高身長・肥満：高grade前立腺癌、前立腺癌死リスク高い

身長が高く、より肥満性のある男性の方が前立腺癌高gradeとなりやすく、前立腺癌死リスク高い、しかし前立腺癌全体からみるとその関連性は認めない

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10cm身長高いほど、高リスク前立腺癌リスクは21％(HR 1.21; 95% CI 1.06-1.38; P=0.006)増加し、前立腺癌死亡リスクは17％(HR 1.17; 95% CI 1.04-1.31; P=0.001)高くなる

European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) cohor　141,896名男性の身長、肥満性と前立腺がん発生頻度・死亡との関連性



Tall height and obesity are associated with an increased risk of aggressive prostate cancer: results from the EPIC cohort study
Aurora Perez-Cornago , et al.
BMC Medicine201715:115 DOI: 10.1186/s12916-017-0876-7
https://bmcmedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12916-017-0876-7

身長は全前立腺がんリスクと相関せず

サブグループ解析では、腫瘍gradeによる身長の相関性にはheterogeneityあり (P heterogeneity = 0.002)　(身長5分位最高vs最小身長によるHR, 1.54; 95% CI, 1.18–2.03).

身長高いほど、前立腺癌死亡リスク高い　(HR = 1.43, 1.14–1.80)

BMIは前立腺癌全体と逆相関あるも、腫瘍gradeのheterogeneityあり(P heterogeneity = 0.01; 低−中間grade HR = 0.89, 0.79–0.99 、高度grade HR = 1.32, 1.01–1.72 )
さらにstageとの関連も同様　(P heterogeneity = 0.01; 局所stage HR = 0.86, 0.75–0.99、 進行stage HR = 1.11, 0.92–1.33)


BMIは前立腺癌死と逆相関　 (HR = 1.35, 1.09–1.68)

ウェスト周囲径はBMIとほぼ同様だが、高grade(HR = 1.43, 1.07–1.92) 、致死性前立腺癌r (HR = 1.55, 1.23–1.96)では若干相関性高い

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前立腺癌のための生検基準：年齢補正PSA値の見直し必要？

PSA総量値のみの基準は国際的に見れば時代遅れで、free/total PSA ratio (%fPSA)が用いられる。PSAは抗プロテアーゼと結合している結合型PSA（主にα１ｰantichymotrypsinと結合したPSA-ACT)と遊離型PSAPSA(free PSA; fPSA)に大別され、％ｆPSAは前立腺癌において低比率であることが利用される。

1993年開始のTyrol Study

age-referenced PSA valueとして、>2.5 ng/mL for 40–49 years; >3.5 ng/mL for 50–59 years; >4.5 ng/mL for 60–69 years, and >6.6 ng/mL for 70–79 years) を percentage- free PSA levels of <22 blockquote="">
以降、Free-PSA低値とPSA総量との組み合わせによる生検基準が一般的になった
（参照：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2943354/）


Age-Adjusted PSA Levels in Prostate Cancer Prediction: Updated Results of the Tyrol Prostate Cancer Early Detection Program
Isabel Heidegger, et. al.
PLOSone Published: July 28, 2015DOI: 10.1371/journal.pone.0134134

2259名の前立腺生検施行患者で、年齢別、49歳以下　178名、50−59歳　597名、60−69歳　962名、　70歳以上　488名で　PSALカットオフ値を考察

前立腺癌検出1218名（54.7％）

free-PSA21％以下とベスト特異性を有するフォローPSAカットオフ値の組み合わせ

• 49歳以下と50−59歳　1.75 ng/ml
• 60−69歳　2.25 ng/ml
• 70歳以上 3.25 ng/ml

年齢補正PSAカットオフ値を用いると、生検数減少のまま全て有意な腫瘍認知

全体的には、古い基準に比べ、新しいカットオフ値では、13−14名のうち1名の生検回避　(number needed to screen = 13.3, reduction of biopsies = 7.5%)
49歳以下では9.2名に1人、50−59歳では17.4名に1人回避

49歳以下



50-59歳





60−69歳





70歳以上

抽出ビタミンはガン促進性に働く：セレニウムあるいはビタミンEサプリメント服用男性は、前立腺ガンリスク倍に！

毎度おなじみ、ビタミン有害作用示唆報告。



シアトルにある Fred Hutchinson Cancer Research Center のCancer Prevention Program研究


昨年の報告：血中セレニウム濃度高濃度では、進行期前立腺ガンを倍に！

Advanced Prostate Cancer Risk in Relation to Toenail Selenium Levels
Oxford JournalsMedicine JNCI J Natl Cancer Inst Volume 105, Issue 18Pp. 1394-1401

さらに、 SELECT(Selenium and Vitamin E Cancer Prevention)研究で、
マルチビタミンとして、ビタミンEも、前立腺ガンリスク倍という報告。
これは、セレニウム低濃度でもリスク増加が示された。
12年間計画のトライアルだったが、リスク推定のため、早期中断トライアル。

その後顧的追加検討という次第だと思う。

症例　2840名、前立腺ガン無しの対照3117名の症例対照研究で、エビデンスレベルは低い。


http://www.philly.com/philly/health/topics/HealthDay685137_20140221_Vitamin_E__Selenium_Supplements_Might_Double_Chances_of_Prostate_Cancer.html#YaDDFKekfdKXYs8f.99

プロペシアなどの5-AR：高分化・中分化前立腺がんリスク低下 しかし、高分化型はリスク増加の可能性も

5αリダクターゼ阻害剤(5-AR)といえば、プロペシア（finasteride(フィナステリド） ）だが、この場合は、 dutasteride（デュタステライド）も対象。

Gleason score　2-7程度の高分化・中分化はリスクを減少させる

逆に、低分化リスク増加の可能性も示唆

Use of 5α-reductase inhibitors for lower urinary tract symptoms and risk of prostate cancer in Swedish men: nationwide, population based case-control study
BMJ 2013; 346 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.f3406 (Published 18 June 2013)

スウェーデンでの5-ARの国内症例対照研究 

症例　26,735 vs 対照 133,671 

包括的には薬剤暴露期間増加毎、包括的に、前立腺がんリスク減少。
3年を超える5-ARI治療の男性のリスクは0.72 (95% 信頼区間 :CI, 0.59-0.89; 傾向有意差p<0 .001="" br="">

Gleasonスコア2-6のがんと、7のがんでも同様（ 両者　傾向 p < 0.001)

逆に、Gleason スコア 8-10での腫瘍リスクは、5-ARI暴露後も減少せず　(暴露 0-1 年間、　オッズ比　 0.96 (95% 信頼区間l 0.83 〜 1.11);  1-2 年間, 1.07 (0.88 〜 1.31);  2-3 年間, 0.96 (0.72 to 1.27);  >3 年間, 1.23 (0.90 〜 1.68); 傾向　P=0.46 )

COGS (Collaborative Oncological Gene-environment Study)

EUベースのconsortiumで、世界160研究グループ、20万名もの遺伝子検査（10万名の乳がん、卵巣がん、前立腺がん患者と、10万名の健康対照）による国際的なメガ共同研究

Collaborative Oncological Gene-environment Study, or COGS

74のDNA新規発見領域 された
 

Press：http://www.cogseu.org

Nature Geneticsでの解説
http://www.nature.com/ng/journal/v45/n4/full/ng.2587.html

COGSによる検出された多くのがんでのPleiotropy(多面作用)とこれまでの研究結果




COGS overview—研究デザイン・特性、発表結果

http://www.nature.com/ng/journal/v45/n4/fig_tab/ng.2587_T1.html

GWAS meta-analysis and validation (Phenotype-cancer subtype and subgroups)

乳がん：ER negative, BRCA1 mutation carriers, BRCA mutation carriers, East Asians
卵巣がん： Serous、 BRCA1 mutation carriers
前立腺がん

Fine-mapping studies of the 5p15 locus

テロメア長
乳がん： ER negative, ER positive, BRCA1 mutation carriers
卵巣がん：Serous、 Serous low malignant potential
前立腺がん

Fine-mapping analysis of the 11q13 locus

乳がん：ER positive

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詳細は追記していくつもりだが、GWAは国家レベルというより多国でやらないとお話にならない時代

若年発症はげは、前立腺がんリスク増加と相関

アフリカ系米国人だけの研究だが、
若年発症禿頭と前立腺がんリスクの関連性があきらか

しかしながら、アンドロゲン代謝との関連性は示せず、消化不良な報告となっている

Relationship of Early-Onset Baldness to Prostate Cancer in African-American Men
Charnita Zeigler-Johnson, et. al.
Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention 2013: 22 589-596

若年発症禿頭は、前立腺がんのオッズと相関[OR = 1.69; 95% 信頼区間(CI), 1.05–2.74]
前頭部禿頭は、進行病期（(Gleason 7+.）(OR   = 2.61; 95% CI, 1.10–6.18) 、高grade  (OR = 2.20; 95% CI, 1.05–4.61)腫瘍と相関。
前立腺がん60歳未満診断男性では、前頭部禿は進行病期 　(OR = 6.51; 95% CI, 2.11–20.06)、高 grade (OR = 4.23; 95% CI, 1.47–12.14)と相関

喫煙、年齢中央値、病型不問禿頭での相関性を認めた　 (P = 0.02)

アンドロジェン関連遺伝子も調査されているが、関連性明確ではなく、加齢と喫煙が関与示唆。

アンドロジェン代謝genotypingデータで、CYP3A43*3 と前立腺がん (OR 0.32, 95% CI 0.15 〜 0.70)との逆相関認める、他のgenotypeとは相関認めず

非はげ若年男性では、以下の3つの要素で、前立腺がん有意相関

家族歴あり: OR 2.04
喫煙歴あり: OR 0.37
CYP3A43*3 genotype: OR 0.21

PSA検診：肯定的結果 ・・・ 黒人男性に限定的？ 解釈も様々・・・

転移性前立腺癌の包括生存率はPSA検診導入後有意に改善し、黒人男性が特に恩恵を被っているという後顧的研究結果。

黒人男性に対し、extensive stateへの進展抑制効果が現れているのではないかと推定。
PSA検査をすることで、医療受診啓発になり、そのための間接的効果ではないかという指摘も・・・。





後顧的研究なのでいかようにも解釈される・・・
http://www.medpagetoday.com/HematologyOncology/ProstateCancer/34343


Improved Overall Survival Trends of Men with Newly Diagnosed M1 Prostate Cancer: A SWOG Phase III Trial Experience (S8494, S8894 and S9346)
J Urol 2012; DOI:10.1016/j.juro.2012.06.046.

3096名hormone naive、転移性前立腺癌・抗アンドロジェン療法（Androgen deprivation therapy (ADT)）男性の3連続pIIIトライアル、2つのPSA戦略前トライアル(S8494 and S8894)と、1つのPSA戦略トライアル (S9346)を含む検討


これらの後顧的解析で、リスク要素補正後、

リスク補正後、PSA戦略　22％の死亡リスク低下（S9346 vs  S8894 (HR 0.78, 95% CI 0.70, 0.87, p <0 .001=".001" br="br">
全般生存率改善は黒人男性でより大きい　 (test of interaction p = 0.008)


非PSA戦略（S8494 and S8894 ）黒人男性生存率中央値は27ヶ月、非黒人では34、35ヶ月

包括生存率の人種的差はPSA戦略群（S9346）では認めず、黒人・白人で48ヶ月、49ヶ月

結論としては、PSA戦略では有意に包括生存率改善。ただ、これだけでPSAモニタリングのみのおかげと結論づけはできない。黒人男性は白人より生存率改善効果認めた。

現局性前立腺癌：手術 ｖｓ 観察 ・・・ 手術で生存予後改善せず

ＰＳＡ増加を発見端緒とした７００名超の現局性前立腺癌を、根治的前立腺手術と観察に振り分け
経過観察１０年間中央値で、全原因死亡率・前立腺癌死亡率群間差は有意でない。


１９９４年１１月から２００２年１月までの７３１名の現局性前立腺癌・男性（６７歳平均年齢、ＰＳＡ平均　７．８ｎｇ/ｍＬ）を割り付け

Radical Prostatectomy versus Observation for Localized Prostate Cancer
Timothy J. Wilt, et.al.
for the Prostate Cancer Intervention versus Observation Trial (PIVOT) Study Group
N Engl J Med 2012; 367:203-213July 19, 2012

フォローアップ中央値１０．０年間

死亡：

根治的手術割り付け　１７１／３６４（４７．０％）
観察割り付け　１８３／３６７（４９．９％） 

 (ハザード比, 0.88; 95% 信頼区間 [CI], 0.71 to 1.08; P=0.22; 絶対的リスク減少, 2.9  ％ポイント)

前立腺癌および治療関連死亡
根治的手術割り付け群：２１/３６４（５．８％）
観察割り付け群内：３１/３６７（８．４％）
 (ハザード比, 0.63; 95% CI, 0.36 to 1.09; P=0.09;絶対的リスク減少, 2.6％ポイント)

全原因・前立腺癌死亡率治療影響は、年齢、人種、合併状況、自己報告ＰＳ、腫瘍組織学的特性により違いは見られない。

根治的前立腺切除術は、ＰＳＡ＞１０ｎｇ/ｍＬ超男性で全原因死亡率減少（Ｐ＝０．０４ for interaction ）、中間・高リスク腫瘍でも減少と関連の傾向（Ｐ＝０．０７ for interaction)

手術後３０日内副事象は、死亡１例を含む　２１．４％

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ＰＳＡ検査にたよる前立腺発見など、早期前立腺がん治療に関しては、議論の多いところである。 システマティック・レビューでは治療有効性・有害性に着眼した情報に関して適切さに欠く。
一方で、前立腺癌診断の生涯リスクは１７％程度とかなり大きく、死亡リスクとして３％程度である。一方、保存的治療が多くでなされている。


ＰＳＡ検診に関して日本でも議論盛んだが、　“助かる人がいるから続ける”という疫学的根拠に基づかない主張がなぜかまかり通ってる。“日本人のデータが十分でないから続ける”という根拠も、有害性に関する懸念を無視した主張である。

少なくとも公費を一部でも利用するような一律検診は差し控える時期はとうに過ぎていると私には思えるのだが・・・

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Bloonberg日本語版で紹介されていた。日本のメディアには期待しないけど...


前立腺がんの手術による救命率、経過観察とほぼ変わらず
Bloomberg 7月19日(木)
http://headlines.yahoo.co.jp/hl?a=20120719-00000046-bloom_st-bus_all