2020年10月20日火曜日

小胞体ストレスと肺疾患

Role of unfolded proteins in lung disease

https://thorax.bmj.com/content/early/2020/10/18/thoraxjnl-2019-213738

肺は様々な環境毒素(タバコの煙、大気汚染、アスベストを含む)や病原体(細菌、ウイルス、真菌)にさらされており、ほとんどの呼吸器疾患は局所的または全身的な低酸素に関連しています。これらの有害因子はすべて、小胞体(ER)ストレスの引き金となります。

小胞体は、分泌および膜タンパク質の合成のための細胞内の重要な部位であり、それらの折り畳み、複合体への組み立て、輸送、および分解を制御しています。



 unfolded protein response


小胞体内にmisfolded proteinが蓄積されると、小胞体ストレスが生じ、unfolded protein response (UPR)が活性化されます。UPRのエフェクターは一時的にタンパク質合成を低下させ、一方で、 misfolded proteinの分解を促進し、ERの折り畳み能力を増加させる。成功すれば、恒常性が回復し、タンパク質合成が再開するが、ERストレスが持続すると、細胞死経路が活性化する。

ERストレスとその結果生じるUPRは、様々な肺障害で発生し、その結果は多くの呼吸器疾患において重要な役割を果たしています。UPRは、いくつかの呼吸器疾患を持つ患者の気道とそれに対応する実験モデルでトリガーされます。ERストレスは、肺線維化の開始および進行に関与しており、閉塞性肺疾患(特に喘息)、肺感染症(一部のウイルス感染症および嚢胞性線維化気道の設定)、および肺癌においてERストレスが起こることを示唆する証拠が蓄積されている。疾患モデルにおける UPR の役割を調べるために多くの低分子阻害剤が使用されてきたが、これらのツールの多くは複雑で標的外の効果を持つため、そのような薬理学的薬剤の影響に基づく結論を支持するためには、追加の証拠(例えば、遺伝子操作によるもの)が必要とされるかもしれない。UPRの異常な活性化は、疾患の発症や進行に関連している可能性があるが、これらのプロセスに関連する context-specific なメカニズムや疾患特異的なメカニズムについての理解は、現時点では不完全である。しかし、UPRがERストレスから身を守り、様々な呼吸器疾患に影響を与えることが明らかになってきており、治療介入戦略のターゲットとして注目されています。


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UPRと特発性肺線維症



肺線維性肺疾患におけるERストレスとunfolded protein応答。肺線維症では、タバコの煙、アスベスト、粒子状物質またはウイルスなどの引き金は、遺伝的に素因を持つ宿主(例えば、サーファクタントタンパク質変異、MUC5B多型)においてERストレスを誘発する可能性がある。これは、アポトーシスおよびepithelial mesenchymal transition (EMT)と関連している。組織低酸素は、患部のERストレスをさらに促進する可能性がある。


ER、小胞体;MUC5B、ムチン5B;UPR、unfolded protein response。

www.DeepL.com/Translator(無料版)で翻訳しました。

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UPRと喘息

説明を追加


喘息におけるERストレスとunfolded protein response応答。喘息では、ハウスダストマイト、ウイルス性または真菌性病原体、およびタバコの煙などの誘因は、遺伝的に素因を持つ(例えば、ORMDL3多型)宿主においてERストレスを引き起こす可能性があります。これは、炎症、アポトーシス、粘液の過分泌に関連しており、気道反応性およびリモデリングにつながる。

ER、小胞体;UPR、unfolded protein response。

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UPRとCOPD

COPDを対象とした大規模なGWASやシークエンス研究にもかかわらず、ERストレスやUPRとの明確な遺伝的関連性は明らかにされていない。CSは気道上皮細胞においてERストレスを誘導することができるが、これは機序的な関連性とは言えず、複数の細胞ストレス経路がCSによって開始される。Minらは、UPRのIRE1とATF6については調査していないが、COPD患者の肺では免疫ブロッティングによりリン酸化されたeIF2αとCHOPの発現が増加していることを報告している。Hassanらは、COPD患者の単球においてmiR199a-5pの発現低下がBiP、ATF6、XBP1sの発現増加の裏付けとなっていることを報告しているが、これは興味深い知見であるが、肺の病理学的意義は不明である。マウスモデルもまた、肺気腫におけるERストレスの役割の可能性を示唆しているが、そのようなモデルがヒトの疾患をどのように再現するかは議論の余地がある。4-PBAは、CS誘発性肺気腫のマウスモデルにおいて部分的に保護され、ヘム消去タンパク質であるヘモペキシンで処理されたマウスは、臭素吸入に対するERストレス、気道線維化、および肺気腫の発症がコントロールマウスよりも少なかった15。

このように、全体的に見ると、UPR は COPD の文脈で活性化されている可能性があるが、COPD 病因に対する UPR の寄与は現在のところ不明である。

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COPDのところがオチ

集団免疫:Herd Immunityとは?

確かなのは、スウェーデンのそれは随分前に放棄され、集団免疫戦略だったのかどうかすら明らかではないということ。さらにそれは集団免疫戦略だったかどうかすら明らかではないとのこと。

ワクチンが未だ存在しないこの段階で、確固たるエビデンスを提示せず、この戦略を口にするのは無責任だということ


Herd Immunity and Implications for SARS-CoV-2 Control

Saad B. Omer, et al.

JAMA. Published online October 19, 2020. doi:10.1001/jama.2020.20892

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2772167


集団免疫:Herd Immunityとは?

Herd immunity, also known as indirect protection, community immunity, or community protection, refers to the protection of susceptible individuals against an infection when a sufficiently large proportion of immune individuals exist in a population.(一定のpopulationに存在する免疫(のある)個人が一定程度あるときに感染に対する個人への防御に関する間接(的)防御、コミュニティの免疫、コミュニティ防御 <愚訳>) 

In other words, herd immunity is the inability of infected individuals to propagate an epidemic outbreak due to lack of contact with sufficient numbers of susceptible individuals.(換言すれば、集団免疫とは感染可能性のある個体数へのコンタクトが無いためepidemic outbreakをpropagate(伝達)するに十分な感染者が不在となること) 

It stems from the individual immunity that may be gained through natural infection or through vaccination. (自然感染やワクチン接種によって得られる個々の免疫から生じると思われる)The term herd immunity was initially introduced more than a century ago. (この言葉自体は一世紀前から用いられ) 

In the latter half of the 20th century, the use of the term became more prevalent with the expansion of immunization programs and the need for describing targets for immunization coverage, discussions on disease eradication, and cost-effectiveness analyses of vaccination programs(20世紀後半になると、予防接種プログラムが拡大し、予防接種率の目標や疾病撲滅の議論、予防接種プログラムの費用対効果分析などの必要性から、この用語の使用が一般的になってきました)


Herd Immunity Threshold (集団免疫閾値)

The herd immunity threshold is defined as the proportion of individuals in a population who, having acquired immunity, can no longer participate in the chain of transmission.(免疫を獲得した個体群の中で、感染連鎖とならない個体の割合として定義) 

If the proportion of immune individuals in a population is above this threshold, current outbreaks will extinguish and endemic transmission of the pathogen will be interrupted. (母集団における免疫を獲得した個体の割合がこの閾値を超えると、現在のアウトブレイクは消滅し、病原体の伝搬は中断されます。)

In the simplest model, the herd immunity threshold depends on the basic reproduction number (R0; the average number of persons infected by an infected person in a fully susceptible population) and is calculated as 1 − 1/R0 (Figure).(最も単純なモデルとして、集団免疫閾値は基本再生産数(basic reproduction number、R0:完全に感染しうるpopulation中での1人の感染者に起因する感染者数 )に依存するということにして、1-1/R<sub>0</sub>で計算

 



有効再生数:effective reproduction number は、部分的に免疫のある集団を(上記計算の上に)組み入れ、集団内の感染しやすい個体の割合の動的な変化として考慮している(発生時や集団予防接種後など)。麻疹のような伝染性の高い病原体はR<sub>0</sub>が高く、持続的な感染を減少させるためには、集団の多くの割合が免疫を持っていなければなりません。重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)のパンデミックが始まって以来、ほとんどの研究でSARS-CoV-2のR<sub>0</sub>は2から3の範囲にあると推定されています。集団免疫がなく、すべての個体が等しく感染しやすいと仮定すると、SARS-CoV-2の集団免疫閾値は、何も介入しない場合には50%から67%の範囲になると予想される。


<hr>この部分(www.DeepL.com/Translator(無料版)で翻訳しました。)

防御期間

自然に獲得された免疫とワクチンによって誘発された免疫の両方において、免疫記憶の持続性は、集団レベルでの保護と群れの免疫の持続性を決定する上で非常に重要な要素である。麻疹、水痘、風疹の場合、長期的な免疫はワクチン接種と同様に感染によっても達成されています。季節性コロナウイルスでは、持続的な免疫は観察されていないか、あるいは短命である 。一過性の免疫をもたらす感染症では、ワクチンがないとすぐに感染者が増加し、大発生が再発してしまう。効果的なワクチンとワクチンプログラムがあれば、集団免疫を維持することができ(定期的なワクチン接種が必要な場合でも)、コミュニティが必要なレベルを維持している限り、大発生を抑制することができます。


不均一性の役割

Nominal herd immunity thresholdは、集団内の個体間のランダムな混合を想定しています。しかし、日常生活はもっと複雑であり、個体はランダムではなく、他の個体よりも相互作用の数が多い個体もいます。経験的に検証されたネットワークモデルでは、相互作用の数が多い個体ほど感染が早くなることが示されています5。しかし、SARS-CoV-2に対する群集免疫に及ぼす社会的混合の不均一性の正確な影響については不確実性がある。


T細胞交差反応性

T細胞は免疫の重要なメディエーターである。最近の報告では、他のコロナウイルスとの交差反応性が、コロナウイルス疾患2019(COVID-19)からの集団の相対的な保護を与える可能性があることが示唆されているが、T細胞の交差反応性が、病気の重症度を低下させることとは対照的に、殺菌免疫(すなわち、宿主が感染を運ぶことも感染を伝達することもできないこと)を提供する可能性があることは、あまり明らかではない


政策としての感染に基づく群集免疫

SARS-CoV-2の感染拡大を遅らせるために、 infection-based herd immunity approach(すなわち、リスクの低いグループを感染させる一方で、感染しやすいグループを「隔離」する)が提案されている。しかし、このような戦略にはリスクが伴う。例えば、感染致死率が控えめであっても、新しい病原体が出現した場合には、人口のほとんど(全員ではないにしても)がその病原体に対する免疫力を持たないため、かなりの死亡率が発生します。致死率の低い集団で最初に感染した感染症は、致死率の高い集団にも広がる可能性があるため、リスクの高い集団を隔離することは現実的ではありません。さらに、これまでのところ、意図的な感染に基づく群れの免疫戦略が大規模に成功した例はありません。

感染によって持続的な群れ免疫が達成されたと思われる事例は、ごくまれにしかない。最も最近の事例であり、よく記録されているのは、ブラジルのサルバドールでのZika に関するものである。COVID-19パンデミックの初期に、ヨーロッパの他の国々が2020年の2月下旬から3月上旬にかけてロックダウンを行っていたため、スウェーデンはロックダウンに反対する決断を下しました。当初、一部の地方自治体やジャーナリストはこれを「herd immunity strategy」と表現した。スウェーデンは最も脆弱な人々を保護するために最善を尽くしますが、そうでなければ、真の感染ベースの群れ免疫を達成することを目標に、十分な数の市民が感染することを目指すというものでした。2020年3月下旬までに、スウェーデンはこの戦略を放棄し、積極的な介入を行うことにした。ほとんどの大学や高校では学生の出入りを禁止し、渡航制限を行い、在宅勤務を奨励し、50人以上の集団行動を禁止した。スウェーデンのストックホルムの血清有病率は2020年4月には8%未満と報告されており、これは他のいくつかの都市(スイスのジュネーブ8、スペインのバルセロナ9)とほぼ同等。

米国の人口は約3億3,000万人である。世界保健機関(WHO)の推定感染致死率0.5%に基づくと、群集免疫の閾値が約60%に達するためには、米国の約1億9,800万人が免疫を持っている必要があり、これは数十万人の追加死亡につながります。これまでのところ、人口の10%未満が感染したと仮定すると、感染誘発性免疫が2~3年(期間は不明)持続すると仮定すると、感染誘発性集団免疫は、現時点ではパンデミックをコントロールするためには現実的ではありません。SARS-CoV-2ワクチンは群集免疫の閾値を達成するのに役立つと思われるが、ワクチンの有効性とワクチンカバー率がどうなるかが注目される。

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