最強トウガラシ：キャロライナ・リーパーによる可逆性脳血管攣縮症候群

世界一辛いトウガラシで激しい頭痛 医師が注意呼びかけ
2018年04月12日
http://www.bbc.com/japanese/43734902

キャロライナ・リーパー "Carolina Reaper"

ニューヨークでのトウガラシ食コンテストで、直後吐き気とその後数日の雷鳴頭痛を含む頭痛、頚部・後頭部痛


可逆性脳血管攣縮症候群（Reversible cerebral vasoconstriction syndrome、RCVS ）による雷鳴頭痛（thunderclap headache）

症状： intense neck and occipital head pain that became holocephalic.
数日2回ほど


vasoactive物質でRCVS再現され、 ‘Carolina Reaper’による



Press Release
An unusual cause of thunderclap headache after eating the hottest pepper in the world – “The Carolina Reaper
Satish Kumar Boddhula , et al.
BMJ Case Reports 2018; doi:10.1136/bcr-2017-224085
http://casereports.bmj.com/content/2018/bcr-2017-224085.full

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"カイエンペッパーでもRCVS報告あり"との記載みうけられるが、論文見つけられなかった

実際この報告でも｢ No cases of RCVS secondary to peppers or cayenne have been previously reported, but ingestion of cayenne pepper has been associated with coronary vasospasm and acute myocardial infarction.｣と書かれており、　脳血管に関する報告自体を筆者等も見つけられてない。
冠動脈痙攣の報告からの類推で、ペッパーとの関連性疑われてもしかたないという筆者等のスタンスなのだろう。
特定の薬品 (エルゴタミン, SSRI、α交感神経作動性decongestant、トリプタン）、非合法ドラッグ（コカイン、アンフェタミン、エクスタシーなど）が原因となることも

カルシウム拮抗剤が治療に使われることもあるが、頭痛薬など対症療法比較検討はない

【プラシーボ・システマティックレビュー】経口プラシーボより、偽鍼や偽手術でプラシーボ効果大きい

プラシーボ効果っても、説明もさほどせず通常の薬剤の通り投与すれば、効果少ないってのは直感的に分かる。一方、比較的大げさなプラシーボ手技、例えば、鍼灸などツボを外す程度のsham-プラシーボや、手術してないのに手術したように見せかけるsham-手術だと、その効果は明らかに大きい。

特に、疼痛に関しては、心理的・スピリチュアルな要素がその閾値に与える影響は大きく、神秘的な要素のあるもの・難解なものや逆に民族的に固着した介入処置など、そこから得られる効果は大きいはず。

片頭痛プラシーボ治療をモデルにこのプラシーボ治療手技毎にその程度が異なるか検討報告

Differential Effectiveness of Placebo Treatments
A Systematic Review of Migraine Prophylaxis
Karin Meissner, et. al.
JAMA Intern Med. Published online October 14, 2013. doi:10.1001/jamainternmed.2013.10391

【序文】  ランダム化臨床トライアルの結果解析でプラシーボ対照比較した特異的影響多大なる治療は最も有効性ある治療法と考えられる。プラシーボ対照群のシステマティック指標の改善指標ばらつきはプラシーボ対照トライアルの解釈上重要な意味合いを持つが、このテーマの基礎知識は貧弱。

【目的】 プラシーボ治療の種類により反応・効果が相関するか検討するため、片頭痛予防研究をモデルとして、この解析を行った。

【研究デザイン・セッティング・被験者】 2012年2月情報源明らかなものを調査、著者等にコンタクトし、プラシーボ対照群を用いた実験治療比較においてランダム過誤最低8週後の観察期間を持つランダム臨床トライアルを同定。
治療反応比率に対するプラシーボ種類によるpooled random-effects estimatesを計算
heterogeneity源同定のためメタ回帰解析施行し、ネットワークメタ解析にて、トライアル内・間の直接・間接比較を組み合わせ行った。追加解析は連続アウトカムに対して行った。

【暴露】積極的片頭痛治療とプラシーボ対照条件

【主要アウトカム・測定値】治療レスポンダー（奏功者）比率を、最低50％未満の発作回数効果と定義。片頭痛日数中の50％以上の指示preference利用アウトカム、頭痛日数回数、頭痛スコア、患者医師評価による改善度

【結果】　102のトライアル検討し、うち、23はメタアナリシスとして不十分データで検討せず。
sham 鍼やsham手術では、経口薬物的プラシーボより片頭痛回数減少率多い　(レスポンダー比率　0.38 [95% CI, 0.30-0.47])、0.58 [0.37-0.77]) 、さらに、経口薬物プラシーボより片頭痛回数減少と相関　 (0.22 [0.17-0.28])し、多変量解析後プラシーボ群での唯一の予測要素伴っている　(P = .005 and P = .001)


Network メタ解析で、sham 鍼群では、経口薬物プラシーボより、より奏功患者数が多い　 (オッズ比, 1.88 [95% CI, 1.30-2.72])
持続アウトカム対応解析でも同様所見。


【結論と解釈】 Sham acupuncture やsham surgery は、経口プラシーボより、治療奏功率が高い。
片頭痛患者治療臨床医は、非特異的効果によるやり方でも包括的効果が存在することに留意すべきで、治療効果の程度も、治療モダリティー間の差に起因することも留意すべき。

小児片頭痛：プラシーボ有効な事例が数多く存在

1999年に行われたrizatriptan治験は、プラシーボ比較で、32.2％の有効性だったが有意差認めず(p=0.47)で、2011年公表の2回目の研究ではプラシーボ反応者を除外し、有効性エビデンス認められた。

小児片頭痛では、プラシーボ反応性のある一群が明らかに存在することは確か

Migraine therapeutics in adolescents: a systematic analysis and historic perspectives of triptan trials in adolescents"
Sun H, et al
JAMA Pediatr 2013; DOI: 10.1001/jamapediatrics.2013.872.

片頭痛予防　21トライアルのメタアナリシス

プラシーボ服用は有意に月間頭痛数を減少する：月間　5.6　→　2.9（95％信頼区間　1.66から4.98）ｐ＝0.03

プラシーボより効果があるのは、 topiramate （ - 0.71(95%信頼区間 -1.19 から -0.24))と trazodone　(−0.60 (95%信頼区間 −1.09 から −0.11))のみ

前者は抗けいれん薬、後者は抗うつ薬（レスリン）として用いられている
 53％から57.5％

"Pharmacologic treatment of pediatric headaches: a meta-analysis"
El-Chammas K, et al
JAMA Pediatr 2013; DOI: 10.1001/jamapediatrics.2013.508.

片頭痛緩和治療で、トリプタンの７つのランダム化トライアルで、
これで、プラシーボは奏功率53％から57.5％
しかし、一つは、プラシーボによる早すぎる緩和報告を除外していて、奏功率が30.6％と低下してるものがある

"No evidence of efficacy or evidence of no efficacy"
Aarruda M JAMA Pediatr 2013; DOI:10.1001/jamapediatrics.2013.1105.

小児片頭痛の薬物治療はエビデンス不足というだけで、治療選択をせばめてはいけないというエディトリアル
トライアルの中で10ほどは、activeな比較薬物（アスピリン、プロプラノール、自費泥エルゴタミン）も含まれていたと薬物治療側の弁護展開

頭痛：イオン注入式スマトリプタン（Zecuity）投与FDA承認

sumatriptanをiontophoretic transdermal system (patch)（イオン泳動的経皮注入システム）により投与するZecuity ^TM(http://www.zecuity.com/,  NuPath（ http://www.nupathe.com/）)　を「前兆有無に関わらない頭痛」に対して、FDA承認


スマトリプタン　6.5mgを4時間まで注入可能となる



http://www.businessweek.com/ap/2013-01-18/ahead-of-the-bell-nupathe

エロ動画視聴による頭痛

特殊状況下頭痛の一つ



Headaches Induced by Pornography Use
Arch Sex Behav DOI 10.1007/s10508-012-9988-5
http://www.springerlink.com/content/p35u591237743661/fulltext.pdf

24歳男性、職業ソフトウェア産業、未婚、糖尿病・高血圧既往無し
マスターベーションや性行為の時の頭痛歴無く、小児期外傷歴や髄膜炎もない

2年前から重度全般性頭痛をポルノ動画視聴時経験
動画視聴後５分で次第に出現し、８から１０分でピーク
頭痛で視聴断念せざる得なくなる

身体所見上異常認めず
脳MR図、MR血管造影、心電図は正常

NSAIDｓ合剤（イブプロフェン４００ｍｇ＋パラセタモール５００ｍｇ）を動画視聴前に不況し、頭痛軽減

報告では、性的活動性と頭痛の関連は不明。オーガニズム前頭痛は器質的原因の可能性がある。 オーガニズム後頭痛は片頭痛時に生じることがある。性的活動性相関頭痛層別化で、男性に多いことが報告されている。性的興奮が次第に高まると共に増加するdull type、あるいは、爆発型がある。疼痛は、両側、びまん性、もしくは後頭部痛である。性的活動性関連頭痛には性行為特異的関連性はみられないし、パートナーとの行為後あるいはマスターベーション後でも観られる。


片頭痛や他のタイプの頭痛（e.g. 良性運動性・緊張性頭痛）との合併多い


性的活動関連ずつのメカニズムは、主に 三叉神経領域血管と考えるが、筋肉成分の関与が考えられる (Anand & Dhikav, 2009)。筋収縮が主に働き、特に、片頭痛では主で、性的興奮が高まるほどその程度が増加する。可能性としては、 三叉神経血管刑固有知覚メカニズムの関与で、疼痛刺激性亢進がポルノ動画視聴による情緒的状態とともに生じる。

卵円孔開存と、視覚前兆の関連性

片頭痛の" 視覚前兆 : visual aura"、時に片頭痛を伴わず、前兆症状だけの症例を経験する。 "Migraine without Aura"は開業医でもごく普通に遭遇するので、経験してない医師は自分の臨床姿勢を改めた方が良い・・・と、偉そうに書いとく。


卵円孔開存（PFO）患者での検討だが、片頭痛３群（片頭痛＋aura、片頭痛時点と一致しないaura、片頭痛無しaura）で右左シャント頻度は同程度で、PFO閉鎖で改善する。PFOの存在とvisual aura現象に同一の病態が関連している可能性がある。

The Effect of Patent Foramen Ovale Closure on Visual Aura Without Headache or Typical Aura With Migraine Headache
Hamidreza Khessali, et. al.
J Am Coll Cardiol Intv. 2012;5(6):682-687. doi:10.1016/j.jcin.2012.03.013

patent foramen ovale (PFO)２２５名を検討し、対照群２００名で比較。
 
以下のごとく、３群に分類

1) 片頭痛有りのvisual aura　：A

2) 片頭痛時点と関連しないvisual aura　：B

3) 片頭痛無しのvisual aura　：C

R→Lシャントの頻度は、それぞれ９６％、７２％、６７％ versus　対照群 １８％ (p < 0.0001)


シャント比率は、３群の内、 B　ｖｓ　C群は同程度だが、３群で対照群に比べ比率多い。

PFO閉鎖後１２ヶ月で、auraの症状はA群　５２％、B群　７５％、C群　８０％改善（ｐ＝NS)

ボツリヌス毒素治療： 片頭痛・緊張型頭痛 かなり限定的効果のみ

ボツリヌス毒素治療は、プラシーボと比較して、慢性の連日頭痛、慢性片頭痛へ軽度効果がある。
しかし、エピソード片頭痛 や慢性緊張型頭痛のエピソード減少とは相関しない。

効果と言っても、月に2回ほどの片頭痛を減らすに過ぎない・・・臨床医も患者側もこの程度であるということを理解する必要があるだろう。

Botulinum Toxin A for Prophylactic Treatment of Migraine and Tension Headaches in Adults
A Meta-analysis
effrey L. Jackson, et. al.
JAMA. 2012;307(16):1736-1745. doi: 10.1001/jama.2012.505

ランダム化対照化トライアル比較研究抽出

プール解析にて、ボツリヌス毒素Aは慢性連日頭痛患者において月間頭痛数を減少と相関 (1115 患者, −2.06 頭痛/ 月; 95% CI, −3.56 ～ −0.56; 3 研究) 、慢性片頭痛患者でも相関　(n = 1508, −2.30 頭痛/月; 95% CI, −3.66 ～ −0.94; 5 研究)

ボツリヌストキシンAとエピソード片頭痛数減少との有意相関認めず　(n = 1838, 0.05 頭痛/月; 95% CI, −0.26 ～ 0.36; 9 研究) 、慢性緊張型頭痛との相関も認めず (n = 675, −1.43 頭痛/月; 95% CI, −3.13 ～ 0.27; 7 研究).

単独トライアルでは、ボツリヌストキシンAは、月間片頭痛数減少と相関せず vs valproate (標準化平均差 [SMD], −0.20; 95% CI, −0.91 ～ 0.31)、 topiramate (SMD, 0.20; 95% CI, −0.36 ～ 0.76)、 amitriptyline (SMD, 0.29; 95% CI, −0.17 ～ 0.76)

ボツリヌストキシンAは、月あたり慢性緊張型頭痛数減少と関連 vs methylprednisolone injections (SMD, −2.5; 95% CI, −3.5 ～ −1.5).

プラシーボ比較で、ボツリヌストキシンAは、眼瞼下垂、皮膚つっぱり感、四肢知覚異常、頚部こり、筋力低下、頚部痛の頻度減少と相関。

成人片頭痛 ガイドライン：NSAIDSや補完医療

成人：エピソード片頭痛薬物治療ガイドライン　update　の補足版で、NSAIDｓ・補完治療の分

Petasites（フキの一種らしいが、butterbur　の抽出物）のエビデンスが目立つ。

にひきかえ、NSAIDｓ全般は、予防効果のエビデンスレベル としては、それ以下。




Evidence-based guideline update: NSAIDs and other complementary treatments for episodic migraine prevention in adults
Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Headache Society
Neurology April 24, 2012 vol. 78 no. 17 1346-1353 



Petasites (butterbur) が予防としても有効で、偏頭痛発作頻度・重症度軽減のため、片頭痛患者に投与されるべき　 (Level A)


Fenoprofen、 ibuprofen、 ketoprofen、 naproxen。 naproxen sodium、 MIG-99 (feverfew)、 magnesium、 riboflavin、 subcutaneous histamine は片頭痛予防に有効 (Level B)

有効可能性：  cyproheptadine, Co-Q10、 estrogen、 mefenamic acid、 flurbiprofen (Level C)


データ不一致・不適切：アスピリン、インドメタシン、ω３、高圧酸素

Montelukast は、片頭痛予防に対して無効　 (Level B)



 結論：

• Petasites is established as effective for migraine prevention (2 Class I studies).
• Riboflavin is probably effective for migraine prevention (1 Class I trial and 1 imprecise Class II study).
• Co-Q10 is possibly effective for migraine prevention (1 Class II study).
• A combination of soy isoflavones (60 mg), dong quai (100 mg), and black cohosh (50 mg) is possibly effective for migraine prevention (1 Class II study). Percutaneous estradiol is possibly effective for migraine prevention (1 Class II study); however, there is an increased risk of migraine recurring after estradiol patch discontinuation.
• Magnesium is probably effective for migraine prevention (multiple Class II trials). MIG-99 (feverfew) is probably effective for migraine prevention (1 Class I study, 1 positive Class II study, and 1 underpowered negative Class II study).
• The efficacy of HBO for migraine prevention is unclear (1 imprecise negative Class II study).
• The efficacy of omega-3 for migraine prevention is unclear (1 imprecise Class I study).

成人：エピソード片頭痛薬物治療ガイドライン update

ミグシス（ lomerizine）なんて記載すらないのだが・・・

デパケンは、“片頭痛発作の発症抑制”の適応あり、それ以外のlevel A推奨薬剤は健保適応に注意必要だろう。フロバトリプタンは、“月経に伴う片頭痛予防”として意義があると思うのだが・・・

Evidence-based guideline update: Pharmacologic treatment for episodic migraine prevention in adults
Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Headache Society
Neurology April 24, 2012 vol. 78 no. 17 1337-1345 

http://www.neurology.org/content/78/17/1337.full

２８４の要約をレビューし、２９の class I あるいは class II　のレビュー作成

片頭痛予防に有効で、片頭痛頻度・重症度減少目的のため使用すべき：Divalproex sodium、 sodium valproate（デパケンなど）、 topiramate（商品名：トピナ錠）、 metoprolol（セロケン、ロプレソールなど）、 propranolol（インデラルなど）、 timolol (level A)

Frovatriptanは、月経関連片頭痛予防2有効 (level A)

Lamotrigine は片頭痛予防に効果ない (level A)

表をそのまま転載

RECOMMENDATIONS

Level A.

The following medications are established as effective and should be offered for migraine prevention:

Antiepileptic drugs (AEDs): divalproex sodium, sodium valproate, topiramate

β-Blockers: metoprolol, propranolol, timolol

Triptans: frovatriptan for short-term MAMs prevention

Level B.

The following medications are probably effective and should be considered for migraine prevention:

Antidepressants: amitriptyline, venlafaxine

β-Blockers: atenolol, nadolol

Triptans: naratriptan, zolmitriptan for short-term MAMs prevention

Level C.

The following medications are possibly effective and may be considered for migraine prevention:

ACE inhibitors: lisinopril

Angiotensin receptor blockers: candesartan

α-Agonists: clonidine, guanfacine

AEDs: carbamazepine

β-Blockers: nebivolol, pindolol

Level U.

Evidence is conflicting or inadequate to support or refute the use of the following medications for migraine prevention:

AEDs: gabapentin

Antidepressants

Selective serotonin reuptake inhibitor/selective serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors: fluoxetine, fluvoxamine

Tricyclics: protriptyline

Antithrombotics: acenocoumarol, Coumadin, picotamide

β-Blockers: bisoprolol

Calcium-channel blockers: nicardipine, nifedipine, nimodipine, verapamil

Acetazolamide

Cyclandelate

Level A negative.

The following medication is established as ineffective and should not be offered for migraine prevention:

Lamotrigine

Level B negative.

The following medication is probably ineffective and should not be considered for migraine prevention:

Clomipramine

Level C negative.

The following medications are possibly ineffective and may not be considered for migraine prevention:

Acebutolol

Clonazepam

Nabumetone

Oxcarbazepine

Telmisartan

アイスクリーム頭痛：脳血管拡張 ；脳の冷却防止のためでは？

Brain freeze: Why ice cream makes some scream
http://bodyodd.msnbc.msn.com/_news/2012/04/22/11339445-brain-freeze-why-ice-cream-makes-some-scream


 冷たいののを食べると側頭部に痛みが生じる、片頭痛もちがよりこの brain freezeを生じやすいという報告があった。故に、片頭痛と共通のメカニズムと考えられていた。

Jorge Serrador（ Harvard Medical School）ら研究者達は、超音波のようなやりかたで脳の血流をモニターし、前大脳動脈血流増加が見られ、眼球後方の部位の血流に関わる血管径のサイズ増加が観察されたとのこと。血流増加後血管収縮すると、頭痛が消失する。

身体は、温度の変化に敏感で、特に脳は身体内でも重要な臓器で、温度を一定にする必要性がある。故に、急激な脳の冷却を防ぐため、対抗のため、血管拡張により脳を温める必要性があるのではないかと考察されている。

 D161 II 685.4 Cerebral vascular blood fl ow changes during ‘brain freeze’. M.M. Blatt, M. Falvo, J. Jasien,
B.M. Deegan, G. ÓLaighin and J. Serrador. DVA New Jersey Hlth. Care Syst., East Orange, Natl. Univ. of Ireland Galway and Harvard Med. Sch.
 http://experimentalbiology.org/EB/pages/upload/file/Sunday%20Posters.pdf




そういえば、あくびは熱を冷却させるためという説もある。
あくび：脳冷却説 　2011年 11月 19日

片頭痛：中枢作用性高選択５HT1F受容体アゴニスト lasmiditan

血管収縮活性のない、新しい、中枢性作用、高選択的5-HT1F受容体アゴニスト： Lasmiditan(COL-144)


実演的片頭痛研究で、注射投与で効果みられた。今回は、経口剤での有効性・安全性評価研究。



１：１：１：１の５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ、プラシーボ割り付け

プライマリエンドポイントは、用量依存的頭痛改善効果

512名をランダム割り付け、治療群　391名、プラシーボ群　86名

２時間後頭痛反応線形関係認められ、どの群でもプラシーボより改善。
用量依存的有効映画見られ、安全性も確認。


Efficacy and tolerability of lasmiditan, an oral 5-HT1F receptor agonist, for the acute treatment of migraine: a phase 2 randomised, placebo-controlled, parallel-group, dose-ranging study
The Lancet Neurology, Early Online Publication, 28 March 2012

女性：片頭痛とうつの関連性

片頭痛は女性において、うつリスク増加と関連

Migraine Linked to Increased Risk of Depression in Women
EMBARGOED FOR RELEASE UNTIL 4 PM ET, FEBRUARY 22, 2012

 http://www.aan.com/press/index.cfm?fuseaction=release.view&release=1033



 American Academy of Neurology’s 64th Annual Meeting　（ in New Orleans April 21 to April 28, 2012. ）発表予定だが、AANがプレスリリースとして流している発表予定分

うつなしの36154名のWomen's Health Studyの被験者、 aura無しの片頭痛、auraありの片頭痛、片頭痛既往など分類
6456名の片頭痛現行・既往あり、14年平均フォローアップ、3971名でうつ発症

片頭痛無し女性より片頭痛有りの女性は、40％ほどうつ発症リスク増加
auraありの片頭痛の有無にかかわらず同様。

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片頭痛とうつに関して随分前から報告があると思う。
(e.g. google scholar:http://scholar.google.co.jp/scholar?q=depression+migraine&hl=ja&btnG=%E6%A4%9C%E7%B4%A2&lr=)

報告前にプレスリリースしたのは、Women's Health Studyという大規模コホートからの知見だから？