ALS治療薬AMX0035：米国FDAの例外的second look承認

 筋萎縮性側索硬化症(ALS)治療薬　AMX0035(Amylyx Pharmaceuticals Inc.)の承認はすんなりではなかった。トライアル結果が微妙というのがその理由だが、

米国FDA 承認の要件は２つの大規模研究もしくは生存率へ "very persuasive" effect の一つで、この解釈が問題になるようだ

 

phase 2/3 CENTAUR study

Trial of Sodium Phenylbutyrate–Taurursodiol for Amyotrophic Lateral Sclerosis

N Engl J Med 2020; 383:919-930

DOI: 10.1056/NEJMoa1916945

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1916945

https://www.medscape.com/viewarticle/981686

新薬申請のまれな2回目のレビューで、米国食品医薬品協会(FDA)の諮問委員会は、筋萎縮性側索硬化症(ALS)を治療するための新薬の承認を推奨することを投票。7対2の投票により、FDA末梢神経系・中枢神経系医薬品諮問委員会は、フェニル酪酸ナトリウム(PB)とタウルルソジオール(TURSO)の組み合わせであるAMX0035(Amylyx Pharmaceuticals Inc.)の方針を逆転させた。

Medscape Medical Newsが3月に報じたように、パネルは以前に6対4でこの薬を拒否し、Amylyxが提供したデータは、これまでにAMX0035の唯一の臨床試験で報告された生存利益が薬物の直接的な結果であることを実証できなかったと裁定した。

今回、以前に反対票を投じた2人のパネリストは、以前に発表された研究に関する製薬会社の新しい分析、薬物を支持する1300以上のパブリックコメント、ALS患者および臨床医からの支持的な証言、および進行中の第3相臨床試験の結果、薬物が機能しないことが判明した場合、Amylyxが市場から薬物を引き抜くという企業幹部からの保証に振り回された。

「3月のように、今日、私たちは科学的精査と臨床的思いやりの間に内部対話をしなければなりません」と、もともと申請に反対票を投じたインディアナ大学医学部のLiana G. Apostolova医師は述べています。

「今日、私はまた、明白に説得力があるわけではないが、それでもなお心強い追加の確認証拠を見た」とアポストロワは述べた。「そのため、私はAMX0035に賛成票を投じています。

血液検査でALS診断

血液検査だけで、ALS診断できるって朗報

診断delayが劇的に減ることを期待

NEWS RELEASE 30-AUG-2022

New blood test for ALS promises rapid diagnosis

Peer-Reviewed Publication

BRAIN CHEMISTRY LABS

https://sciencesources.eurekalert.org/news-releases/963361

米国国立ALSバイオリポジトリに保管されている50名のALS患者の血液サンプルと50名の対照者の血液サンプルを盲検下で比較したところ、5つのマイクロRNA配列の遺伝子指紋がALS患者と健常者を正確に識別...この新しい血液検査の検証は、ジャクソンホールのブレイン・ケミストリー研究所で行われており、同研究所はこの検査に関する特許を申請している。彼らは、この検査を世界中の神経科医や医師のために商業的に開発できる診断会社を見つけることを望んでいる

現論文

miRNA extracted from extracellular vesicles is a robust biomarker of amyotrophic lateral sclerosis

Sandra Anne Banack, et al.

Journal of Nerurological Sciences , Open AccessPublished:August 29, 2022

DOI:https://doi.org/10.1016/j.jns.2022.120396

https://www.jns-journal.com/article/S0022-510X(22)00258-1/fulltext 

ハイライト

-miRNAバイオマーカー研究は、再現性の欠如によって妨げられてきた。

-EVのL1CAM免疫親和性捕捉により、再現性の高いサブ集団が生成された。

-NEE の qPCR 定量化により、堅牢で再現性の高い miRNA フィンガープリントを生成。

-この5つのmiRNAフィンガープリントはALS患者を非ALS対照群と区別する。

-L1CAMイムノアフィニティにより、幅広いALS患者集団におけるmiRNAデータの再現性が改善された。

概要

背景と目的

大規模かつ多様なALS患者および対照群を用いて、血液サンプル中の細胞外小胞から抽出したALSのmiRNAバイオマーカーを検討した。研究者により採血や保存のプロトコルが異なるため、miRNA解析の再現性に影響を与える可能性がある。免疫親和性精製技術を用いて細胞外小胞から抽出されたmiRNAは、研究者、研究室、ALS患者集団の枠を超えて、堅牢で再現性があるという仮説を検証した。

方法

U.S. National ALS Biorepositoryから入手した身元不明の患者血漿サンプルと非ALS対照者の血漿を比較した。L1CAM免疫親和性精製法を用いて細胞外小胞を抽出し、単離した。トータルRNAを抽出し、慎重な品質管理措置に従ってqPCRでmiRNAを定量した。8つのmiRNAの遺伝子倍率は、Mann-Whitney両側検定を用いて比較された。

結果

100の血漿サンプルを盲検化し、分析した。男性35名、女性15名のALS患者と、男性30名、女性20名からなる対照群とが比較された。ALS患者コホートでは、散発性ALSを示唆するALS患者の家族を報告した者はいなかった。これまでに発表された8種類のバイオマーカーのうち5種類は、ALS患者サンプルと対照サンプルを有意に識別することができた。

考察

本研究で用いた手法により、ALS患者サンプルと対照サンプルを統計的に区別するmiRNAバイオマーカーを再現性高く測定することができました。ALS患者コホートとコントロールの両方を幅広く含む基準、および異なる研究者による血液サンプルの収集は、これらの方法が堅牢であり、臨床応用を目指したさらなる研究開発の良い候補となることを示唆している。