韓国：加湿器消毒剤による肺障害、間質性肺炎；イソチアゾリノン系

韓国では、加湿器消毒剤による肺障害が報告されている。


e.g.

加湿器殺菌剤による死亡事故多発、有害物質が新たに判明＝韓国　 2013/04/12(金)
　加湿器殺菌剤による肺損傷が疑われる人の使用製品を分析したもので、有害物質であるＣＭＩＴとＭＩＴ成分が含まれていたことが明らかになった。ＣＭＩＴ（クロロメチルイソチアゾリノン）とＭＩＴ（メチルイソチアゾリノン)は、殺菌・消毒機能を持つ一方で、加湿器殺菌剤として使用した場合、人体への毒性があることが確認された。・・・環境省がＣＭＩＴとＭＩＴ両方の物質についてラットを対象に有害性の検査をした結果、強い毒性が確認されたとして、これらの成分を有害物質に指定した。
http://news.searchina.ne.jp/disp.cgi?y=2013&d=0412&f=national_0412_030.shtml

イソチアゾリノン　； wiki,jp

クロロメチルイソチアゾリノン
メチルイソチアゾリノン

イソチアゾリノンの誘導体には、イソチアゾリン系（イソチアゾロン系）と総称される殺菌・防かび・防藻・防腐剤が数種類あり、食品・医療用を除く、シャンプー・化粧品・糊その他工業製品用の防腐剤、冷却水用殺菌剤等として広く用いられる。

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・家庭用吸入加湿器によると考え等得る、肺障害・呼吸不全症例の17例集団的発生
A cluster of lung injury associated with home humidifier use: clinical, radiological and pathological description of a new syndrome
Thorax doi:10.1136/thoraxjnl-2013-204135



・加湿消毒機器による小児間質性肺疾患
Humidifier Disinfectant-associated Children's Interstitial Lung Disease.
Am J Respir Crit Care Med. 2014 Jan 1;189(1):48-56.

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イソチアゾリノン系抗菌剤として、各種日用品に遣われてるのはショッキング

急性肺障害・ARDSへのPartilatory Support

死亡率影響に関する研究は不充分だが、ICU滞在・人工呼吸期間への好影響、他、生理学的影響は好影響を示した。


Partial Ventilatory Support Modalities in Acute Lung Injury and Acute Respiratory Distress Syndrome—A Systematic Review.
McMullen SM, Meade M, Rose L, Burns K, Mehta S, et al. (2012)
PLoS ONE 7(8): e40190. doi:10.1371/journal.pone.0040190



2つのRCTと、6つの前向きコホート、1つの後顧的コホート、1つの症例対照研究、41の臨床生理学的研究、28のpre-clinical study

死亡率評価判断パワー研究無し、1つのRCTでIUC滞在期間短縮、無人工呼吸日数の増加を示した。

自発呼吸を温存するベネフィットが主に生理学的影響を与え、ガス交換改善、血行動態改善効果をもたらし、肺以外臓器潅流・機能に好影響を与えた。

 

トリペプチド feG： 急性膵炎肺障害抑制効果

トリペプチド feGの予防的・治療的気管内投与による急性肺障害抑制効果（齧歯類）

feG Prevents and Ameliorates Rodent Acute Pancreatitis-Associated Acute Lung Injury
Alison S. F. Elder et. al.
CHEST.2012 doi:10.1378/chest.11-2868


"synthetic tripeptide feG"

下顎腺　submandibular gland peptide-T (SGP-T; sequence = TDIFEGG)は、アナフィラキシーやエンドトキシン反応重症度を軽減することが知られ、このheptapeptideはD-isometric form(feG)に変換して生物学的tripeptide(FEG)の活性化を示す。このtripeptide FEG (feG) のD-isometric formは、有意な1型（アレルギー）反応抑制をもたらす。
feGのぷらいまりの作用として、白血球活性化抑制をもたらし、接着・走化作用抑制をもたらす。この作用抑制はROS産生と関連する好中球respiratory burst抑制をもたらす（Journal of Inflammation 2006, 3:9 ）

抑制的機序を期待し、急性膵炎動物実験投与により、急性肺障害を抑制したという報告


 創薬として成功するでしょうか？

急性肺障害：マクロライド抗生剤使用によりアウトカム改善

急性肺障害　Acute lung injury (ALI)は米国内で年間20万人発症し、死亡率30％-40％の疾患である。低一回換気量人工呼吸の普及で死亡率低下、多数の薬物的介入が試みられているが、死亡率減少に関してはそれ以上の明確な進展が観られない。

マクロライドは、抗菌効果に加え、抗炎症効果もあり、慢性肺疾患、たとえばびまん性汎細気管支炎や嚢胞性肺線維症などにベネフィットがある。ALIでのマクロライドの役割が期待されている。

Acute Respiratory Distress Syndrome Network (ARDSNet) Lisofylline and Respiratory Management of Acute Lung Injury (LARMA) trialのデータを用いての検討

結論としては、共役要素補正後、マクロライド使用はALI患者のアウトカム改善と相関する というもの

Macrolide Antibiotics and Survival in Patients With Acute Lung Injury
Allan J. Walkey and Renda S. Wiener
Chest 2012;141 1153-1159
http://chestjournal.chestpubs.org/cgi/content/abstract/141/5/1153?etoc

トライアル登録24時間以内、235名中47名(20％)で、マクロライド抗生剤投与

マクロライドであるエリスロマイシン投与が最も多く５７％、次が　アジスロマイシン　４０％

登録後マクロライド使用使用期間中央値は 4日間（中間4分位　2-8日間)

死亡比較
マクロライド使用　11/47(23％)
マクロライド無使用　67/188(36％) (P=0.11)

マクロライド投与登録者は、ALIリスク要素としての肺炎合併例が多く、非肺敗血症は少なく、そして、低一回換気量喚起ランダム割り付け群少なく、治験登録前の滞在期間は短かった。


寄与要素補正後、マクロライド使用は180日死亡率低下と相関  (hazard ratio [HR], 0.46; 95% CI, 0.23-0.92; P = .028) 、　機械式人工呼吸離脱成功までの期間短縮と相関 (HR, 1.93; 95% CI, 1.18-3.17; P = .009)

逆に、フルオロキノロン（n=90)とセファロスポリン抗生剤(n=93)はアウトカム改善と関連せず

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急性肺障害後後期後遺症としての精神症状（うつ、PTSD,不安など）・・・保存的水分管理との関連も・・・

急性肺障害後の長期生存者は慢性の神経精神機能障害を生じているという報告。



３５－６０％が臨床的にうつ、PTSD、不安症を有し、しかも、conservative fluid managementと、低動脈血酸素分圧 が精神的障害と関連するという報告。

conservative fluid managementが、この主の病態の水管理の主流になっているが・・・

conservative fluid management:A conservative fluid management strategy did not affect risk for death but shortened duration of ventilation in acute lung injury.
Wiedemann HP, Wheeler AP, Bernard GR, et al. N Engl J Med. 2006;354:2564-75.

急性肺障害の水管理　2006年 05月 26日

conservative approachでは、水分のintakeを制限し、肺水腫減少のため尿量増加をさせ、人工呼吸期間を短くさせ、生存率改善をめざす治療法。ただ、この方法はリスクとして心臓心拍出量減少し、非肺臓器疾患機能を悪化させる可能性がある。

liberal fluid approachは、前項の内在性の利点とリスクに関して逆である。

もともと、上記、ARDSNet Fluid and Catheter Treatment Trial (FACTT)研究からのサブ解析


The ARDS Cognitive Outcomes Study (ACOS): Long-Term Neuropsychological Function in Acute Lung Injury Survivors
Am. J. Respir. Crit. Care Med. April 6, 2012 rccm.201111-2025OC 

 12ヶ月時点で

• Vocabulary and reasoning: 3%
• Memory: 13%
• Verbal fluency: 16%
• Executive function: 49%

1つ以上の精神疾患

• Moderate or severe depression: 36%
• PTSD: 39%
• Moderate or severe anxiety: 62%
• Depression, anxiety, or PTSD: 66%
• Two or more psychiatric conditions: 42%

 12ヶ月時点で、認知機能異常は不安と相関（P=0.04)、認知機能異常の有無とQOLは同等のQOLだが、精神症状がある場合は、無い場合に比べ、有意にQOL低下（P<0.001)

低PaO2と、conservative fluid managementは12ヶ月後の認知機能低下と相関（P=0.02、P=0.004)
低PaO2、低CVP、conservative fluid managementは遂行機能障害とも相関（P=0.05、P=0.02、P<0.001)


低酸素血症と認知機能・精神疾患関連は、急性期の脳神経への影響も考えられる。conservative fluid managementは、非肺疾患への低灌流の悪影響の可能性も考えられ、水分管理、引き際（ebb）と流す時（flow phase）の管理が必要のなのかもしれない。

入院収容前ステロイド治療にて急性肺障害減少できず、死亡率高くなる?

Karnatovskaia L, et al "The influence of prehospital systemic corticosteroid use on development of acute lung injury and hospital outcomes" SCCM 2012; Abstract 41.

病院収容前のステロイド治療は、急性肺障害リスクを減少させないという報告。
少なくとも一つの急性肺障害リスクを有する5584名の入院患者コホート、入院時全身性ステロイド投与458名を含む。
プライマリアウトカムは、急性肺障害頻度。セカンダリエンドポイントは、人工呼吸必要性と院内死亡

急性肺障害率は事前解析で差を認めず

セカンダリエンドポイントの結果にはばらつき

・　人工呼吸必要性　ステロイド群　23％　ｖｓ　対照群　35％　P=0.004

・　院内死亡率　ステロイド群　8％　ｖｓ　対照群　3％ P<0.001

ロジスティック回帰分析に絵、急性肺障害頻度に差は認めず、人工呼吸必要性の有意差消失(P=.6)、　ステロイド群の有意死亡率高値はそのまま(P=0.02)

propensity scoringにて、ステロイド群　443名、　非ステロイド群1332名をマッチさせ、収容前ステロイド投与のオッズ非は、急性肺障害　1.0、人工呼吸　0.90、入院死亡率　1.2で、いずれも統計学的有意差まで至らず。