Covid19死亡症例脳病変:Virtopsy 皮質下大小出血と可逆性後頭葉白質脳症で、非対称性嗅球異常も存在

剖検ではなく、virtopsyなる方法がとられている

Virtopsy is a virtual alternative to a traditional autopsy, conducted with scanning and imaging technology. The name is a portmanteau of 'virtual' and 'autopsy' and is a trademark registered to Prof. Richard Dirnhofer (de), the former head of the Institute of Forensic Medicine of the University of Bern, Switzerland:スキャンと画像処理技術を用いて行われる、従来の剖検に代わる仮想的な方法です。この名前は、「バーチャル」と「剖検」を組み合わせたもの

https://en.wikipedia.org/wiki/Virtopsy

Early postmortem brain MRI findings in COVID-19 non-survivors

Tim Coolen, et al.

Neurology, First published June 16, 2020

DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000010116

https://n.neurology.org/content/95/14/e2016?rss=1

目的 

ARDS コロナウイルス2（SARS-CoV-2）は、 coronavirus disease 2019 (COVID-19)患者において、急性脳障害を引き起こしたり、ARDS関与の神経侵襲性を有すると考えられている。本研究では，COVID-19の非生存者における脳の構造的異常の発現を virtopsy frameworkで検討する．

方法 

この前向き単心、症例シリーズ研究では、以下の包含基準を満たした連続した患者を対象に、死後早期の脳構造MRI検査が有効であった：死亡24時間以内、鼻咽頭スワブ検体からSARS-CoV-2が検出された、COVID-19を示唆する胸部CTスキャン、既知の局所脳病変がないこと、およびMRIの適合性あり

結果 

2020年3月31日から2020年4月24日までに当院でCOVID-19により死亡した62名のうち、19名の死亡者が対象基準を満たしていた。脳実質異常は4名の死亡者で観察された：subcortical microbleeds and macrobleeds （2名）、 cortico-subcortical edematous changes evocative of posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES；可逆性後頭葉白質脳症　1名）、および nonspecific deep white matter changes（1名）。他の4人の遺体では、downstreamの嗅道異常を伴わないasymmetric olfactory bulbsが認められた。脳幹MRIの信号異常は認められなかった。

結論 

死後の脳MRIでは、COVID-19の非生存者で出血性およびPRES関連の脳病変を示す。SARS-CoV-2関連の嗅覚障害は嗅球に限定されているようである。脳幹MRI所見は、COVID-19の呼吸窮迫に対する脳関連の寄与を支持しない。

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

失神既往は自動車衝突自己リスク増加と関連

確かに、失神既往のある場合の交通事故頻度は倍化する。

頭部外傷に関連しない意識消失に着眼し、一般住民との比較で検討

失神の原因は必ずしも中枢神経だけでない

http://emedicine.medscape.com/article/811669-overview

単純に、失神として一括り

Syncope and Motor Vehicle Crash Risk
A Danish Nationwide Study
Anna-Karin Numé, et. al.
JAMA Intern Med. Published online February 29, 2016.
doi:10.1001/jamainternmed.2015.8606
http://archinte.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=2497782

デンマークの国内コホート　2008年1月1日から2012年12月31日
4,265,301登録中、41,039のEDもしくは病院初回失神診断同定

自動車交通事故率(非致死性、致死性衝突を含む)を、多変量Poissonモデル解析

失神患者41,039、年齢中央値 66歳(IQR, 47-78歳)、女性 51.0%、心血管疾患 34.8%
フォローアップ期間中央値 2年間(IQR, 0.8-3.3年間)、交通事故衝突 4.4% , 1791名
外傷ありは78.1%, 139名
死亡まで至ったのは 0.3%, 6名

自動車衝突事故粗発生頻度は、一般住民に比べ、失神既往では約2倍　20.6 / 1000 人年; 95% CI, 19.7-21.6 vs 12.1; 95% CI, 12.0-12.1)
年齢、性別、社会経済地位、合併症、薬物治療補正発生比較比率 (RR)は　1.83 (95% CI, 1.74-1.91)

男性は女性に比較して交通衝突事故多い　 (RR, 1.91; 95% CI, 1.79-2.03 vs RR, 1.74; 95% CI, 1.63-1.87)

自動車衝突事故超過リスクはフォローアップ期間中一定

18-69歳年齢群での、失神後5年衝突事故リスクは8.2% (95% CI, 7.5%-8.8%)で、一般住民　5.1% (95% CI, 4.7%-5.4%) 

新知見：中枢神経内のリンパ・システム

中枢神経特性の一つは、古典的リンパ（還流）系に存在しないことである。中枢神経系は髄液内で関与するコンスタントな免疫サーベイランスの安定化の役割有るが、免疫細胞の中枢神経系への出入りに関するメカニズムは不明だった。
髄液中のT細胞のGatewayについて、硬膜静脈洞(dural sinus)に配列する機能的リンパ管を三井だし、この構造はリンパ系内皮細胞の分子学的hallmarkを有し、深部脳内リンパ節に繋がる。

中枢神経内にリンパシステム無しとしていた従来の概念を覆す発見となった


Structural and functional features of central nervous system lymphatic vessels
Antoine Louveau, et. al.
Nature (2015) doi:10.1038/nature14432


Eurekalert解説記事
http://www.eurekalert.org/pub_releases/2015-06/uovh-mlf052915.php


アルツハイマー病や多発性硬化症など神経免疫相互作用の関わり解明にかなりの前進と評価

重度暴力行為の５－１０％と関連する遺伝子

２つの遺伝子重度暴力多数再犯的行為と関連し、それは、フィンランドの重度暴力犯罪の５－１０％にあたる。

ＭＡＯ－Ａの機能関連とニューロン膜接着分子（ＣＤＨ１３）の遺伝子




"Genetic background of extreme violent behavior"
Molecular Psychiatry , (28 October 2014) | doi:10.1038/mp.2014.130
J Tiihonen, et. al.

先進国では、全暴力犯罪の大部分は、小グループの反社会的常習的攻撃者からコミットされたものだが、常習的暴力攻撃や殺人などの重度暴力行為に寄与した遺伝子は示されてない。


フィンランド囚人の2つの独立したコホートから、
 Our results, from two independent cohorts of Finnish prisoners, revealed that a

monoamine oxidase A (MAOA) low-activity genotype (contributing to low dopamine turnover rate) と、CDH13 gene (coding for neuronal membrane adhesion protein) が、極度暴力行為（少なくとも10回の殺人、殺人未遂、殺人関与）と関連することが判明。


非暴力的攻撃においてはＭＡＯＡ、ＣＤＨ１３どちらも実質的シグナルとして観察されず、暴力的攻撃にのみ特異的ということが示唆され、薬物乱用、反社会人格疾患とも大きく関与しない。


これらの結果により、モノアミン代謝低下やニューロン膜機能障害とも、極端な犯罪的暴力行為の原因可能性がある。
フィンランドの重度暴力犯罪の5-10％は前述のＭＡＯＡ・ＣＤＨ１３遺伝子型と関連する。

植物状態判別・予後推定：FDP-PET検査有用

fluorine-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography (FDG-PET) を用いた神経画像診断、機能的脳画像は、植物状態患者がその後回復するかどうか、検査の方法として役立つ。従来のベッドサイド試験では可視化できなかった認知機能状況を明確にできる。これでも完全ではないが・・・

植物状態（unresponsive wakefulness syndrome）と、最小意識状態（minimally conscious state）を、誤診する可能性があり、診断・予後評価としての神経画像的アプローチはまだ臨床状況では確立してない。
２つの神経画像的診断方法としてのPETER画像とfMRIの信頼性検討。

植物状態41名、locked-in syndrome 4名、最小意識状態81名（外傷性　48名、非外傷性　78；慢性　110、亜急性　16）を検討



Diagnostic precision of PET imaging and functional MRI in disorders of consciousness: a clinical validation study
Johan Stender et.al. 
The Lancet, Early Online Publication, 16 April 2014

¹⁸F-FDG PET は、最小意識状態同定感度は高く　(93%, 95% CI 85—98) 、behavioural CRS—R scoreとの high congruence (85%, 77—90) を示す。


一方、active fMRI法では、最小意識状態同定感度低く (45%, 30—61)、PET画像よりbehavioural scoreとのoverall congruence 低い　(63%, 51—73)


¹⁸F-FDG PETでは、17/102で正確にアウトカム推定 　 (74%, 64—81),され、 fMRIでは36/65 　(56%, 43—67)


行動的無反応患者（植物状態）（すなわち、CRS-R判断植物状態診断）の13/42では、最小意識状態（すなわち、意識活動性はあるが、完全な意識状況ではない、意識低下状況）と同様の脳の活動性が示された 、しかし、少なくとも神経画像検査の1つには完全意識存在状態に比べ減少性が示された。うち、69％（9/13）はその後意識状態回復した。

伝染性あくび：共感ではなさそう、個別的に感受性のある人がいる

contagious yawning :人から人に伝染するあくび

共感： empathyによる伝染という話があったが、真っ向否定の報告

犬のあくび：ヒトからうつる　：empathy(共感)の能力 2008年 08月 06日

いぬの飼い主からのあくび伝染は共感に基づくものである　2013年８月１０日

ヒトゲノム変異研究センターの研究報告とうことでなんだか違和感を感じるが、今までの研究が健康ボランティア健康成人でのあくび感受性要素での報告であったり、個人間の研究であった。内容を見ると、結論ありきで無く、落ち着いた研究のようだ。


被験者３２８名、３分間のあくび動画、認知バッテリー、共感に関する総合的質問、情緒的 contagion、概日リズム、眠気について評価。



Duke Center for Human Genome Variation


伝染性あくびについて、個別測定値は非常に検証セッション横断的安定性が高く、検査室での検証、オンラインリモート下検証でも、結果は安定し、特定の健康被験者において伝染性あくびの感受性が少ないことが確認された。

加え、多くの人では、伝染性のあくびを提示できず、単純に、あくび伝染性が抑制されているという分けでも無く、刺激反応からあくびのようフィーリングさえも報告されない。


共感、１日の回数、インテリジェンスが伝染性のあくび感受性に影響を与えるという従来の報告と異なり、今回の研究報告では被験者年齢影響認めず、被験者は加齢と共に伝染性が増すということも示されず、４０歳未満限定でさえ示されなかった。しかし、年齢が伝染性あくびに関する変数としては８％で唯一説明変数となった。
極端安定特性の大部分は不明で、インヘリタンス研究には注意が必要である。


Individual Variation in Contagious Yawning Susceptibility Is Highly Stable and Largely Unexplained by Empathy or Other Known Factors
Alex J. Bartholomew,  et .al.
PLOSone Published: March 14, 2014 DOI: 10.1371/journal.pone.0091773 

伝染性あくびについて、個別測定値は非常に検証セッション横断的安定性が高く、検査室での検証、オンラインリモート下検証でも、結果は安定し、特定の健康被験者において伝染性あくびの感受性が少ないことが確認された。
加え、多くの人では、伝染性のあくびを提示できず、単純に、あくび伝染性が抑制されているという分けでも無く、刺激反応からあくびのようフィーリングさえも報告されない。

共感、１日の回数、インテリジェンスが伝染性のあくび感受性に影響を与えるという従来の報告と異なり、今回の研究報告では被験者年齢影響認めず、被験者は加齢と共に伝染性が増すということも示されず、４０歳未満限定でさえ示されなかった。しかし、年齢が伝染性あくびに関する変数としては８％で唯一説明変数となった。
極端安定特性の大部分は不明で、インヘリタンス研究には注意が必要である。 

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この話は退屈であくびがでるかもしれない・・・という見出しで始まる解説記事。

http://www.usatoday.com/story/news/nation/2014/03/14/yawning-contagious-study/6420133/

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以下の記事には、「 あくびの伝染はヒトとチンパンジーのみ」という記載もある・・・これは研究してないだろ！

http://www.upi.com/Health_News/2014/03/16/Study-Contagious-yawning-not-linked-to-empathy/UPI-14201394997347/

重度細菌性髄膜炎：低体温治療トライアル早期中断：アウトカム改善認めず有害性可能性 ・・・ 後顧解析と異なることでややわだかまりが残る

治験被験者の安全性が大事なので、しかたない措置なのだろう

低体温：4度生理食塩水負荷・32−34度体温48時間保持

これにて、重症細菌性髄膜炎患者のアウトカム改善はみとめず、有害性の可能性がある。ただ、サブグループ解析では有意差無く、post-hoc解析では、低体温処置で良好なアウトカムの可能性。

三者三様だが、治験の本分ら言えば、やはり「重症細菌性髄膜炎患者のアウトカム改善はみとめず、有害性の可能性」というのがこの論文の正しい結論だろう。


Induced Hypothermia in Severe Bacterial Meningitis: A Randomized Clinical Trial

Bruno Mourvillier, 　et al.

JAMA. 2013;310(20):2174 doi:10.1001/jama.2013.280506

重症細菌性髄膜炎患者に上記低体温介入治療を行い、プライマリアウトカムとして、GCSスコア（3ヶ月後）で評価 

98名登録後早期中断：超過死亡理由ＤＳＭＢ要求

不良アウトカム（3ヶ月時点）：低体温群　86％　vs　対照　74％
(RR, 2.17; 95% CI, 0.78-6.01; P = .13)

年齢、登録時GCSスコア、敗血症状態補正後もリスク比は有意差ないが高値 維持 (ハザード比, 1.76; 95% CI, 0.89-3.45; P = .10)

サブグループ解析では、両群同等。

Post hoc解析で、低体温介入に有益性を示す統計学的有意差到達（３計画連続解析）　 (probability to conclude in favor of futility, 0.977).

【心停止】低体温治療：病院収容前からの施行：アウトカム改善示せず

心停止蘇生後の脳外傷は合併症や死亡率と関係し、意識レベル回復しないことが多い。低体温は脳機能回復治療として望みがもたれている。収容前からの低体温処置へのランダムトライアルにて、軽度低体温状態（32から３４度）１２−２４時間で神経学的アウトカム・死亡率改善効果が示されている。

Hypothermia after Cardiac Arrest Study Group.  Mild therapeutic hypothermia to improve the neurologic outcome after cardiac arrest. N Engl J Med. 2002;346(8):549-556.

Bernard  SA, Gray  TW, Buist  MD,  et al.  Treatment of comatose survivors of out-of-hospital cardiac arrest with induced hypothermia. N Engl J Med. 2002;346(8):557-563.

で、導入のタイミングがあきらかでない。ということで、動物実験では心停止後１５分以上以降で成績が下がる可能性があり、入院収容前から低体温治療導入が検討された・・・という次第。

Effect of Prehospital Induction of Mild Hypothermia on Survival and Neurological Status Among Adults With Cardiac Arrest

A Randomized Clinical Trial

Francis Kim,  et. al.
JAMA. Published online November 17, 2013. doi:10.1001/jama.2013.282173

心室粗動有無両原因心停止蘇生後、病院収容前冷却によりアウトカム改善効果するか？


病院収容前冷却処置使用により、収容時核体温減少し、３４度までの到達時間は改善されたが、生存率や神経学的状況改善せず

【退院時状況比較】


【覚醒、非覚醒死亡アウトカム到達比率】

経口キナーゼPERK阻害剤：マウスでの有効性 → アルツハイマー病治療ブレイクスルー？

プリオンによる折りたたみ異常蛋白、misfolded prion protein (PrP) の増加は、蛋白合成開始につながる、unfolded protein response (UPR) のbranchの持続性overactivationに起因する。マウスのプリオンモデルでこの経路のtranslationをシャットダウンするrescue pathwayを操作する方法、薬物的方法を筆者等は報告しており、経口投与で阻害する可能性が報告された。

kinase PERK (protein kinase RNA–like endoplasmic reticulum kinase) の特異的経口阻害剤で、UPR経路の鍵メディエーターを阻害し、UPR-媒介translation regressionを阻害し、臨床的プリオン疾患を阻害する。

プリオン疾患だけでなく、アルツハイマーなどの変性疾患治療に有効かもしれない・・・と、筆者等は、マスコミを介して自画自賛（http://www.foxnews.com/health/2013/10/10/scientists-stop-brain-cells-in-mice-from-dying-in-potential-alzheimer-treatment/）


Julie A. Moreno , et. al.
Sci Transl Med 9 October 2013: Vol. 5, Issue 206, p. 206ra138 
Sci. Transl. Med. DOI: 10.1126/scitranslmed.3006767

パイロット研究：本態性振せんへのMRガイド下超音波視床焼灼

本態性振戦へのMRガイド下超音波片側視床(視床中間腹側核:unilateral ventral intermediate nucleus)焼灼

重症薬物抵抗性１５名

プライマリエンドポイント：１年後、CRST指標にてベースライン 20.4 (SD 5.2)から 5.2(SD 4.8)へ低下
セカンダリエンドポイント：CRSTスコア・障害指数・クォL指数を含む改善がみられた


Source reference: Elias W, et al "A pilot study of focused ultrasound thalamotomy for essential tremor" New Engl J Med 2013; 369: 640-648.

高齢者：ココア摂取により神経血管カップリング改善、そして認知機能改善

Neurovascular coupling

脳の局所においては血液循環と脳の代謝が極めて密接に結びついています。すなわち、脳実質の神経細胞の活動性亢進は同部位に限局した血流量の増加を起こします。この神経活動と血液循環との、時間的・空間的に緊密な関係はneurovascular couplingと呼ばれ、その構成要素はneurovascular unitと呼ばれています。neurovascular unitは脳の微小循環の維持・調節や様々な病態に大きく関与しています。(参考）

論文中では、｢Neurovascular coupling was measured from the beat-to-beat blood flow velocity responses in the middle cerebral arteries to the N-Back Task. ｣ということで、計算課題に対する心拍毎・中脳・脳血流量測定にてNeurovascular couplingを測定。


ココア摂取で、高齢者において、Neurovascular couplingと認知機能改善効果が見られるとう報告。


Neurovascular coupling, cerebral white matter integrity, and response to cocoa in older people
Farzaneh A. Sorond,et.al.
Published online before print August 7, 2013,
doi: 10.1212/WNL.0b013e3182a351aa
Neurology 10.1212/WNL.0b013e3182a351aa

目的: 血管リスク要素を持つ高齢者のneurovascular couplingと認知機能の関連性検討、neurovascular couplingがココア摂取により緩和するか検討

研究方法: 60名の高齢者（年齢 72.9 ± 4.5 歳）を平行群二重盲験臨床とリアル
ココア摂取24時間と30日間で、neurovascular couplingと反応コンディションを検討。
認知機能はMMSEとTrail Making Test A、Ｂ
MRI登録被験者サブセットでは、脳白質構造integrityを測定

結果：Neurovascular couplingは、Trails Bスコアと相関　(p = 0.002) 、そして、2-Back Taskのパフォーマンスと相関。

Neurovascular coupling高値は、また、　白質hyperintensityにおけるfractional anisotropy高値 と関連　 (p = 0.02)

ココア摂取30日間で、ベースラインでのneurovascular coupling障害認める場合、neurovascular coupling増加　 (5.6% ± 7.2% vs −2.4% ± 4.8%; p = 0.001)  Trails B time改善 (116 ± 78 秒 vs 167 ± 110 秒; p = 0.007)

結論 : Neurovascular couplingと認知機能に強い相関認め、両者とも、ベースラインで障害のある場合定期的ココア摂取により改善が観察される。
Neurovascular coupling良好性は、また、白質構造integrityの増加とも関連。

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ココアはミルク、砂糖と共に・・・ってのが多いのでどうしても高カロリーとなる
http://www.morinaga.co.jp/cocoa/pure/recipe/main.html



スタバでは、｢ココア：チョコレートシロップに温かいミルクを加えたもの、モカ：エスプレッソ（コーヒー）にチョコレートシロップと温かいミルクを加えたもので、さらにホイップクリーム追加されることが多い｣とのこと。
メニューだけからみると、（純粋な？）ココアは飲めないようだ。

http://sankei.jp.msn.com/life/news/140124/trd14012408550005-n2.htm

日本チョコレート・ココア協会によると、ダークチョコレートとは、カカオ分（全重量に占める比率）が７０％以上の製品を指し、「ビターチョコ」「ブラックチョコ」などの呼び方もある。一方、乳成分が入った「ミルクチョコレート」は３０～４０％程度。また「ホワイトチョコレート」はカカオ豆の植物性油脂（ココアバター）だけを使うためエピカテキンなどのポリフェノール類はほとんど含まれない。

ALS90％超の散発例原因遺伝子容疑者同定？

ALSの９０％以上を占める、散発例の遺伝子変異同定


Exome sequencing to identify de novo mutations in sporadic ALS trios
Alessandra Chesi,  et. al.
Nature Neuroscience(2013)doi:10.1038/nn.3412 Received 05 March 2013 Accepted 01 May 2013 Published online 26 May 2013 
47名のALSのexomeの sequencingによる de nove mutation評価
ニューロン・クロマチン・ リモデリング複合体(nBAL: neuronal chromatin remodling complex)コンポーネント SS18L1 (通称：CREST)を含むクロマチン調整をencodeする部分のde novo mutationのアミノ酸変化を見いだした。
CREST変異は、プライマリ・ニューロンのacitivity-dependent neurite outgrowthを抑制 し、ALS protein FUSに関連するCRESTを抑制する。

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乏突起膠細胞、oligodendrocyteは、ミエリン形成に関して軸索と関連し、ニューロンの代謝的な支えとなる。ALSマウスでは、ニューロンへのglycolyticな器質をtransferするtransporterのoligodendrocyteのdownregulationが見られた。NG2+細胞、oligodendrocyte progenitorは、増殖・分化に関連するわけで、重大な影響を与える。
ヒトALSでこのdysfunctionが観察され、灰白質で脱ミエリン化、NG2+細胞の変化が見られた。

Degeneration and impaired regeneration of gray matter oligodendrocytes in amyotrophic lateral sclerosis
Shin H Kang, 　et. al.
Nature Neuroscience 16,571–579(2013)doi:10.1038/nn.3357

小児・若年者：パンデミックワクチンとナルコレプシー 5万名に1名の発症リスク増加の可能性

昨年もこの話題あった

インフルエンザ・ワクチンは、ナルコレプシー発症リスク著明増加？　2012/03/29

ナルコレプシーはご存じ、HLA-DR2とDQ1との関連性があり、免疫機序の関与が示唆されているため、比較的合理性があるため、話題となっている。


アジュバントパンデミックA/H1N1 2009ワクチン(Pandemix)とイギリスの小児・青年におけるナルコレプシーリスクを後顧的評価、2011年8月から2012年2月調査で、245名の小児・思春期青年をレビュー

症例対照後顧的研究なので、けちはいくらでもつけられるが・・

Risk of narcolepsy in children and young people receiving AS03 adjuvanted pandemic A/H1N1 2009 influenza vaccine: retrospective analysis
BMJ 2013; 346 
doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.f794 (Published 26 February 2013)
Cite this as: BMJ 2013;346:f794

2008年1月以降発症ナルコレプシー症例　75(カタプレキシー　56）　
発症前　11名、　6ヶ月以内 7名
2011年6月までの診断に対し、発症前のワクチンタイミング不問時、オッズ比　14.4(95% 信頼区間 4.3-48.5)
発症前5ヶ月内のワクチン接種タイミングでは、オッズ比 16.2(3.1-84.5)

2008年10月から2010年12月までの発症例内の2011年11月診断例における自己対照症例シリーズからの相対頻度は、 9.9(2.1〜47.9)
寄与リスクは57,500例中1例から52,000例中1例

ナルコレプシーは昼間の過剰眠気を伴う疾患で、中には、強い感情的変化ひきがねの一過性筋力低下をともなうカタプレキシーが存在する。推定頻度は10万対25−50で、発症は10−19歳が多いがどの年代でも発症しうる。

RLS治療：システマティックレビュー・メタアナリシス

日本神経治療学会/標準的神経治療：Restless legs 症候群 ２０１２年１月
http://www.jsnt.gr.jp/guideline/img/restless.pdf

１．ドパミンアゴニスト
・非麦角系　:プラミペキソール、ロピニロール、タリキペソール
・麦角系　カベルゴリン
２．L-DOP/DCI製剤
３．BZ系：クロナゼパム
４．抗けいれん薬：ガバペンチン
５．オピオイド
６．鉄剤

が、薬物療法代表的薬剤となっているが、プラミペキソールのみが保険適応
(ビ・シフロール錠0.125mg／ ビ・シフロール錠0.5mg)

上記では、抗けいれん薬としてガバペンチン記載されてるが、下記では、カルシウムチャンネルα2δリガンドとして、プレガバリンとともに標記。

"Pharmacologic therapy for primary restless legs syndrome:
a systematic review and meta-analysis"
Wilt T, et al
JAMA Intern Med 2013; DOI: 10.1001/jamainternmed.2013.3733.

29の登録RCT、高強度エビデンスは臨床的有意奏功患者比率を、IRLS(International Restless Legs Syndrome)ベースラインからの５０％以上と事前定義
プラシーボ比較でドパミンアゴニスト治療は奏功患者比率高い(61% vs 41%) (リスク比, 1.60 [95% CI, 1.38-1.86]; 7 トライアル)

ドパミンアゴニストはまた、患者報告睡眠スケールスコア・QOL測定値改善

カルシウムチャンネルα2δリガンドはIRLS奏功率増加の高強度エビデンス (61% vs 37%) (リスク比, 1.66 [95% CI, 1.33-2.09]; 3 トライアル)

吐気・嘔吐・眠気といったドパミンアゴニスト副事象関連性

α2δリガンド副事象イベントは、眠気と歩行不安定、めまい 

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 http://www.psychiatrist.com/brainstorms/br6505jap.pdf

プレガバリン（リリカ）とガバペンチン（ガバペン）は、電位依存性シナプス前N型・P/Q型カルシウム チャネルの阻害により、活性ニューロンの神経伝達を減少させます。N型・P/Q型カルシウムチャネルでは、シナプス系神経伝達中に神経伝達物質放出が調整されます。すなわち、カルシウムがこれらのシナプス前チャネルを移動する際に、神経伝達物質が放出されるのです。プレガバリンとガバペンチンは、これらのシナプス前カルシウム チャネルの特定サブユニットに対し、高親和性結合をします。このサブユニットはα2δ サブユニットと呼ばれるため、これらの抗痙攣薬は α2δリガンドと呼ばれます。

パーキンソン病：運動・フィットネス促進のための多面的行動変容プログラム

パーキンソン病は神経変性疾患としてかなり多く、非運動系症状を伴い、広汎な症状、うつやapathyを伴う疾患で、進行性。
レビュー・メタアナリシスで、運動療法を支持するエビデンスの存在が明らかになり、運動機能・筋力増強・バランス・歩行速度への好影響を認めるものであった。しかしながら、単純な理学療法では不十分、メンタル面の変容を加味した介入が必要という考え


Promotion of physical activity and fitness in sedentary patients with Parkinson’s disease: randomised controlled trial
BMJ 2013; 346 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.f576 (Published 1 March 2013)Cite this as: BMJ 2013;346:f576

ParkFit programme: 多面的行動変容プログラムで、身体活動性レベルを上げる目的（動機付け戦略コーチング、日々へのフィードバック）
ｖｓ
マッチ化一般運動療法介入

プライマリエンドポイント：6ヶ月毎身体活動性レベル(LASA pysical activity questionnaire-LAPAQ)
セカンダリエンドポイント：２つの他の測定値（運動日記、携帯型運動活動モニター）、QOL（PDQ-39)、フィットネス（６分間歩行距離）


540 (92.2%)名でプライマリアウトカム完遂
フォローアップ中、LAPAQで過ごす時間は両群同等 　
(群間補正差 7%, 95% 信頼区間 −3 〜 17%; P=0.19)

セカンダリアウトカム解析にて、ParkFit患者の身体活動性増加、運動日記（差 30%; p < 0.001)、運動活動モニター(差　12％； P < 0.001)、　6分間歩行距離 (差　4.8m : p=0.05)

PDQ-39はParkFit患者、対照で差を認めず 　 (差 −0.9 points; P=0.14)

転倒回数は ParkFit患者(184/299; 62%) vs　対照( 191/287; 67%)で同等

母体の肥満：羊水中に胎児脳発達阻害・影響を示す遺伝子発現あり

羊水中の無細胞胎児ＲＮＡでの205の遺伝子発現を肥満妊娠と対照（ＢＭＩ　２５未満）で比較

対やせで、もっとも肥満者が、down-regulateされている遺伝子は、アポトーシス促進遺伝子STK24で、アポトーシス促進性のＣＡＳＰ９のdown regulationの2.5倍。
アポトーシス細胞死抵抗遺伝子は肥満暴露胎児でupregulateされ、BCL2発現では7.6倍、BCL2L1では2倍となっている。
機能解析で、脳皮質細胞のアポトーシスに関する５つの遺伝子、海馬細胞の細胞死に関する４つの遺伝子、交感神経ニューロンアポトーシスに関する４つの遺伝子での有意なupregulationが観察された。

肥満の母親は、その胎児の脳の発達に影響を与える。第2トリメスターの羊水において、中枢神経アポトーシスの正常プロセスに関する遺伝子発現低下をもたらす変化が示された。
すなわち、肥満女性の胎児は、正常の神経防御的働きをするアポ蛋白Ｄ遺伝子(APOD)発現が9倍となり、過剰発現は有害である可能性がある。ただ、これが、脳の構造・機能にインパクトを与えるかはまだ不明ではある。
筆者らは、自閉症スペクトラム疾患、ＡＤＨＤなどとの関連性を示す先行する報告とを参考に、肥満母からの子供への認知機能パフォーマンスの悪影響の可能性を論述。
ラットでは、構造的に脳の異常・遺伝子発現アポトーシスの異常、前駆細胞の神経migrationの異常が示されている。
有害刺激物への防御的働きのアポトーシスが、肥満では子供の神経発達に異常を来すそういう考えが展開されている。

"Decreased apoptosis in fetuses of obese women: implications for neurodevelopment"
Edlow A, et al
SMFM 2013; Abstract 37.
http://www.eventkaddy.com/smfm2013/abstracts/37.html


解説；http://www.medpagetoday.com/MeetingCoverage/SMFM/37439

運動障害合併症早期のパーキンソン病：視床下核刺激 ｖｓ 薬物 ・・・ 神経刺激療法でQOLなど改善

パーキンソン病への視床下核刺激療法は、運動障害を軽減し、進行した病態での患者のl-Dopaによる運動合併症重症QOLを改善するわけだが、早期での介入にそのベネフィットがあるかの検討






Neurostimulation for Parkinson's Disease with Early Motor Complications
W.M.M. Schuepbach, et. al.
for the EARLYSTIM Study Group
N Engl J Med 2013; 368:610-622February 14, 2013

251名の運動合併症早期パーキンソン病、平均年齢52歳、罹病期間7.5

2年間トライアル施行

プライマリエンドポイントはQOL（ Parkinson's Disease Questionnaire (PDQ-39) summary index (0-100点；高得点ほど機能増悪）
セカンダリアウトカムは、パーキンソン病の運動障害、ADL、l-ドーパ有機性運動障害(   Unified Parkinson's Disease Rating Scale, parts III, II, and IV)、移動能力時間、ジスキネジアなし

プライマリアウトカムであるQOLに関し

視床下核刺激法では、7.8点改善
薬物療法群では、0.2点悪化 

ベースラインから2年後の群間

差平均　8.0点　p=0.02

神経刺激は薬物療法に対し、運動障害項目(P<0 .001="" levodopa="" p="">
重度副作用は、神経刺激　54.8％、薬物療法　44.1％

手術的植え込み、神経刺激デバイスによる重度副作用は、患者の17.7％で生じた

医療実践ガイドラインに一致したと専門委員会が確認した神経刺激療法での比率は96.8％、薬物療法群では94.5％

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神経刺激療法後自殺リスク増加が注目されているようだ。
パーキンソン病患者全般に適応されるような治験ではないとエディトリアル。
60歳未満、認知障害なし、l-dopaの反応性が良い患者群でのトライアルであることに注意せよとのこと

中枢性神経変性疾患患者の呼吸筋トレーニングのシステマティックレビュー

中枢性神経変性疾患患者の呼吸筋トレーニングのシステマティックレビュー

パーキンソン病・多発性硬化症　に関して呼吸機能パラメータの改善効果を認めた

Respiratory muscle training for respiratory deficits in neurodegenerative disorders: A systematic review
Alvaro Reyes　et. al.
CHEST. 2012 doi:10.1378/chest.12-1442

検討に値するのは、わずか１９研究のみ

そして、Quality評価チェックリスト存在したのは６／１６のみで、そもそも研究解析は10研究

AANガイドライン：ｓCJD診断に於ける脳脊髄液中protein 14-3-3の役割

AANガイドラインにて、稀ながら致死的疾患である、sporadic Creutzfeldt-Jakob 病 (sCJD)を示唆する蛋白検査に関して新しいガイダンスを示した。
 
解説：　Guideline Examines Diagnostic Accuracy of CSF 14-3-3 Protein in sCJD
http://www.aan.com/news/?event=read&article_id=10800

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 脳脊髄液中protein 14-3-3はaccuracy中等度；感度92％（95％信頼区間　89.8-93.6）、特異度　80％（95％CI　77.4-83.0）　尤度比　4.7、陰性尤度比　0.10
　急激な進行性認知症患者、ｓCJD強く疑う場合、診断確率20％-90％程度なら、この検査は診断不確実性を減少させることが出来る。（エビデンスレベル　B）

Evidence-based guideline: Diagnostic accuracy of CSF 14-3-3 protein in sporadic Creutzfeldt-Jakob disease : Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology
This information is current as of September 20, 2012
 http://www.neurology.org/content/early/2012/09/19/WNL.0b013e31826d5fc3.full.pdf+html

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脳脊髄液中protein 14-3-3欠乏はCJDを示唆、除外出来る可能性を　Taim Muayqil, MBBS　）King Saud University in Riyadh, Saudi Arabia）ら。

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狂牛病の全頭検査の非科学性に対して誰も何も言わなくなったが、臨床疫学から考えればおかしいことは自明。感度・特異度無限大が前提の検査なのだから・・・
科学的エビデンスに従えば、専門家の意思表明程度が国の施策に成っている我が国・・・あらゆる分野で・・・

市中感染髄膜炎：細菌性・ウィルス性鑑別に、髄液乳酸利用の正確性は高い

Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC)パネル発表


市中感染髄膜炎 (CAM)の前向きコホート

52nd ICAAC 2012 (Sep. 9-12)
http://www.abstractsonline.com/Plan/ViewAbstract.aspx?sKey=41d59862-2d57-4704-85e1-2d1df381650b&cKey=231010e5-dc77-4d01-9b55-d93e8b15afb8&mKey={6B114A1D-85                                         A4-4054-A83B-04D8B9B8749F}

細菌（n=21、　肺炎球菌 n=12、髄膜炎菌 N. meningitidis n=6、他 n=3）
ウィルス性（n=27、　: Enterovirus n=21; VZV n=3; 他 n=3)

CSFパラメータは有意に細菌性CAMとウィルス性CAMで異なるp<0 .001=".001" br="br">白血球数(median 1333/ul, range 42-8594 vs. 143, 17-960)
好中球数(median 92%, range 62-100 vs. 15, 1-90)
蛋白(median 4115 mg/l, range 698-11300 vs. 829, 322-1688)
CSF/血液ぶどう糖比　 (median 0.1, range 0.01-0.52 vs. 0.52, 0.4-0.6)
乳酸　(median 13 mmol/l, range 4.1-25.4 vs. 2.3, 2-2.9)

ROC curve analysisで、CSF乳酸による、細菌性CAMとウィルス性CAMの判別accuracyは高い。カットオフ値は 3.5 mmol/l (感度と特異度, 100%)

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現場で測定するのは実際は大変そう　　　検査室との連携が不可欠。
http://www.neurology-jp.org/Journal/public_pdf/049050275.pdf

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MedPageの写真では座位でせん刺が行われている

Lactate in CSF Tracks Meningitis Type
http://www.medpagetoday.com/MeetingCoverage/ICAAC/34760


2006年NEJM教育レクチャーではむしろ側臥位の方が好ましいごとく書かれている。
http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMvcm054952

ベッドサイド超音波評価が行われており、

小児で、座位flexed hip状態で椎体棘間距離が開く
Positioning for Lumbar Puncture in Children Evaluated by Bedside Ultrasound
Pediatrics Vol. 125 No. 5 May 1, 2010 pp. e1149 -e1153 (doi: 10.1542/peds.2009-0646)

ERでも、 "sitting, feet supported" position "を推奨
Optimal patient position for lumbar puncture, measured by ultrasonography.
Emerg Radiol. 2004 Feb;10(4):179-81. Epub 2003 Nov 15.

せん刺体位に関する評価は、過渡期・・・　座位でも誤りではないし、むしろ、好ましいということだろうか？