ビスフォスフォネート系薬剤は、骨の表面に強力に結合し、何年にもわたってその表面に留まり、骨を吸収する破骨細胞の活動を阻害します。ビスフォスフォネート系薬剤は、骨表面に何年も留まって、骨を吸収する破骨細胞の活動を阻害し、骨表面から溶出することで、抗吸収作用は徐々に弱まっていく。
一方、denosumab は、破骨細胞の発生と活動を促す重要な因子であるRANK-Lと結合する循環型の抗体である。この破骨細胞形成の阻害により、最近確認された「osteomorphs」と呼ばれる細胞が蓄積されます。osteomorphsは、破骨細胞が分裂してできたものですが、再び融合して破骨細胞を形成する可能性がある。
denosumabの場合、破骨細胞の特異な生物学的性質により、薬剤中止後の骨吸収がオーバーシュートし、その結果、リバウンド骨折が発生します。denosumabの投与開始前に患者とのカウンセリングを行い、本剤の使用を終了するための戦略を立てておくことは、安全で効果的な骨粗鬆症の治療法である
Stopping osteoporosis medications
Ian R. Reid,
First published: 28 September 2021
https://doi.org/10.1111/joim.13369
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/joim.13369
FLEX試験では、アレンドロネートを5年間使用した後に中止しても、非椎体骨折率の低さが維持されることが示されました(Black DM, Schwartz AV, Ensrud KE, Cauley JA, Levis S, Quandt SA, et al. Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment - The Fracture Intervention Trial long-term extension (FLEX): A randomized trial. JAMA. 2006;296:2927–38)。しかし、BMDが低い人（Tスコア-2.5未満）では骨折率が上昇し(Schwartz AV, Bauer DC, Cummings SR, Cauley JA, Ensrud KE, Palermo L, et al. Efficacy of continued alendronate for fractures in women with and without prevalent vertebral fracture: the FLEX trial. J Bone Miner Res. 2010;25:976–82)、コホート全体の臨床的椎体骨折率も上昇しました。一方、モノクローナル抗体であるデノスマブによる治療では、最終注射から7～9カ月後に骨吸収マーカーが急速に上昇し、1年後には治療前のレベルを50％以上上回り、最終注射から18カ月以内にBMDの増加分が完全に失われます(Bone HG, Bolognese MA, Yuen CK, Kendler DL, Miller PD, Yang Y-C, et al. Effects of denosumab treatment and discontinuation on bone mineral density and bone turnover markers in postmenopausal women with low bone mass. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:972–80)。デノスマブの第3相FREEDOM試験の延長戦では、デノスマブの投与を中止した女性の15％がその後に椎体骨折を経験し、これらの患者の3分の2では骨折が多発していました(Cummings SR, Ferrari S, Eastell R, Gilchrist N, Jensen J-EB, McClung M, et al. Vertebral fractures after discontinuation of denosumab: a post hoc analysis of the randomized placebo-controlled FREEDOM trial and its extension. J Bone Miner Res. 2018;33:190–8)。骨折のリスクは、既存の椎体変形を有する患者で最も高かったのです。これは明らかに患者に大きな障害をもたらす可能性があり、European Calcified Tissue Society（欧州石灰化組織学会）はこの問題の管理に関するガイドラインを発表しました(Tsourdi E, Zillikens MC, Meier C, Body JJ, Gonzalez Rodriguez E, Anastasilakis AD, et al. Fracture risk and management of discontinuation of denosumab therapy: a systematic review and position statement by ECTS. J Clin Endocrinol Metab. 2021;106:264–81)。
