カフェイン代謝に関わる遺伝子：コーヒー摂取量、その後の心血管・死亡率へ影響

初めに、基礎的情報


CYP1A2はカフェインの代謝の関する肝臓のクリティカルな酵素
AHRは、CYP1A2遺伝子on/offスイッチの遺伝子

AHR (rs4410790; rs6968865)
CYP1A1/2 genes (rs2470893; rs2472297; rs2472299)

CYP1A2、AHR、ADORA2A遺伝子

GENE/SNP	ALLELE	AFRICANS	ASIANS	CAUCASIANS
CYP1A2;  rs2472297	T C	2% 98%	0% 100%	23% 77%
CYP1A2; rs762551	A C	56% 44%	67% 33%	68% 32%
AHR; rs4410790	T C	53% 47%	63% 37%	37% 63%
ADORA2A; rs5751876	T C	66% 34%	49% 51%	39% 61%

二次情報：http://www.gbhealthwatch.com/Trait-Caffeine-Consumption.php

カフェインの機能は、細胞表面のアデノシンA₁、A_2a受容体で
部分的に相対する作用をもつ、慢性のカフェイン摂取によりA1受容体密度増加しカフェイン耐性を示す。一方、A_2aはカフェイン感受性増加と関連。C allele  rs5751876 の2つのコピーのキャリアではT allele　2コピーキャリアよりカフェイン感受性高く、T alleleの場合よりカフェイン接種後の不安経験多い、また、カフェイン代謝も心血管疾患と関連性が示唆されている。


CYP1A2 遺伝子のうち、rs762551 の"AA "genotypeは"fast metabolizer、" AC or CC " は low metabolizer。

これら、カフェイン代謝に関わる遺伝子はコーヒー摂取量、その後の心血管・死亡率へ影響するか？

摂取量には関わるが、健康リスクへ影響無いようだ


Coffee intake, cardiovascular disease and all-cause mortality: observational and Mendelian randomization analyses in 95 000–223 000 individuals
Ask Tybjærg Nordestgaard  Børge Grønne Nordestgaard
Int J Epidemiol (2016) dyw325. DOI: https://doi.org/10.1093/ije/dyw325


１）Cox比例ハザードモデル多変量解析で、restricted cubic spline（制限 3 次スプライン）評価
白人デンマーク人 95,366名での観察研究
２）AHR (rs4410790; rs6968865) と CYP1A1/2 genes (rs2470893; rs2472297; rs2472299)近傍の遺伝子変異5つをコーヒー摂取量平均調査
３）年齢・性別補正Cox比例ハザードモデルにて心血管疾患・全原因死亡率との関連性調査：112 509名
４） Cardiogram and C4D consortiaを含む総数223 414名で虚血性心疾患と遺伝子相関を性・年齢補正ロジスティック回帰解析

観察研究解析にて、コーヒー摂取量と心血管疾患・全原因のU字型相関あり　; 中等度のコーヒー摂取が最小のリスク


カフェイン摂取関連alleleスコア (rs4410790 + rs2470893) は、コーヒー摂取量42％増加と関連

カフェイン摂取alleleあたりのハザード比

• 虚血性心疾患　1.02 (95% 信頼区間: 1.00–1.03)
• 虚血性卒中　1.02 (0.99–1.02) 
• 虚血性血管疾患　1.02 (1.00–1.03)
• 心血管疾患死亡　1.02 (0.99–1.06) 
• 全原因死亡　1.01 (0.99–1.03) 

国際的団体を含む場合、カフェイン摂取alleleのオッズ比

• rs4410790　1.00 (0.98–1.02)
• rs6968865　1.01 (0.99–1.03)
• rs2470893　1.02 (1.00–1.04)
• rs2472297　1.02 (1.00–1.04)  
• rs2472299　1.03 (0.99–1.06)

一方、ApoE genotypeによる5％コレステロール値減少は虚血性心疾患オッズ比としては　0.93 (0.89–0.97)


結論としては、コーヒー摂取量と心血管疾患・全原因死亡率との関連性はU字型
だが、遺伝的なカフェイン摂取影響はそのリスクの関連性は少ない

緑茶かコーヒー １日１杯で脳卒中減

ＮＨＫニュースでみた
http://www3.nhk.or.jp/news/html/20130315/k10013215761000.html


The Impact of Green Tea and Coffee Consumption on the Reduced Risk of Stroke Incidence in Japanese Population
The Japan Public Health Center-Based Study Cohort
Yoshihiro Kokubo, et. al.
STROKEAHA.111.677500 Published online before print March 14, 2013, doi: 10.1161/​STROKEAHA.111.677500

Cohort I(1995)、Cohort II(1998)の13年間平均フォローアップ
83,469名の日本人(45-74歳)、心血管疾患・がんなし

１,066,718人年フォローアップにて、
卒中(n-3425)、冠動脈疾患(n=910)

緑茶滅多に飲まない群を対照とすると、全卒中の多変量補正ハザード比率(95%信頼区間）は
緑茶2−3杯日　0.86(0.78-0.95)、4杯以上/日 0.80(0.73-0.89)
緑茶摂取多いほど、心血管疾患リスク、卒中サブタイプリスクと逆相関

コーヒー滅多に飲まない群を対照にすると、全卒中の多変量補正ハザード(95%信頼区間)は、コーヒー3−6回/週　0.89(0.80-0.99)、１回/日 0.80(0.72-0.90)、2回以上/日 ) 0.81 (0.72-0.91)
コーヒー摂取は、ＣＶＤ・脳梗塞リスク逆相関あり

緑茶・コーヒー高摂取量は、ＣＶＤ・卒中サブタイプリスク減少と関連（特に、頭蓋内出血、緑茶・コーヒーの相関 p=0.04)

冠動性心疾患では、有意相関認めず

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緑茶かコーヒー １日１杯で脳卒中減
3月15日 9時54分

緑茶を毎日、またはコーヒーを週に１杯以上飲む人は、脳出血や脳梗塞を発症するリスクが１割以上低くなるという研究結果を、国立がん研究センターなどがまとめました。

国立がん研究センターなどで作る研究班は、全国の４５歳から７４歳の男女、およそ８万人に緑茶やコーヒーを飲む習慣を尋ね、その後、最長で１３年間追跡して病気との関連を分析しました。
その結果、緑茶を毎日２杯から３杯飲む人では、全く飲まない人に比べ脳卒中を発症する割合が０．８６倍とリスクが１割以上低くなっていることが分かりました。
毎日４杯以上飲む人では、リスクが０．８倍にまで下がり、さらに、脳出血にかぎると、毎日１杯で発症のリスクが下がり始め、４杯以上で０．６５倍になっていました。
一方、コーヒーも１週間に３杯以上飲む人で全く飲まない人に比べ脳卒中のリスクが１割以上下がり、特に脳梗塞にかぎると、週に１杯以上で０．８６倍と低くなっていました。
研究班では、緑茶やコーヒーに含まれる血管を保護する物質や血糖値を抑える物質が脳卒中のリスクの低下に関係しているのではないかとしてます。
研究をまとめた国立循環器病研究センターの小久保喜弘医長は「たくさん飲めば良い、というものではないが、飲み物を緑茶やコーヒーに変えればある程度、脳卒中の予防が期待できると思う」と話しています。

abc news radioでも流れたみたい
http://www.610kvnu.com/health/75e964c88d89adc73de02ec6a1f44f2e

血圧； コーヒーの影響についてのシステマティック・レビュー＆メタアナリシス

 カフェインの急性の影響はあるが、長期的影響のエビデンスは存在しないらしい


最近、コーヒーを健康面で肯定的に捉える方向性が目立つ

コーヒー：飲料で総死亡減少・各原因死亡減少　；喫煙にて効果消去　2012/3/17

カフェインの短期的昇圧反応への危惧がもたげるわけで、コーヒー関連業者には援軍となる報告になる　・・・　でも、報告検討数が少なく、眉につばつける必要がありそう


The effect of coffee on blood pressure and cardiovascular disease in hypertensive individuals: a systematic review and meta-analysis
Arthur Eumann Mesas, et. al.
Am J Clin Nutr October 2011 vol. 94 no. 4 1113-1126

急性の影響（http://ajcn.nutrition.org/content/94/4/1113/T1.expansion.html）として、カフェイン200-300mgで、平均的に、収縮期 8.1mmHg(95% CI, 5.7 - 10.6mmHg)、拡張期 5.7 mmHg (95% CI, 4.1 - 7.4 mmHg)増加

3時間以上継続する



2週間での長期研究では、脱カフェインコーヒーと比較しても増加は認めない

収縮期血圧への影響


拡張期血圧への影響



【結論】
高血圧患者において、カフェイン摂取は急性の血圧増加反応（3時間以上）を認める
しかし、コーヒー長期摂取と血圧増加の関連性、習慣性コーヒー摂取と心血管疾患リスク増加の関連性いずれのエビデンスもそれを支持しない。

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カフェインとエストロゲンの関係　；人種的差　；緑茶は人種横断的にエストロゲン増加へ 2012/01/27

コーヒー：飲料で総死亡減少・各原因死亡減少 ；喫煙にて効果消去

原因・結果関連性は不明だが、コーヒー飲料量と総死亡率・原因死亡率は逆相関

Association of Coffee Drinking with Total and Cause-Specific Mortality
Neal D. Freedman, Ph.D., Yikyung Park, Sc.D., Christian C. Abnet, Ph.D.,
Albert R. Hollenbeck, Ph.D., and Rashmi Sinha, Ph.D.
N Engl J Med 2012; 366:1891-1904May 17, 2012

1995ー2008年間フォローアップ　5,148,760人年で、男性33732名、女性18784名死亡
年齢補正モデルでは、死亡リスクは、コーヒー飲料者で増加。
しかし、コーヒー飲料者は喫煙が多い、そして、喫煙状況・他の寄与要素補正後は、有意にコーヒー飲料と死亡率に逆相関認める。
コーヒー飲料（非コーヒー飲料比較）補正ハザード比は、
男性：

1日1杯未満　　 0.99 (95% confidence　interval [CI], 0.95 to 1.04)
1日1杯　0.94(95% CI, 0.90 to 0.99)
1日2ー3杯　0.90 (95% CI, 0.86 to 0.93)
1日4ー5杯　0.88 (95% CI, 0.84 to 0.93)
1日6杯以上 0.90 (95% CI,0.85 to 0.96)(P<0.001 for trend) 

女性では、それぞれ、

1.01 (95% CI, 0.96 to 1.07)
0.95 (95% CI, 0.90 to 1.01)
0.87 (95% CI, 0.83 to 0.92)
0.84(95% CI, 0.79 to 0.90)
0.85 (95% CI, 0.78 to 0.93) (P<0.001 for trend)

心疾患死亡、呼吸器疾患、卒中、外傷・事故、糖尿病、感染症では逆相関、しかし、がんでは相関見られず。
サブグループでは類似、無喫煙歴・ベースライン健康状態良好対象者で同様。