ヶ月の観察期間のある、DMを対象とした全原因死亡率、CV死亡、重大CVイベントにおけるACEIとARBレジメンの影響を報告したRCTを検討。交差試験は除外し、メタ解析を行った。

【データ抽出と合成】 Dichotomous outcome data（２分アウトカムデータ）を個別トライアルから、相対リスク（RR)とその９５％信頼区間（CI)をrandom-effectsモデルにより解析。相互関係の検証により、サブグループの推定値間の異同を推定。メタ回帰分析にてheterogeneityを同定。

【主要アウトカムと測定】 プライマリエンドポイントは全原因死亡率、CV原因死。セカンダリエンドポイントは、ACEｓとARBｓの重大CVイベントへの影響。


【結果】 ３５中２３のトライアルで、ACEIｓと、プラシーボ/ active drugの比較　(32 827 名) 、１３はARBｓと無治療（対照） 　 (23 867 名)。
 対照（プラシーボ/active treatment)と比較したとき、ACEIｓは有意に全原因死亡率１３％減少　(RR, 0.87; 95% CI, 0.78-0.98)、CV死亡１７％減少　(0.83; 0.70-0.99)、　重大CVイベント１４％減少　(0.86; 0.77-0.95)、この中では、心筋梗塞２１％減少　 (0.79; 0.65-0.95) 、　心不全19%減少 (0.81; 0.71-0.93)を含む。

 ARB治療は有意に全原因死亡率　(RR, 0.94; 95% CI, 0.82-1.08)、CV死亡率 (1.21; 0.81-1.80)、重大CVイベント (0.94; 0.85-1.01) を減少させない。例外は心不全のみ　 (0.70; 0.59-0.82)

DM患者においては、ACEIとARBｓともに、卒中リスク減少と関連せず。

メタアナリシスは、ACEI治療の全原因死亡率やCV死亡への効果は、被験者・治療開始時ベースライン血圧 や蛋白尿と有意なばらつきが無く、一定で有り、ACEIの種類にもよらない。

【結論と知見】ACEIは糖尿病患者の全原因しオブ率、CV死亡率、重大CVイベントを現法させる。一方、ARBはこれらアウトカムへ効果を示せない。
ACEIｓのみが糖尿病患者群での超過死亡・合併症減少のための１ｓｔライン治療であある

ほんとの薬剤アドヒアランスを評価；治療抵抗性高血圧の24％、コントロール不良の30％弱にアドヒアランス不良存在

検査コスト無視していると思うが、液体クロマトグラフ・タンデム型質量分析計（HPLC-MS/MS）を用いて、薬剤アドヒアランスを評価



"High rates of non-adherence to antihypertensive treatment revealed by high-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry (HP LC-MS/MS) urine analysis"
Tomaszewski M, et al 
Heart 2014; DOI: 10.1136/heartjnl-2013-305063.
http://www.bhsoc.org/files/1313/7958/2483/JHH_-_Final_Version.pdf
↑
17ページ


尿中サンプルを用いて、40種の頻用降圧剤のアドヒアランスを調査
high-performance liquidchromatography-tandem mass spectrometry[HPLC-MS/MS]
e.g. http://www.mst.or.jp/method/eachmethod/a0027.html

高血圧クリニックでの評価で、25％は少なくとも、non-adherent

【方法】高血圧患者208名（125名新規、66名不適正血圧コントロールフォローアップ、17名renal denervation[RD]）で検討
スポット尿サンプル解析をHPLC-MS/MSにて40種処方薬検討


【結果】
降圧治療non-adherent　25％（完全non-adherent 10.1%、部分的 non-adherent 14.9%)

部分的・完全　non-adherenceは、
フォローアップ中不適切血圧コントロール群とされた中で　28.8％
治療抵抗性高血圧とされた中で、23.5%

血圧と、処方・検出薬物と数値差において、線形の関連性認めた
診察室収縮期血圧　3.0(1.1) mm Hg増加、24時間昼間拡張期血圧　1.9 (0.7) mm Hg増加と関連した( p = 0.0051, 0.0057)


【結論】
アドヒアランス無しは、以前認識されている状況より頻度多い。特に、コントロール不要・多剤抵抗性高血圧において多い可能性が有り、このような検出試験は、アドヒアランス評価上役立つ可能性がある

---

renal denervation行われている、高血圧の超専門クリニック機関での話だから、市井の状況はもっと悲惨なはず

降圧剤ARBはがん治療補助的役割がある？ ：solid stress改善性に働く

がん治療の時、降圧剤であるARB（ここでは、ロサルタン；ニューロタンなど）が補助的に働く可能性

がん細胞や間質細胞は、腫瘍血管を圧迫するsolid stressという外的物理的・力として働く。腫瘍間質マトリックスもまたsolid stressとして、hyaluronanがプライマリなマトリックス分子として、膨張し、血管圧迫に関与する。hyaluronanがコラーゲン豊富な腫瘍血管のみを圧迫し、コラーゲンとhyaluronanが腫瘍血管をdecompresssさせるターゲットとなることを意味する。
angiotensi抑制剤、この場合はロサルタンが、間質コラーゲン、ヒアルロン酸産生を抑え、TGF-β1、CCN2、ET-1というprofibrotic signalの発現を抑制し、angiotensi-II受容体-1抑制のダウンストリームを減少させ、solid stressを減少させ、血管還流増加をもたらす。この生理機序により、ロサルタンは、腫瘍への薬剤・酸素供給を改善し、化学療法効果促進、乳がん、膵がんモデルの低酸素減少を改善する。

Angiotensin inhibition enhances drug delivery and potentiates chemotherapy by decompressing tumour blood vessels
Vikash P. Chauhan,  et. al.
Nature Communications 4, Article number: 2516 doi:10.1038/ncomms3516
Received 05 July 2013 Accepted 29 August 2013 Published 01 October 2013

肺機能急激減少例はCOPDリスク要素で、ACE阻害剤で防御的？

ACE阻害剤は咳嗽という副作用があるが、一秒量減少に対して防御的に働き、心血管疾患・高血圧・糖尿病合併の場合ほどのその防御効果朗かというのは興味ぶかい。一つの可能性は左室機能障害への好影響であるが、この報告では、FVC減少とは相関無く、一秒量との関連性のみ示されており、非閉塞性肺疾患への影響ではない。Angiotensin IIが肺で高濃度で有り、何らかのproinflammatoryな影響を与えている可能性がある。


Rapid Lung Function Decline in Smokers is a Risk Factor for COPD and is Attenuated by ACE Inhibitor Use
Hans Petersen,  et. al.
Chest. 2013. doi:10.1378/chest.13-0799

喫煙はCOPDの最も重要な原因だが、ホスト要素に関しては、FEV1急激減少との関係、COPD発症リスクに関係は不明。FEV1減少例と他の例でCOPDリスクを比較し、急激減少者への薬物の影響を検討する

最低3年繰り返しスパイロメトリー施行長軸的Lovelace Smokers Cohort、平均フォローアップ5.9年間

急激低下( > 30 ml/年)、　通常減少 (0-29.9 ml/年)、　無減少(>0 ml/年）で分類


急速低下例、32％。
ベースラインでスパイロメトリー異常のない喫煙経験者において、FEV1急激低下群は、COPD発症のリスク増加と相関。

ベースラインでのACE阻害剤使用は、急激減少に予防的影響有り、特に、心血管疾患、高血圧、糖尿病合併の場合(OR 0.48; 0.48-0.12; p 0.02以下)