高齢抗凝固DOA薬剤使用中クラリスロマイシン出血入院リスク増加

高齢者につき、さしあたりDOAC(DOA)

Risk of Hospitalization With Hemorrhage Among Older Adults Taking Clarithromycin vs Azithromycin and Direct Oral Anticoagulants
Kevin Hill, et al.
JAMA Intern Med. Published online June 8, 2020. doi:10.1001/jamainternmed.2020.1835
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/2766918

質問

直接経口抗凝固薬を服用している高齢の成人患者におけるクラリスロマイシンの同時使用は、アジスロマイシンと比較して大出血による 30 日間の入院リスクが高いことと関連しているか？

所見

直接経口抗凝固薬を服用している24,943人の高齢者を対象としたこの集団レベルのコホート研究では、クラリスロマイシンはアジスロマイシンと比較して30日以内の大出血イベントの入院率（絶対リスク差、0.34％）が調整済みの1.71倍と関連していた。

意味

クラリスロマイシンの使用は、アジスロマイシンと比較して、直接経口抗凝固薬を服用している高齢者における高率の出血と関連しており、潜在的な薬物-薬物相互作用の可能性を示唆している。

重要性

クラリスロマイシンは一般的に処方される抗生物質であり、血中の直接経口抗凝固薬（DOACs）の濃度が高く、出血のリスクを高める可能性がある。

目的

DOACを服用している高齢者を対象に、クラリスロマイシンの処方後に出血を伴う入院が発生する30日間のリスクをアジスロマイシンと比較して評価すること。

デザイン、設定、および参加者

この集団ベースのレトロスペクティブ・コホート研究は、2009年6月23日から2016年12月31日までにカナダのオンタリオ州でDOAC（ダビガトラン、アピキサバン、またはリバロキサバン）を服用中にクラリスロマイシン（n = 6592）対アジスロマイシン（n = 18 351）を新たに処方された高齢の成人（平均[SD]年齢、77.6[7.2]歳）を対象に実施された。出血と抗生物質使用（クラリスロマイシン vs アジスロマイシン）との関連を調べるために Cox 比例ハザード回帰を用いた。統計解析は、2019 年 12 月 23 日から 2020 年 3 月 25 日までに実施した。

主なアウトカムと測定

大出血（上部または下部消化管または頭蓋内）を伴う入院。アウトカムはコプレス処方後30日以内に評価した。

結果

本試験に参加した24,943人の患者（女性12,493人、平均年齢77.6［7.2］歳）のうち、DOACとして最も多く処方されたのはリバロキサバン（9972人［40.0％］）であり、次いでアピキサバン（7953人［31.9％］）、ダビガトラン（7018人［28.1％］）の順であった。 

クラリスロマイシンとアジスロマイシンをDOACと併用することは、大出血を伴う入院リスクの増加と関連していた（クラリスロマイシン服用患者6592人中51人［0.77％］対アジスロマイシン服用患者18351人中79人［0.43％］；調整後ハザード比、1.71［95％CI、1.20-2.45］；絶対リスク差、0.34％）。 

結果は複数の追加解析で一貫していた。

結論および関連性

この研究は、DOACを服用している高齢の成人において、アジスロマイシンと比較してクラリスロマイシンの同時使用は、わずかではあるが統計学的に有意に高い大出血による30日間の入院リスクと関連していることを示唆している。

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スタチンの消化器出血リスク

後顧的解析で、conclusiveな報告ではないが・・・
スタチンと消化管出血リスクは量依存的な可能性有り

心血管二次予防や家族性高コレステロール血症など高用量スタチン使用時特に配慮必要かもしれない


Statin Use and Gastrointestinal Hemorrhage: A Large Retrospective Cohort Study
American Journal of Cardiovascular Drugs　pp 1–10
https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs40256-018-0301-4

 Truven Health MarketScan® Research Database (2009–2015)の後顧的解析


スタチン使用者は、胃腸出血リスク増加し、初年度特に明らか　 (1-年補正ハザード比 1.19; 95% 信頼区間 (CI) 1.15–1.23)

入院必要な胃腸出血リスクは７倍 　 (1-年補正ハザード比  1.38; 95% CI 1.30–1.69)

高強度スタチンは中等度比較し発生率増加（発生率 1000人年 22.2  (95% CI 21.9–22.8) vs. 21.5 (95% CI 21.3–21.8)

NOACsの頭蓋内出血早期臨床・レントゲン経過、管理、アウトカム

ビタミンK拮抗剤（VKAs）に比べ、NOACは頭蓋内出血少ないとされているが、経口抗凝固剤使用中の脳内出血（ICH)は重大な副事象だが、non–vitamin K antagonist oral anticoagulant (NOAC)薬剤使用に関するICHのエビデンスは乏しい。長期抗凝固療法中、頭蓋内出血は出血合併症で最多。頭蓋内血腫サイズや血腫二次性拡大がICHのアウトカムと関連する。VKAs療法中のICH頻度は10％〜25％で、血腫成長期間と、リスク増加と関連。良い包、NOACは頭蓋内出血リスク減少するも、ICHは重大問題


NOACsでも、ICHは死亡率高く、不良アウトカムを有し、血腫伸展も多い
早期特異的antinode使用が有効かどうか検討が必要




Early Clinical and Radiological Course, Management, and Outcome of Intracerebral Hemorrhage Related to New Oral Anticoagulants
Jan C. Purrucker, et. al.
JAMA Neurol. Published online December 14, 2015.

目的： NOAC使用者の早期臨床・レントゲン経過、急性管理、ICHのアウトカム評価

Design, Setting, and Participants P前向き研究者主導、多施設観察研究
prothrombin complex濃縮などの血液凝固ファクター投与などを含めた、全ての診断治療意思決定を治療医師の裁量に任せる。セッティングはドイツの38の卒中ユニット  (February 1, 2012, to December 31, 2014)

研究は非外傷性NOAC使用関連ICH61名の連続症例と、うち45名、75％を血腫の広がり解析のための定量化施行。

主要アウトカム・測定 急性期中の血腫広がり、脳室内出血、抗凝固剤reversal。3ヶ月後の機能的アウトカムと不良アウトカム(modified Rankin Scale score, 3-6)関連要素、新規脳室内病巣広がり、2ポイント以上のmodified Graeb score増加、その後の血腫拡大頻度　 (defined as relative [≥33%] or absolute [≥6-mL] volume increase)


結果　全体で、NOAC関連ICHの女性比率　41% (25 of 61) 、平均 (SD) 年齢 76.1 (11.6) 歳　
受診時、NIH卒中スケールスコア　10 (IQR, 4-18)
ベースライン血腫量　(SD)  23.7 (31.3) mL

血腫の広がり評価のための連続画像解析にて、血腫拡大は38％　 (17 of 45).
新規あるいは増加した脳室内出血は　18% (8 of 45)

包括的死亡率は、3ヶ月後　28% (17 of 60 [follow-up data were missing in 1 patient])、生存の不良アウトカム(modified Rankin Scale score, 3-6).65% (28 of 43)
全体で、Prothrombin complex濃縮液投与は 57% (35 of 61) 

Prothrombin complex濃縮と投与無しでは統計学的有意な効果無し  (43% [12 of 28] vs 29% [5 of 17]  , P = .53,、不良アウトカム頻度への統計学的差なし　 (modified Rankin Scale score, 3-6) (odds ratio, 1.20; 95% CI, 0.37-3.87; P = .76)

重症外傷・大量出血患者への輸血成分のバランスの検討

重症外傷・大量出血患者への輸血成分のバランスの検討で、赤血球比率高い成分だと、その後の失血死リスクが高くなるという一見矛盾する結果、そして、１：１：１比率の方が、複数炎症性合併症（ARDS、MOF、感染、敗血症）比率が多い という内容にも解釈注意が必要と思う。


この報告だけじゃ、議論は終わらない・・・と思う

出血性ショックありの重度外傷患者での大量輸血成分、
血漿：血小板：赤血球比率　1：1：1　VS　1：1：2の比較
338名　VS　342名


主要アウトカムは24時間・30日全原因死亡率


この主要アウトカムの差は見いだせなかった。

しかし、1：1：1の方が、ホメオスタシス安定し、24時間以内の再出血による死亡少なかった。

Transfusion of Plasma, Platelets, and Red Blood Cells in a 1:1:1 vs a 1:1:2 Ratio and Mortality in Patients With Severe TraumaThe PROPPR Randomized Clinical Trial
 John B. Holcomb, et. al.; for the PROPPR Study Group
JAMA. 2015;313(5):471-482.

24時間継続人工呼吸：PPIは、対H2RAに比べ、消化管出血・肺炎、C. difficle感染リスク増加

24時間以上機械式人工呼吸必要成人患者の薬物疫学的コホート研究

PPIは、上記病状において、消化管出血、肺炎、C. difficile感染増加をもたらす。


Histamine-2 Receptor Antagonists vs Proton Pump Inhibitors on Gastrointestinal Tract Hemorrhage and Infectious Complications in the Intensive Care Unit
Robert MacLaren, PharmD, et. al.
JAMA Intern Med. Published online February 17, 2014.

プライマリアウトカムは、侵襲的人工呼吸開始48時間以降のICD-9コード化・胃腸出血、肺炎、CDI（Clostridium difficile感染)

35312名のうち、H2RA 13,439(38.1%) 、 PPI
 21,873(61.9%) 

H2RAの方が頻度少ないのは、胃腸出血(2.1% vs 5.9% ; P < 0.001)、　肺炎(27% vs 38.6% ; p <  0.001)、　CDI 2.2% vs 3.8% ; p <  0.001)

propensity score・共役要素補正後、PPIsでのオッズ増加は、　 GI hemorrhage (2.24; 95% CI, 1.81-2.76)、 肺炎 (1.2; 95% CI, 1.03-1.41)、 CDI (1.29; 95% CI, 1.04-1.64)

同様な結果がpropensity-matched モデル 8799名のコホートでも見られる。

重大出血の関連：糖尿病の有無がむしろ独立した要素 アスピリンの有無に関連せず・・・

アスピリンの乱用と言えるのかもしれない現状の一方、上部消化管出血だけで無く、頭蓋内出血リスク増加に関わるのではないかと危惧がある。

出血イベントにおける、アスピリン使用と糖尿病の関係を検討。
 

検討結果は、アスピリン使用は重大胃腸・脳出血エピソード増加と有意に関連。だが、糖尿病の重大出血リスク増加はアスピリンと関連せず、糖尿病という要素が、単独に、重大出血イベントと関連するという報告。

相加作用は認められてないようで、アスピリン投与に影響をあたえるものではないかもしれないが、 糖尿病患者に於けるリスク配慮上影響をあたえるかもしれない知見が加わった。


心血管イベント中等度・高度リスクの場合推奨されている。ADAでは糖尿病・心血管疾患既往ない場合で、10年心血管イベントリスク10％を越え、出血リスクの無い場合に推奨している。出血性イベントは1000人年あたり1名とう観察研究があり、７０歳を越えると増加する。さらに、ATC共同研究では、糖尿病事例での頭蓋内出血増加が示唆されていた。



Association of Aspirin Use With Major Bleeding in Patients With and Without Diabetes
Giorgia De Berardis, et. al.
JAMA. 2012;307(21):2286-2294.

低用量アスピリン　186425、非使用　186425

5.7年フォローアップ中央値
出血イベント年間総頻度は、1000名人年対　アスピリン使用者　5.58 (95% CI, 5.39-5.77) 、　非使用者　3.60 (95% CI, 3.48-3.72)(incidence rate ratio [IRR], 1.55; 95% CI, 1.48-1.63).

アスピリン使用は多くのサブグループ群で重大出血リスクと相関するが、糖尿病では相関しない　(IRR, 1.09; 95% CI, 0.97-1.22)


アスピリン使用と関連せず、糖尿病という要素が重大出血リスク増加と独立して相関　(IRR, 1.36; 95% CI, 1.28-1.44)

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Figure 2. Cumulative Proportion of Patients Developing Major Bleeding Events During Follow-up According to Diabetes Status and Aspirin Use

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