SGLT2i with メトホルミン vs SGLT2i without メトホルミン

 本来は

このコホート研究の結果は、SGLT2iとSU薬の比較による全死亡リスクの実データを提供し、2型糖尿病患者における高血糖治療選択の指針になると思われる

という報告 

Comparative Effectiveness of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors vs Sulfonylureas in Patients With Type 2 Diabetes

JAMA Intern Med. 2021 November; 181(11): 1544.

だが、以下の表の後半部分 SGLT2i with メトホルミン vs SGLT2i without メトホルミンの比較が気になる 

Per-Protocol Hazard Ratios(HRs) and Event Rate Reduction for All-Cause Mortality

別報告(Sodium-glucose Cotransporter-2 Inhibitors in Combination with Other Glucose-lowering Agents for the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus (nih.gov))でも

メトホルミンは、ビグアナイド系化合物で、糖新生を阻害することにより肝性糖産生を抑制する。メトホルミンの作用機序はSGLT2阻害薬とは異なるが、両薬剤は互いに作用を補完し合い、膵β細胞の標的化、体重増加、重大な安全性リスクはない。 14件の研究のシステマティックレビューでは、SGLT2阻害剤（ダパグリフロジン）とメトホルミンの併用により、T2DM患者においてHbA1c値の低下、体重減少、収縮期血圧の3～5mmHgの緩やかな減少が認められたと報告されている

結果、併用により心血管系イベント減少につながったのだろうともおもうが・・・

SGLT2iのベネフィットに関する機序解明は明確ではない

The mechanisms underpinning the association between SGLT2 inhibitors and risk of death are not entirely clear. Experimental and clinical evidence suggest several putative mechanisms that might explain the beneficial properties of SGLT2 inhibitors on the risk of death, including hemodynamic (eg, natriuresis and osmotic diuresis, blood pressure reduction), metabolic (eg, weight loss), reduced inflammation and oxidative stress, and improved vascular endothelial function.It is plausible that several of these putative mechanistic pathways are contributing to the observed association of SGLT2 inhibitors with risk of all-cause mortality.

メトホルミンはミトコンドリアへの作用が主と考えられている。電子伝達系のエネルギーを"無駄遣い"を促す。

メトホルミンがミトコンドリアに直接作用し、クエン酸サイクル活性とOXPHOSを制限することを、単離ミトコンドリアと無傷の細胞で実証した。メトホルミンによるミトコンドリア機能の低下は、解糖の代償的な上昇を伴っていた。したがって、メトホルミンに対する細胞の感受性は、好気性解糖を行う能力に依存している。

メトホルミンはミトコンドリアに直接作用し、カップリング反応と非カップリング反応のバランスをシフトさせる。メトホルミンはトランスポーターのOCTファミリーを通じて細胞内に輸送され、そこでミトコンドリアに作用して複合体I依存性呼吸を阻害し、非結合性呼吸の割合を増加させる。細胞は解糖を増加させることで反応し、最終的に乳酸の産生を増加させる。

Metformin directly acts on mitochondria to alter cellular bioenergetics - PubMed (nih.gov)
 

この２種の薬剤とも乳酸産生性に傾く

SGLT2阻害剤にはグルコースを低下させる作用があるため、研究者らは低血糖のリスクを最小限にするために患者に投与するインスリンの量を減らした）。その結果、循環血中インスリン濃度が低下し、脂肪組織での脂肪分解と肝臓でのケトン体生成の速度が上昇し、循環血中ケトン体濃度が上昇すると予測される（図1）。ケトン体濃度の上昇に寄与する可能性のある薬物作用がさらに存在する。イヌの研究では、フロリジン（非選択的SGLT1/SGLT2阻害剤）がアセト酢酸の腎尿細管再吸収を促進することが証明された。この作用は、SGLT1/SGLT2を介したNa+再吸収の阻害により、尿細管液中のNa+濃度が上昇し、その結果、負に帯電したケトン体のキャリアを介した再吸収を促す電気化学的勾配が増加することに起因していると思われる。ケトン体産生量の増加と腎クリアランスの減少が相まって、循環ケトン体濃度が上昇するのであろう。したがって、インスリン依存性T1D患者にSGLT2阻害剤を投与すると、循環ケトン体濃度が上昇し、ケトアシドーシスを発症しやすくなるというのは、生物学的にもっともな話である。

 SGLT2阻害剤の併用療法がケトーシスを促進し、T1D患者のケトアシドーシスのリスクを増加させる可能性のあるメカニズム。SGLT2阻害剤（SGLT2i）は、インスリン非依存性の機序でグルコースを減少させます。低血糖のリスクを最小限に抑えるために、T1D患者はインスリン投与量を減らす必要があるかもしれないが、これは脂肪組織の脂肪分解および肝性ケトジェネシスの速度を増加させると予測される。さらに、SGLT2阻害剤は、T2D患者の血漿中グルカゴン濃度を上昇させることが証明されており（12、13）、おそらくグルコースの尿中排泄量の増加を補うためであろう。さらに、最近、SGLT2阻害剤が膵臓のα細胞に直接作用してプレプログルカゴン遺伝子の発現を増加させることが報告されています(14)。さらに、フロリジン（SGLT1およびSGLT2の非選択的阻害剤）は、アセト酢酸の腎尿細管再吸収を増加させることが証明されている（9）。もし、選択的SGLT2阻害剤がフロリジンのこの作用を模倣するならば、ケトン体の腎クリアランスを減少させる可能性がある。

Perspectives in Endocrinology: SGLT2 Inhibitors May Predispose to Ketoacidosis (nih.gov)

一方、イメグリミン:Imeglimin（商品名：ツイミーグ）は乳酸血中濃度酸性増加は明確ではないそうだ。

Imegliminの2つの作用機序は、上記の糖尿病病態の分子的側面を標的とした、より特異的な作用に起因していると考えられる。すなわち、グルコース刺激インスリン分泌（GSIS）の増幅によるβ細胞機能不全の回復、肝臓および骨格筋におけるインスリン作用の増強である。これらの作用の背景には、複数の細胞種で示されたミトコンドリア機能の改善がある。さらに、Imegliminは、細胞内のNAD+プールを増加させ（膵島）、Ca++の動員やGSISの増強に関連することが分かっている。

Mechanism of action of Imeglimin: A novel therapeutic agent for type 2 diabetes - Hallakou‐Bozec - 2021 - Diabetes, Obesity and Metabolism - Wiley Online Library

 

メタアナリシス：SGLT2iあればメトホルミン有無にかかわらず心血管、腎臓、死亡率アウトカム改善

SGLT2阻害薬の心血管、腎臓、死亡率に対する効果のメタ解析では、ベースラインでのメトホルミンの使用にかかわらず、全死因死亡を含むすべてのアウトカムにおいて、一貫して統計学的に有意な相対リスクの減少が観察されました。これらのデータは、糖尿病の有無にかかわらず駆出率が低下した心不全を含む多様な集団が登録された、高水準で実施された大規模なイベント駆動型無作為化比較試験から得られたもの

Sodium‐glucose co‐transporter‐2 inhibitors with and without metformin: A meta‐analysis of cardiovascular, kidney and mortality outcomes

Brendon L. Neuen et al.

Diabetes Obesity and Metabolism

https://dom-pubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/dom.14226

First published: 11 October 2020 https://doi.org/10.1111/dom.14226

目的：sodium‐glucose co‐transporter‐2 (SGLT2) 阻害薬の心血管系,腎系,死亡率の転帰に対する効果が,メトホルミンの併用の有無にかかわらず一貫しているかどうかを評価すること。

資料と方法：ベースラインでのメトホルミン使用による心血管、腎臓、または死亡の転帰を報告したイベント駆動型の無作為化プラセボ対照 SGLT2 阻害薬試験のメタアナリシスを行った。ハザード比(HR)および95%信頼区間(CI)として報告された治療効果は、ランダム効果メタアナリシスを用いてプールされた。

本解析の主要アウトカムは、

(i)主要有害心血管イベント(MACE)

および

(ii)心不全(HHF)または心血管死のための入院であった。

結果：4種類のSGLT2阻害薬の6つの試験が含まれ、合計51,743人の参加者が登録された。

ベースラインでのメトホルミン使用率はDAPA-HFで21%、DECLARE-TIMI 58で82%と幅があった。

SGLT2阻害薬は、メトホルミンの併用の有無にかかわらず、MACEのリスクを低下させた(HR 0.93、95%CI 0.87-1.00、HR 0.82、95%CI 0.71-0.86、それぞれ;P‐heterogeneity=0.14)。

また、SGLT2阻害薬の使用により、メトホルミンの使用にかかわらず、HHFまたは心血管死の減少が明確かつ個別に認められた(HR 0.79、95%CI 0.73-0.86およびHR 0.74、95%CI 0.63-0.87、それぞれ;P‐heterogeneity=0.48)、同様に主要な腎臓の転帰および全死因死亡減少認めた(すべてのP‐heterogeneity>0.40)。

結論

SGLT2阻害薬による治療では、メトホルミンの投与の有無にかかわらず、心血管、腎臓、死亡率の転帰が明らかに一貫して減少します。

www.DeepL.com/Translator(無料版)で翻訳しました。

Effect of sodium‐glucose co‐transporter‐2 (SGLT2) inhibitors on major adverse cardiovascular events (MACE) and hospitalization for heart failure (HHF) or cardiovascular death by baseline metformin use.

<hr>

このデータは、早期のT2DM患者にSGLT2阻害薬を優先的に使用すべきかどうかという問題には直接対処していないため、専用の無作為化試験を必要とする。現在進行中の登録ベースの無作為化試験（SMARTEST、NCT03982381）では、初期のT2DM患者約4300人を対象に、マクロ・微小血管イベントの主要複合エンドポイントに対するダパグリフロジンとメトホルミンの効果を直接評価することを目的としており、いずれ追加のエビデンスが得られるかもしれない。

メトホルミン：術前まで処方されていると術後予後良好となりやすい

日本の糖尿病専門家団体のメトホルミン忌避は続くが・・・さらに、造影剤投与時の配慮もめんどくさいのでそれも嫌われるが・・・

メトホルミンは、血糖コントロールの役割とは無関係に抗炎症作用を有し、糖尿病または糖尿病前の患者の心血管疾患を軽減し、慢性炎症の減少と関連し、複数の前臨床試験および大規模後顧的臨床試験では寿命の延長と関連している可能性がある

２型糖尿病患者での術前メトホルミン暴露と術後予後の関連


Association Between Preoperative Metformin Exposure and Postoperative Outcomes in Adults With Type 2 Diabetes
Katherine M. Reitz, et al.
JAMA Surg. Published online April 8, 2020. 
doi:10.1001/jamasurg.2020.0416








【意義】 併存疾患を有する成人では生理的予備能が低下し、大規模な外科的介入のストレスを受けた後の術後死亡率と再入院率が増加する。

【目的】 糖尿病患者でメトホルミンの術前処方の有無で術後死亡率と再入院率を評価

【デザイン、設定、および被験者】 このコホート研究は、ペンシルバニア州の多施設単一医療システムの電子カルテからデータを取得した。対象としたのは、2010年1月1日から2016年1月1日までに、同システム内の15の地域病院および学術病院で入院し、大手術を受けた糖尿病の成人であった。メトホルミン療法の臨床適応のない個人は除外された。追跡調査は2018年12月18日まで継続した。

【暴露】 術前のメトホルミン曝露は、手術前180日以内にメトホルミンの処方を1回以上受けていると定義した。

【主なアウトカムおよび測定法】 全原因による術後死亡率、退院後90日以内の病院再入院、好中球/白血球比で測定した術前炎症を、メトホルミンの術前処方があった人となかった人で比較した。プロペンシティスコアをマッチさせたコホートにおいて、対応する絶対リスク低減（ARR）および修正ハザード比（HR）と95％CIを算出した。

【結果】 大規模な外科手術を受けた糖尿病患者10,088人のうち、5962人（59％）が術前にメトホルミンを処方されていた。
合計5460人の患者がプロペンシティスコアマッチされ、そのうち平均年齢（SD）は67.7歳（12.2歳）で、2866人（53％）が女性であった
。傾向スコアマッチしたコホートでは、術前のメトホルミン処方は90日死亡のハザードの減少（調整後HR、0.72［95％CI、0.55-0.95］；ARR、1.28％［95％CI、0.26-2.31］）および再読影のハザードの減少と関連していた。 31]）および再入院のハザードは、30日目（ARR、2.09％［95％CI、0.35-3.82］；sub-HR、0.84［95％CI、0.72-0.98］）および90日目（ARR、2.78％［95％CI、0.62-4.95］；sub-HR、0.86［95％CI、0.77-0.97］）のいずれにおいても死亡率が競合リスクとなっていた。

術前の炎症は、メトホルミンが処方されている人では、処方されていない人に比べて減少した（平均好中球/白血球比、4.5［95％CI、4.3～4.6］対5.0［95％CI、4.8～5.3］；P＜0.001）。
E値分析により、未測定の交絡因子に対する頑健性が示唆された。

【結論および関連性】 この研究では、大規模な外科手術の前に2型糖尿病患者にメトホルミンを処方することと、手術後のリスク調整死亡率および再入院の減少との間に関連性があることが明らかになった。この関連性はさらなる調査が必要である。

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

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後顧的検討なので、交絡要素、causal effect関連を注意深く検討している

元々、 メトホルミン治療を受けた糖尿病患者では、心血管疾患、腎機能障害、がんなどの加齢に伴う慢性疾患が少ない。メトホルミンが慢性疾患、ヘルスケアの利用、血糖コントロールとの関連性が知られているだけでなく、継続的な生理的意味合いを持っていることが示唆される。術前の炎症の低下により周術期の罹患率と死亡率に優れていると推定というのが筆者等の最も協調したいところみたいだ

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E-valueについては・・・
https://blogs.oracle.com/datascience/assessing-evidence-for-causality-using-the-e-value

VERIFY:DPP4阻害剤（エクア）＋メトホルミン早期併用有効性

2型糖尿病において合併症出現遷延化のあめ早期治療強化が必須


Vildagliptin Efficacy in combination with metfoRmIn For earlY treatment of type 2 diabetes (VERIFY) 研究


DPP阻害剤＋メトホルミン併用早期治療により、現行初期治療であるメトホルミン単独治療よりより効果を認め長期化する効果が示された



Glycaemic durability of an early combination therapy with vildagliptin and metformin versus sequential metformin monotherapy in newly diagnosed type 2 diabetes (VERIFY): a 5-year, multicentre, randomised, double-blind trial
David R Matthews,  et al.
The Lancet, Published:September 18, 2019
DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32131-2
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(19)32131-2/fulltext

The primary efficacy endpoint was the time from randomisation to initial treatment failure, defined as HbA1c measurement of at least 53 mmol/mol (7·0%) at two consecutive scheduled visits, 13 weeks apart from randomisation through period 1

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第1選択薬をメトホルミンとしてない日本での解釈は？

薬剤販売促進のため利用するんだろうなぁ　ご講演で・・・
さらには、エクメット“初回から使用処方に道”ということで・・・

腎機能低下症例：SU比較でメトホルミンがMACE減少

SU剤の投与量はどの程度なのだろう？
アマリール 0.5mg錠の割線を利用してその半分量使うことがあるので、"all or none"的研究には少々反抗的に・・・　インスリンBOTやGLP-1注さえ拒否されることが日常茶飯事の外来・・・　経口剤フルに使ってるときこの薬剤追加が著効することがある
もちろん、血中CPRなどのインスリン分泌評価後だが・・・


報告は退役軍人で男性が主のコホート研究だが、MACEに関して単剤比較としてメトホルミンの有意性が明らかになった。

メトホルミンは腎排泄薬剤で、eGFR減少の可能性があり、phenforminのネガティブな歴史（日本は未だ引きずっているようにおもえる）と乳酸アシドースへの懸念から、FDAはsCr 男性 1.5、女性 1.4 mg/dL以上で安全性警告、2016年、軽度・中等度のメトホルミン使用のガイダンスを変更したが、まで腎機能低下でのメトホルミンの有効性に関してエビデンス不十分であった。

この報告は筋機能低下発症糖尿病患者で、SU比較でメトホルミンがMACE減少するかという仮説検証

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腎機能低下糖尿病患者において、メトホルミン治療は、SU剤と比較してMACE減少


米国退役軍人の後顧的解析　174,882名の継続的メトホルミン・SU剤新規使用者：腎機能閾値低下(eGFR ＜60 mL/min/1.73 m²、sCr 14以上：女性、1.6以上；男性)
腎機能閾値低下からMACE（急性心筋梗塞、卒中、TIA、心血管死）まで、治療変更まで、フォローアップ不能、死亡、研究終了までフォロー



Association of Treatment With Metformin vs Sulfonylurea With Major Adverse Cardiovascular Events Among Patients With Diabetes and Reduced Kidney Function
Christianne L. Roumie, et al.
JAMA. Published online September 19, 2019. doi:10.1001/jama.2019.13206
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2751397





単剤：メトホルミン　67 749 、SU　28 976　（年齢中央値 70歳 [ IQR, 62.8-77.8歳、男性 98%)、白人 82%、eGFR中央値 55.8 [IQR 51.6-58.2]、HbA1c 6.6% [IQR 6.1%-72.%)：エントリー時

フォローアップ(中央値 メトホルミン 1.0年間 、SU 1.2年間)

MACEアウトカム：1千人年あたり

• メトホルミン 23.0
• SU 29.2

MACE原因特異的補正ハザード：メトホルミンのSU比較ハザード比 0.8 (95% CI, 0.75-0.86)：1千人年発生率差 5.8 [95% CI, 4.1-7.3]

2型糖尿病：メトホルミンの方が集中的ライフスタイル介入より減量維持に有効だったという衝撃

メトホルミンは２型糖尿病患者の長期体重減少維持の助けになる

DPPトライアル、Outcomes Study (DPPOS) トライアル１年後５％減少被検者においてメトホルミン群は6.2％、プラシーボは　2.8％、食事運動プログラムでは 3.7%の平均体重

集中的ライフスタイル介入(ILS)患者の62.6％が1年後体重減少 5%に対し、メトホルミンは 28.5%

ILS は行動修正プログラム（6−8ヶ月、ゴールは7％減少で、食事と150分/週の中等度運動 2ヶ月後と介入強化）

Long-Term Weight Loss With Metformin or Lifestyle Intervention in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study
John W. Apolzan, et al.; for the Diabetes Prevention Program Research Group
Ann. Int. Med.
https://annals.org/aim/article-abstract/2731601/long-term-weight-loss-metformin-lifestyle-intervention-diabetes-prevention-program


メトホルミンはエネルギー消費に有意に影響を与えることはないが食欲低下や食事量低下をもたらすという研究はある。補正的ニューロン、内分泌的、代謝的変化により減量効果を示すのでは？

5年後、10年後、15年後、そして全体的な減量維持独立予測因子　(P<0 .001="" all="" for="" p="">
ベースライン年齢多いほど: OR 1.74, OR 2.25, OR 2.37, OR 1.74
1年後減量幅大きいほど (per 5% loss): OR 2.08, OR 1.97, OR 1.14, OR 1.70
メトホルミンのActive useほど (use vs nonuse): OR 4.83, OR 4.02, OR 2.17, OR 1.91

DPPトライアルオリジナル10年後治験ではメトホルミン、ILSで2型糖尿病の発生率をプラシーボ比較で有意に減少

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<0 .001="" all="" for="" p="">
<0 .001="" all="" for="" p="">集約的ライフスタイル修正はやはり重要と解説
<0 .001="" all="" for="" p="">
そもそもILS割り付けやプラシーボ割り付けも、次第にメトホルミン処方率増加し、メトホルミン群のアドヒアランスは低下し10年後72%となり、15年後は49％程度
<0 .001="" all="" for="" p="">
<0 .001="" all="" for="" p="">

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<0 .001="" all="" for="" p="">
<0 .001="" all="" for="" p="">

潜在性結核感染：メトホルミンとスタチン感染抑制

結核感染に糖尿病が関わるインパクトとともに、メトホルミンとスタチンの感染抑制効果示唆報告

プラバスタチンのみ記載されているが、脂溶性スタチンの影響は？

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Early View 

Reduced prevalence of latent tuberculosis infection in diabetes patients using metformin and statins
Matthew J. Magee, et al.
European Respiratory Journal 2019 53: 1801695;
DOI: 10.1183/13993003.01695-2018


National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 2011-2012
非施設入所成人3段階確率サンプル 糖尿病・糖尿病前症自己報告もしくは糖化ヘモグロビン定義 ( HbA1c 5.6%以下、 5.7-6.4%、 6.5%以上 )
LTBI感染率QFT、TST(ツベルクリン）にて測定

メトホルミン、スタチン、非メトホルミン薬剤（インスリン、SU、DPP-4i)自己報告

糖尿病での総加重LTBI感染率　QFT 11.6% (95%CI, 7.9-15.3%), n=4958、TST 7.1% (95% CI, 4.8-9.3%) n=4262は、血糖正常者(4.6% 、 4.1%)より感染率高い

糖尿病患者において、メトホルミン未使用率 53.8%。メトホルミン　非使用 53.8% vs 使用 では有意差ないが、メトホルミン使用者に比較し、LTBI率高い　 [QFT PD, 1.4% 95%CI -3.7-6.4%] 、TST [PD, 2.7%, 95%CI: -0.3-5.7])

糖尿病患者において、メトホルミン＋2剤以上糖尿病薬剤使用っかんじゃでは、非糖尿病治療患者に比べ、LTBI発生率低い　(6.2% by QFT and 1.8% by TST)


年齢、性別、HbA1ｃ、糖尿病種、収入レベル、糖尿病罹病期間補正後、TSTは糖尿病ありでのTST陽性率は糖尿病全薬剤未使用に比べオッズ比高い　(aOR 3.9, 95%CI 1.1-13.8) 


糖尿病患者でのスタチン使用は46.2％、、LTBI最小罹病率はプラバスタチン(3.0% by QFT and 2.9% by TST)

糖尿病患者において、スタチン使用無し比較で、プラバスタチン使用者のQFT陽性率は尾オッズ比高い(OR 4.4, 95%CI 1.3-14.9)
スタチン非使用とLTBIの関連性は、年齢、性別、収入レベル、メトホルミン、HbA1ｃ補正後も維持(aOR 4.8 95%CI 1.4-16.5) 

TST陽性率は、メトホルミン・スタチンとも未使用では、両者使用に比べ有意に高い　(9.6% vs 4.0% p=0.02)


成人NHANES登録で、QFT陽性オッズ比について、糖尿病では血糖正常者に比べ有意に高く(OR 2.6, 95%CI 1.4-5.1)　、また、スタチン非使用で高い(OR 2.9, 95%CI 1.7-4.8)

スタチンと糖尿病にはTST陽性率について乗数関係みられ、糖尿病＆非スタチン 9.0% 、糖尿病 &　スタチン 4.8% p=0.03

スタチンによる相互作用は年齢、性別、BMI、喫煙状態補正後も有意差維持　p=0.03

糖尿病者のTST陽性オッズはスタチン未使用で高く(aOR 2.7, 95%CI 1.6-4.8)、スタチン使用糖尿病では有意増加無し(aOR 1.2, 95%CI 0.5-3.0)

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それでも、メトホルミンを第1選択としないのだろうか？　日本の糖尿病関連学会のおひとたち・・・

2型糖尿病：メトホルミンは eGFR 30未満のみ注意

eGFR <30 min="" ml="" sup="">30 mL/min./1.73 m²未満でのみ、メトホルミン関連アシドーシス存在するという結論
<30 min="" ml="" sup="">
<30 min="" ml="" sup="">故に、T2DMにおいては eGFR 30以上では使用安全性担保された？<30 30="">
<30 min="" ml="" sup="">
<30 min="" ml="" sup="">
<30 min="" ml="" sup="">年齢平均　45-59では 72.2(10.7)歳　eGFR 30-44では74.6歳(11.3)歳、 30未満では74.2(12.2)歳に対して、全体では 60.4(15.5)歳なので、eGFR低下例は高齢者に偏っている。一応、demographic 補正でも結論は変わらないので、問題ないのだが・・・<30 min="" ml="" sup="">


日本のガイドラインによる年齢によるカットは妥当かどうかもあわせ議論されるべきだろう！

<30 min="" ml="" sup="">

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Association of Metformin Use With Risk of Lactic Acidosis Across the Range of Kidney Function
A Community-Based Cohort Study
JAMA Intern Med. Published online June 4, 2018. doi:10.1001/jamainternmed.2018.0292


Geisinger Health Systemの糖尿病 75,413名住民ベースのコホート
メトホルミン新規使用 67,578名、SU剤新規 14,439

一次コホート(n=75,413)　平均年齢 60.4(15.5)歳、女性 51%

フォローアップ中央値 5.7年間(IQR 2.5-9.9年間)、アシドーシス入院発生　2335

（メトホルミン外）代替糖尿病管理比較にて、時間依存メトホルミン使用は、

• 包括的には、イベントとしてはアシドーシス発生と相関せず　 (adjusted hazard ratio [HR], 0.98; 95% CI, 0.89-1.08) 

また、

• eGFR 45 to 59 mL/min/1.73 m2 (adjusted HR, 1.16; 95% CI, 0.95-1.41) 
• eGFR 30 to 44 mL/min/1.73 m2 (adjusted HR, 1.09; 95% CI, 0.83-1.44)

一方、メトホルミン治療はeGFR <30 min="" ml="" sup="">30 mL/min./1.73 m²未満でアシドーシス発生リスク増加 (adjusted HR, 2.07; 95% CI, 1.33-3.22)

• 新規メトホルミン治療使用者を新規SU剤使用と比較して結果は同様 adjusted HR for eGFR 30-44 mL/min/1.73 m2, 0.77; 95% CI, 0.29-2.05)
• propensity-matched cohortでも同様 (adjusted HR for eGFR 30-44 mL/min/1.73 m2, 0.71; 95% CI, 0.45-1.12)
• ベースラインインスリン治療例を除外時も同様  (adjusted HR for eGFR 30-44 mL/min/1.73 m2, 1.16; 95% CI, 0.87-1.57)
• replication cohort でも同様(adjusted HR for eGFR 30-44 mL/min/1.73 m2, 0.86; 95% CI, 0.37-2.01)

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青の部分が気になるのだが・・・

メトホルミン: geroprotective作用、寿命延長

なんどもブログで取り上げてきたが、メトホルミン軽視の日本の糖尿病関連団体のスタンスは日本の医療の縮図だと思う





Metformin reduces all-cause mortality and diseases of ageing independent of its effect on diabetes control: A systematic review and meta-analysis
Jared M.Campbell, et al.
Ageing Research Reviews Vol. 40 , Nov. 2017, 31-44
Article in Ageing research reviews 40 · August 2017
DOI: 10.1016/j.arr.2017.08.003
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1568163717301472

 システマティックレビューにて、インスリン感受性増強作用を有するメトホルミンが、ヒトへ geroprotective（老化防止）作用を有するか、検討



Pubmed と Embaseで、未出版研究も検討
検討クライテリアは、メトホルミンにて、非糖尿病住民もしくは他薬剤による疾患コントロール補正達成糖尿病者と比較した全原因死亡率、加齢疾患の影響を検討


全体で260のフルテキストレビューし、53がこのクライテリア合致


 メトホルミン服用糖尿病では、非糖尿病に比べ全原因死亡率有意減少 (ハザード比 (HR)= 0.93, 95%CI 0.88-0.99)
メトホルミン治療糖尿病患者では、 非メトホルミン薬剤治療糖尿病患者比較 (HR= 0.72, 95%CI 0.65-0.80)、インスリン比較 (HR=0.68, 95%CI 0.63-0.75)、SU剤比較 (HR= 0.80, 95%CI 0.66-0.97)



メトホルミン使用者は、非糖尿病に比べ、がん減少 (rate ratio= 0.94, 95%CI 0.92-0.97)
メトホルミン使用者は、心血管疾患において、非メトホルミン薬剤治療比較 (HR= 0.76, 95%CI 0.66-0.87)、インスリン比較で減少 (HR= 0.78, 95%CI 0.73-0.83)

ベースライン特性はバイアス知見に寄与していることが見られたが、統計学的補正なされた

 メトホルミンによる、全原因死亡率、加齢疾患の明確な減少作用は、メトホルミンが余命及び健康寿命延長効果がありgeroprotective agentとして作用を示唆。

Keywords: metformin; aging; insulin sensitizer; lifespan; longevity; geroprotection

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メトホルミンのような古い薬剤だが、エッセンシャルな薬剤が日本の医療ではなぜ軽視されるか？

新薬に関して見聞きする機会が多く、医療・医薬品情報さえ上げ膳据え膳の医師のスタンスが一番の問題だと思うが・・・

”新薬開発→治験に関わる利権→新薬→（講演会・出版）利権”が問題と思うが、臨床ガイドラインを製薬メーカーに一括購入させ出版利益させるシステム

国（厚労省・文科など）は金を出さず 、口先だけで、費用がかさむところは、医薬・医療器具メーカーに金を出させる→情報バイアスの必然性が生じる


この国の医療行政・制度、医師たちの医療情報へのスタンスどうにかならないのだろうか？

糖尿病：メトホルミン使用により肺癌リスク減少？ 全体的には影響がないが、喫煙歴により影響差ありそう

日本糖尿病学会トップが処方制限したがる、あのメトホルミンの話題・・・


5万名弱の研究で、全体では、リスク増加認めず
しかし、非喫煙者では量依存的肺癌抑制効果
喫煙者では、組織型別変化 ・・・小細胞癌は増加の可能性も




Metformin Use and Lung Cancer Risk in Patients with Diabetes
Lori C. Sakoda  ,et. al.
Cancer Prev Res February 2015 8; 174

47,351 名、40歳以上の糖尿病患者のコホート研究
1994－1996年医療関連サーベイにて完遂者、　1997年1月1日から2012年6月30日まで肺癌発生頻度フォローアップ。

428，557人年フォローアップ中、肺癌診断　747名。
メトホルミン期間、投与量、直近性と包括的肺癌リスクに関連性無し


しかし、非喫煙者にて、使用歴は肺癌リスク発生と逆相関　[HR, 0.57; 95% 信頼区間 (CI), 0.33–0.99]、リスクは長期使用にて単調性に減少　(≥5 年: HR, 0.48; 95% CI, 0.21–1.09)
現行喫煙者では、呼応するリスク推定　1.0超だが、有意差無し


喫煙歴による効果変動への影響は一致しており、長期使用ほど肺腺癌リスク減少を示唆する　(HR, 0.69; 95% CI, 0.40–1.17)、しかし小細胞癌はリスク増加 (HR, 1.82; 95% CI, 0.85–3.91).


この対象者に対し、メトホルミンは包括的肺癌リスクへ影響を与えるエビデンスは認めない。喫煙歴・組織型により影響のばらつきあり、今後情報蓄積が必要


Cancer Prev Res; 8(2); 174–9. ©2014 AACR.