円形脱毛症：JAK阻害剤バリシチニブ 第3相

男性型脱毛症とは異なる円形脱毛症は遺伝と免疫学的要素がある。サイトカインは病因と関連、インターフェロン-γやIL-15を含み、細胞内のJAKs(Janus kinase)に依存する。これまでの報告でもJAK inhibitorは円形脱毛の毛髪減少を回復する可能性を示唆されている。

Two Phase 3 Trials of Baricitinib for Alopecia Areata

List of authors.

Brett King, et al., for the BRAVE-AA Investigators*

March 26, 2022

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　DOI: 10.1056/NEJMoa2110343

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2110343

【背景】　円形脱毛症は、頭皮、眉毛、まつ毛の急激な脱毛を特徴とする自己免疫疾患であり、その治療法は限定的である。バリシティニブは、ヤヌスキナーゼ1および2の経口選択的可逆的阻害剤であり、円形脱毛症の発症に関与するサイトカインシグナルを阻害する可能性がある。

【方法】　SALT（Severity of Alopecia Tool）スコア50以上（範囲：0［頭皮の脱毛なし］～100［頭皮の完全脱毛］）の重度の円形脱毛症を有する成人を対象とした2つの無作為プラセボ対照第3相試験（BRAVE-AA1およびBRAVE-AA2）を実施した。1日1回投与のバリシチニブ4mg、バリシチニブ2mg、またはプラセボに3：2：2の割合でランダムに割り付けられた。主要評価項目は、36週目のSALTスコアが20以下。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

【結果】　BRAVE-AA1試験には654人、BRAVE-AA2試験には546人の患者が登録されました。36週目にSALTスコアが20以下となった患者の推定割合は、BRAVE-AA1では4mgバリシチニブで38.8%、2mgバリシチニブで22.8%、プラセボで6.2%、BRAVE-AA2ではそれぞれ、35.9%, 19.4%, 3.3%であった。

 

BRAVE-AA1では、4mgバリシチニブとプラセボの差は32.6％ポイント（95％信頼区間［CI］、25.6～39.5）、2mgバリシチニブとプラセボの差は16.6％ポイント（95％CI、9.5～23.8）（それぞれの用量とプラセボに対するP<0.001）でありました。BRAVE-AA2 では、対応する値は 32.6 パーセントポイント（95% CI, 25.6～39.6） と 16.1 パーセントポイント（95% CI, 9.1～23.2） でした（プラセボに対する各用量の P<0.001 ）。

 

バリシチニブの4 mg投与時の副次的アウトカムは、2 mg投与時ではなく、概ねバリシチニブがプラセボに対して有利であった。にきび、クレアチンキナーゼ値の上昇、低・高密度リポ蛋白コレステロール値の上昇は、プラセボと比較してバリシチニブでより一般的であった。

【結論】　重症円形脱毛症患者を対象とした2つの第3相試験において、経口バリシチニブは36週時点の発毛に関してプラセボより優れていました。円形脱毛症に対するバリシチニブの有効性と安全性を評価するために、より長期の試験が必要である。(資金提供：Eli Lilly社、ライセンス元：Incyte社、BRAVE-AA1およびBRAVE-AA2 ClinicalTrials.gov 番号：NCT03570749、NCT03899259、新しいタブで開く)

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JAKは円形脱毛症の免疫病態に関与するサイトカインの細胞内シグナル伝達に関与していることから、JAK阻害剤がこの疾患の治療薬として研究されており、 経口JAK阻害剤は、円形脱毛症患者を含む第2相試験および小規模臨床試験で有効性が示されている。重度の円形脱毛症の成人を対象とした今回の試験において、バリシティニブは、36週時点の発毛率に関してプラセボより優れており、4mgバリシティニブまたは2mgバリシティニブでSALTスコア20以下の患者の割合がプラセボより高くなりました。同様の結果は、Scalp Hair Assessment PRO（頭皮毛髪評価PRO）により患者から報告された。主要評価項目が満たされた患者のほとんどは、36週目のSALTスコアが10以下。

バリシチニブ4mgの主要な副次評価項目は、主要評価項目の結果を支持したが、バリシチニブ2mgの主要な副次評価項目は、2つの試験で主要評価項目の結果を支持しなかった。BRAVE-AA1 の階層分析は BRAVE-AA2 の結果に基づいて変更されたため，BRAVE-AA1 の副次的転帰に関する結論は制限される可能性がある．

両試験でよく見られた有害事象は、にきび、上気道感染症、頭痛、尿路感染症、クレアチンキナーゼ値上昇などであった。帯状疱疹の発生率は低かったものの、BRAVE-AA2ではバリシチニブ投与群の方がプラセボ投与群よりわずかに多く見られました。LDLコレステロール値の上昇は、バリシティニブ投与群の約4分の1で、HDLコレステロール値の上昇は、バリシティニブ投与群の約40％で観察されました。なお、本試験では、より長期間の副作用の観察が必要なため、延長試験を実施中です。

Covid-19とウィルス性肺炎:間質性：繊維症変化は画像上・機能上乏しく、肺実質病変及びその後遺症との描像が主体

Covid-19もデルタ、オミクロンと変異流行の度に臨床的描像変化してきているようだが・・・肺病変の長期影響について改めてシステマティック・レビュー

間質性：繊維症変化は画像上・機能上乏しく、肺実質病変及びその後遺症との描像が主体と思う

 

COVID-19の臨床スペクトルは幅広く、無症状または軽度のインフルエンザ様症状から、入院、酸素投与、人工呼吸が必要となる重症ウイルス性肺炎まで、様々な症状がある。新しいデータによれば、COVID-19生存者の約半数は、特に入院後の慢性的な息切れと症状の慢性化を特徴とする長期的な多臓器症候群を経験する。呼吸器症状が持続する原因は明確に解明されていないが、COVID-19患者の死後調査により、肺胞損傷、浸出、肺線維症の発症を伴うびまん性の肺実質の変化が浮き彫りになっている。肺線維症は、肺実質の異常なリモデリングによって特徴付けらる。肺線維症は、肺の損傷後に発症することがありますが、その原因は常に特定できるわけではない。 SARS-CoVおよび中東呼吸器症候群（MERS）-CoVの追跡調査において、線維化肺の後遺症が強調されている。 同様に、インフルエンザウイルスも肺線維症の発症を促進すると提案されている。COVID-19の例外的な広がり方と、生活の質、特に息苦しさへの長期的な影響を考えると、肺線維症が生存者における長期的な結果として現れる可能性があります。ウイルス性肺炎で入院した人々の肺の後遺症の有病率を評価するために、日常的に使用される非侵襲的診断検査としてCTスキャンと肺機能検査に焦点を当てた系統的レビューとメタアナリシスを実施。

Parenchymal lung abnormalities following hospitalisation for COVID-19 and viral pneumonitis: a systematic review and meta-analysis

Laura Fabbri, et al.

https://thorax.bmj.com/content/early/2022/03/24/thoraxjnl-2021-218275

概要

【緒言】 COVID-19生存者における呼吸器症状の持続は、肺線維症の発症に関連している可能性がある。COVID-19およびウイルス性肺炎で入院した人々の追跡調査において、胸部CTスキャンおよび肺機能検査が実質的な肺疾患と一致する割合を評価した。

【方法】 SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、インフルエンザ肺炎で入院し、12ヶ月以内にフォローアップされた成人の研究を用いた系統的レビューと割合のランダム効果メタ解析。MEDLINEとEmbaseで検索した。主要アウトカムは、CTスキャンでの放射線学的後遺症の割合、拘束性障害、ガス移動の障害とした。異質性はメタ回帰で検討した。

【結果】 定性的統合には95件（98.9％観察研究）が含まれ、メタ解析には60件のSARS-CoV-2研究を含む、追跡期間中央値3ヶ月の70件が適切であった。SARS-CoV-2では、炎症性後遺症の全体の推定割合は、追跡期間中に50％（0.50；95％CI 0.41～0.58；I2=95％） 、線維性後遺症は29％（0.29；95％CI 0.22～0.37；I2=94.1% ）と推定された。

(SARS-CoV-2試験における追跡調査時の放射線所見。推定値は、実施された検査の総数（N）に対する、関心のある結果を示すCTスキャンの割合（n）および95％CIとして報告されている。炎症性X線所見は、ground glass opacificationまたはconsolidationと定義した。線維性X線所見は、網状化、肺構造上の歪み、小葉間中隔肥厚、牽引性気管支拡張症、蜂巣化のいずれかと定義)

追跡時間は炎症性後遺症の推定値と有意に関連した（-0.036；95％CI -0.068 to -0.004；p=0.029）, 繊維性後遺症との関連は有意には達しなかった（-0.021；95％CI -0.051 to 0.009；p=0.176）.

SARS-CoV-2試験における追跡調査時の肺機能検査。推定値は、実施された試験の総数（N）に対する関心のある結果を示す試験の割合（n）および95％CIとして報告されている。拘束性肺障害の定義はTLC予測比 < 80%　と正常FEV1/FVC比。ガスtransfer異常は予測DLco < 80%。  DLCO, diffusing capacity for carbon monoxide; FEV1, forced expiratory volume in 1 s.

ガスtransferの障害は肺機能検査の38%で推定され（0.38 95% CI 0.32 to 0.44; I2=92.1%）、拘束性障害（0.17; 95% CI 0.13 to 0.23; I2=92.5%）より大きく、いずれも追跡時間とは関連がなかった（p=0.207; p=0.864）。

【考察】 COVID-19および他のウイルス性肺炎の後遺症は，肺実質疾患と一致することが観察された。異質性が高く、研究のケースミックスや初期の重症度が異なるため、推定値の解釈には注意が必要である。

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