【勧善懲悪・dichotomy・水戸黄門】心血管死亡率：高尿酸血症は一方的に悪いやつ？

“尿酸の抗酸化作用”という魔法の言葉に惑わされ、高尿酸血症が果たして心血管疾患のリスク要素なのか・・・分からなくなっている

以下紹介の序文一部

Although many studies have been conducted assessing the relationship between UA and CVD, there is disagreement about this relationship [6]. These controversies are due to the dual effect of UA in the body [7]. The atherogenic effects of UA include induction of oxidative stress in cells, which reduces the bioavailability of nitric oxide associated with the activity of platelets and endothelial cells and the differentiation of smooth muscle cells in the vascular system. On the other hand, UA can also have antioxidant properties that can prevent atherosclerosis and improve endothelial function [8].

尿酸は、2つの異なる作用：動脈硬化原性：酸化ストレス誘導と抗酸化作用という相反する作用があるということと、腎性低尿酸血症（renal hypouricemia: RHUC）やFanconi症候群など結果的に低尿酸血症に関わる病態などもあり、善か悪かと判断しがちに、日本人気質からもんもんとする尿酸の立場



以下、ただより安いものはない・・・open access論文で、million 被験者
（って有り難がっててもしかたがない、nが多いほど臨床から解離するので解釈上注意が必要）

1,134,073被験者の44のarmを含む32研究

pooled analysisによると、血中尿酸値と心血管疾患死亡率リスクは相関有り(HR 1.45, 95% CI, 1.33-1.58, I²  79%)

Serum uric acid and risk of cardiovascular mortality: a systematic review and dose-response meta-analysis of cohort studies of over a million participants
Fatemeh Rahimi-Sakak, Mahsa Maroofi, Jamal Rahmani, Nick Bellissimo & Azita Hekmatdoost
BMC Cardiovascular Disorders volume 19, Article number: 218 (2019)
https://bmccardiovascdisord.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12872-019-1215-z

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圧倒的に高尿酸血症悪モノ？

だが、高尿酸降下薬が心血管疾患死亡リスク低下させることを補償するものではない

痛風・アロプリノール：腎機能障害リスク増加せず、リスク軽減効果

副作用の少なさから新規高尿酸血症治療薬にすっかりお株を奪われた感のある、アロプリノロール。allopurinol hypersensitivity syndrome (AHS)の怖さから・・・治療躊躇したくなることがある。一時期、腎機能悪化懸念が浮上したが、最近では、アロプリノール低用量からエスカレーションし段階的に増量することで尿酸ターゲットまで到達可能で腎機能障害の患者にさえ適応できる可能性示唆されてきた。腎機能障害へのULT(尿酸低下治療）について検討



住民ベースの英国コホート研究で、痛風患者へのザイロリック 300mg/日以上で、腎機能低下リスク増加することなく、13％ほどリスク軽減


Association of Chronic Kidney Disease With Allopurinol Use in Gout Treatment
Ana Beatriz Vargas-Santos, et. al.
JAMA Intern Med. 2018;178(11):1526-1533. doi:10.1001/jamainternmed.2018.4463

CARES研究：フェブリクの心血管安全性はザイロリックと同等と言えるか？

日本：帝人ファーマが販売（商品名フェブリク）。 米国：武田薬品工業子会社が販売（商品名：Uloric）ということなので武田の名前がでてくることに納得

 (Funded by Takeda Development Center Americas; CARES ClinicalTrials.gov number, NCT01101035.)

帝人が関係すると薬剤台無し（オルベスコ然り）になるからその方が良いかも



この治験結果、イベント率では非劣性を満たしているが・・・死亡率に関しては高率である。心血管疾患合併痛風患者の高尿酸血症に関してザイロリック処方しがたい理由が特にない場合にフェブリクをあえて選択する理由はない！・・・と私は思うのだが・・・

日本国内では帝人が関係している・・・ここのMR活動には疑念があり、今後、説明責任医療の現場で果たしていけるだろうか、注視すべきだと思う

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腎機能層別化：痛風及び心血管疾患患者 6190名ランダム化、３２ヶ月（最大　８５ヶ月間）フォローアップ：febuxostat（フェブリク） vs アロプリノール心血管安全性トライアル
多施設二重盲験非劣性トライアル

非劣性限界：プライマリエンドポイント（心血管死亡・非致死性心筋梗塞・非致死性卒中・緊急血管再建術必要な不安定狭心症）ハザード比１．３



Cardiovascular Safety of Febuxostat or Allopurinol in Patients with Gout
William B. White, et al.  for the CARES Investigators
N Engl. J. Med. March 12, 2018 DOI: 10.1056/NEJMoa1710895
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1710895

トライアルレジメン中止　56.6％、フォローアップ中止 45.0%とやや不十分

修正ITT解析、プライマリエンドポイント発生　febuxostat群 335 10.8% vs アロプリノール群 321 (10.4%)  (ハザード比, 1.03; 片側上限 98.5% 信頼区間[CI], 1.23; P=0.002 for 非劣性)

全原因死亡及び心血管疾患死亡率はfebuxostat群で高率　(全原因死亡ハザード比 , 1.22 [95% CI, 1.01 to 1.47]; 心血管死ハザード比, 1.34 [95% CI, 1.03 to 1.73])

イベント解析に於けるプライマリエンドポイント及び全原因死亡・心血管死亡率の結果は修正ITT解析において同等

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この論文の結論は

痛風・心血管疾患合併状態において、フェブリクはザイロリックに比べ、心血管イベント副事象率に関して非劣性とした。全（原因）死亡率・心血管死亡率はザイロリックに比べフェブリクで高率 (Funded by Takeda Development Center Americas; CARES ClinicalTrials.gov number, NCT01101035.)

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【後述追加】
vs. ザイロリックだから、”高尿酸治療により心血管疾患リスク増加”という結論には即いたらないはず。・・・　そのような解釈している文にであってびっくりした。

なにせ、アロプリノールの急性心血管イベント発生抑制作用は一部症例においてみとめられているのだから・・・(BMC Cardiovasc Disord. 2017; 17: 76.)

心不全高齢者：高尿酸血症は予後悪化推定要素

尿酸のもつradical scavenger作用から功罪の“功”を主張する場合もある。

高尿酸血症は心不全患者で多く観察されるが、腎臓の排泄障害、xanthine oxidaseの活動性亢進などが関与していると考察されている。後者では組織低酸素、筋肉の異化亢進など由来と思われ、毒性オキシダント種の生成促進故に結果的に尿酸高値の可能性あり

こと、心不全患者では、やはり高尿酸血症は予後因子悪化の予測要素

ただし、高尿酸血症治療の予後への影響に関しては言及されてないと思う。
（そもそも日本の高尿酸血症治療はワールドワイドからかけ離れているし・・・）


Elevated serum uric acid concentration at discharge confers additive prognostic value in elderly patients with acute heart failure
Stefano Coiro,  et al.
Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases
https://doi.org/10.1016/j.numecd.2017.12.009
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S093947531730323X

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“高尿酸血症心不全へのアロプリノール”否定的論文
↓
ランダム化トライアル：心不全予後と酸化ストレスの関係から、高尿酸血症心不全患者へのxanthin oxidase阻害剤トライアル
アロプリノールにより、24週目生存率・心不全悪化、患者全般評価をプライマリアウトカム改善するか？　セカンダリアウトカムはQOL、準最大運動膿、左室駆出率

Effects of Xanthine Oxidase Inhibition in Hyperuricemic Heart Failure Patients: The Xanthine Oxidase Inhibition for Hyperuricemic Heart Failure Patients (EXACT-HF) Study.
Circulation. 2015 May 19;131(20):1763-71. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.014536. Epub 2015 Apr 14.
http://circ.ahajournals.org/content/131/20/1763.long

無症候性高尿酸血症では、アロプリノール過敏症リスク増加 ；日本のガイドラインは無責任すぎる

日本では無症候性高尿酸血症への薬物療法が野放しどころか、推奨

http://www.tukaku.jp/wp-content/uploads/2013/06/tufu-GL2.pdf



ところが、無症候性高尿酸血症では、アロプリノール過敏症リスク増加するという報告がある。


Allopurinol Use and Risk of Fatal Hypersensitivity Reactions: A Nationwide Population-Based Study in Taiwan
Chien-Yi Yang, et. al.
JAMA Intern Med. Published online July 20, 2015.


被保険者230万名超のなかで、アロプリノール年次発生頻度は、　1000名につき4.68、関連入院発生頻度　2.02、関連死亡発生頻度　0.39


アロプリノール過敏症年次発生頻度は、研究期間中で有意に統計学的に増加　（ｐ＜0.01）

アロプリノール過敏症年次発生リスク要素は統計学的に有意増加（ｐ＜0.001）
アロプリノール過敏症リスク要素は、女性、60歳以上、初期投与量　100mg/日、腎臓、心血管合併症、無症候性高尿酸血症治療使用



無症候性高尿酸血症治療及び腎・心血管疾患患者では、アロプリノール過敏症のリスク統計学的有意増加 　 (オッズ比 [OR], 1.61; 95% CI, 1.33-1.94; ＜ 0.001 for 腎疾患、 OR, 1.52; 95% CI, 1.19-1.93; P ＜　0.001 for 心血管疾患)


これらは、また、死亡リスク有意増加　 (OR, 5.59; 95% CI, 2.61-11.94; P　＜ 0.001 for 腎疾患 、 OR, 3.57; 95% CI, 2.31-5.51; P ＜　0 .001 for 心血管疾患)

同じ高尿酸血中高値でも、身体活動良好なら、その病的意義は緩和される

尿酸高値は、死亡率増加リスクと相関するが、臨床治療は潜在的副作用が様々存在。

身体活動性に関してはその意義に注意が向けられることは少なかった。


コホート後顧的分析で、同じ高尿酸血中高値でも、身体活動良好なら、その病的意義は緩和されるという話。

我が国の高尿酸血症治療は国際的に見れば奇異。特に、薬物療法への依存度が高いのは、関連学会および所属会員の言動によるものとの印象をもつ。

高尿酸血症、即、薬物治療とする日本の趨勢が少しでも変われば・・・


Attenuating the mortality risk of high serum uric acid: the role of physical activity underused
Jiunn-Horng Chen , et. al.
Ann Rheum Dis doi:10.1136/annrheumdis-2014-205312
http://ard.bmj.com/content/early/2014/07/22/annrheumdis-2014-205312.abstract

１９９６年から２００８年の標準検診プログラム・コホート（４６万７９６７名成人）アンケートと空腹時採血連続被験者
高尿酸は７．０mg/ｄL超過を定義として、娯楽時間活動性自己報告、週５日を最低限とした３０分の活動をfull activeと定義。

コホート中、最大４分位は２５．６％
尿酸５－６ｍｇ/ｄLを参照値とすると、身体活動性不活発による寄与により全原因死亡率有意増加。
身体活動full activeだと、死亡率は増加せず、むしろ１１％減少　 (HR: 0.89 (0.82–0.97))、これは、身体活動性のベネフィットが高尿酸の副事象を上回ることの反映である。
同じ、高尿酸値なら、４－６年の生存期間の差となる。 

結論：身体活動性は、高尿酸値による死亡率増加リスクの減少効果をもたらし、薬物療法の代替的価値を有する。

ACR2013: 高尿酸血症治療は腎疾患発症を抑える

・酸は腎機能減少の独立したリスク要素
・尿酸低下治療（Urate Lowering Therapy (ULT)）で、尿酸値低値維持例では、無治療患者に比べ、CKD発症リスク少ない

高尿酸血症治療にて薬物治療期間80％未満では、8％ほど、透析導入・ＧＦＲ減少などリスク増加するという報告

ほとんどがアロプリノール治療についての報告

抄録見ると、文字制限のための工夫か略号が多く、わかりにくい

Levy G, et al "Impact of urate lowering therapy on renal disease progression in patients with hyperuricemia" ACR 2013; Abstract 857.
https://ww2.rheumatology.org/apps/MyAnnualMeeting/Abstract/33035

指標日（Index date：ＩＤ）7 mg/dL以上の11万あまりを対象 

全例指標日まえ6ヶ月の血中尿酸値、GFR測定あり、その後フォローアップされた例で、30％以上のGFR減少、 15 ml/min以下もしくは透析をアウトカムイベントとする。 

尿酸低下治療（Urate Lowering Therapy (ULT)）において、登録クライテリア合致16,186名のうち、無治療(NT)患者　11,192名、　80％未満 392、80％以上1092 

ULT 80%以上群では高齢、男性、合併症が多い
ULT80％以上では、80％未満より、早期に治療開始され、2週間以内は43.5% vs 16.9%、4ヶ月内は 94% vs 41%
アロプリノールがULTの98.3％を占め、死亡1.2％。 

アウトカム要素として、年齢、女性、高血圧、糖尿病、うっ血性心不全、入院歴、ベースライン血中尿酸値、関節リウマチ 

治療タイミング　80％以上はアウトカムと関連しない（1.07 (0.76-1.52 , p=0.68）が、尿酸 6mg/dL未満では有意にイベント減少　 p=<0 .0001="" 0.63="" font="" hr="" nbsp="">

尿

抗痛風薬

メンデルランダム化解析：血中尿酸値・高尿酸血症は、虚血性心疾患・高血圧と原因的関連性認めず、BMIが共役的役割を果たし観察研究結果に影響

高尿酸血症や尿酸値高値 が、心血管疾患の独立した寄与因子という表現をみるたび、なんだかなぁ・・・と思っている。単純に物事を断言する馬鹿の多いこと・・・


メンデルランダム化解析 mendelian randomisation analysisとは、対立形質が無作為に遺伝する仮定に基づく分子疫学的解析法で、当ブログでも何度も出現
この分析がありがたいのは、原因相関が明らかになることである。

解説

‘Mendelian randomization’: can genetic epidemiology contribute to understanding environmental determinants of disease
International Journal of Epidemiology 2003;32:1-22

特異的な遺伝子である、SLC2A9 (rs7442295)を尿酸評価インスツルメントとして、FTO (rs9939609), MC4R (rs17782313)、 TMEM18 (rs6548238)をBMIのインストルメントとして施行。

血中尿酸値と高尿酸血症ともに、虚血性心疾患、血圧との関連、BMIの内在的寄与関与検討。

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Association of plasma uric acid with ischaemic heart disease and blood pressure: mendelian randomisation analysis of two large cohorts
BMJ 2013; 347 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.f4262 (Published 18 July 2013)


【セッティング】 デンマークの２つの大規模前向きコホート

【被験者】尿酸値と、関連する共役変数を、58 072 名（Copenhagen General Population Study）と 10 602名（Copenhagen City Heart Study）
それぞれ、虚血性心疾患の4890、2282例含む

【主要アウトカム】血圧と虚血性心疾患評価

【結果】推計にて、既知事項である、血中尿酸値、高尿酸血症と、虚血性心疾患・拡張期血圧及び収縮期高血圧のリスクとの相関を確認。
しかし、尿酸・高尿酸血症genotype instrument使用時、尿酸と、虚血性心疾患、高血圧とのcausal associationを認めなかった。
BMIを観察的関連性内在寄与要素としての検討を遺伝的インスツルメンツ使用したところ、尿酸値とのcausal effect観察された。
BMI4単位増加毎、尿酸値 0.03 mmol/L(95% 信頼区間 0.02-0.04)増加し、高尿酸血症リスク7.5％(3.9％-11.1％)増加する

【結論】観察研究知見と反して、尿酸と虚血性心疾患あるいは高血圧との関連性に原因的関連性認めず。しかし、BMIと尿酸値、高尿酸血症リスクに関して原因相関性を認める。
この知見により、BMIと高尿酸血症が観察的相関において共役要素として働いていたことが強く示唆される。BMI増加・肥満が尿酸関連状態発症において役割を果たすことが示された。

思春期：高尿酸血症は高血圧（パーセンタイル定義）の独立要素？ ：高尿酸レベルは女性 4.7 mg/dL、男性 5.0 mg/dLレベル

Viazzi F, et al. "Serum uric acid and blood pressure in children at cardiovascular risk" Pediatrics 2013; 132: e93-e99.
参考：http://www.medpagetoday.com/Cardiology/Hypertension/39879

尿酸は、高血圧の独立したリスク要素でありそうだ。　貧困度、性別、BMI、腎機能、他の要素補正後、尿酸値高値 は、収縮期・拡張期血圧高値 と相関

尿酸1mg/dL増加毎、高血圧 vs 正常血圧、一過性高血圧のオッズは40％増加し、正常血圧との比較では54％増加する。

高血圧前症・高血圧は、尿酸　1mg/dL増加毎　リスクは、高血圧前症で60％、最大4分位群では2.26倍のリスク。

高血圧前症（血圧　90パーセンタイル以上95パーセンタイル未満と定義）では17％、高血圧症（95パーセンタイル以上と定義）では27％で、1/3が過体重、41％が肥満。
血圧増加は、体重、ウェスト径増加ほど、BMI増加ほど、Homeostasis Model Assessment index、尿酸値増加ほど高値 。

尿酸値最大4分位は、女性　4.7mg/dL、　男性　5.0 mg/dL超
高血圧 vs 他群では67％、　正常血圧比較では2.04倍
高血圧前症オッズ比は　1mg/ｄL増加毎　60％増加し、最高尿酸4分位では2.25倍高値 。

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治療的な関連がすでに、以前報告されている。

交叉検証試験によれば、新規診断高血圧（level 1 )・血中尿酸 6 mg/dL 以上）青年（11-17歳）の2/3は、尿酸値減少目的のアルプリノール投与により正常血圧に回帰する。

Feig DI, et al "Effect of allopurinol on blood pressure of adolelsclents with newly diagnosed essential hypertension. A randomized trial"
JAMA 2008; 300: 924-932.

再発性尿路結石予防医学管理：ACPガイドライン・システマチックレビュー ；サイアザイド、クエン酸、アロプリノール(条件下)効果

すこしは改善したのだろうか、尿路結石や高尿酸血症に関して、日本の医療は世界とずいぶん異なる。ガラパゴスの世界。痛風既往なし・無症候性高尿酸血症への対処が一番の違い。 無症候性高尿酸血症に対しては、”It is not considered beneficial or cost-effective and, generally, is not recommended. ”ってのが典型的スタンス。

このため、サイアザイドに関するスタンスにずいぶんな違いができてしまった。
諸外国ではサイアザイドの副作用として、低カリウム血症、低ナトリウム血症などの電解質異常、一部、血糖増加が問題になるけど、尿酸値に関してはあまり問題にされない。一部、ビタミンCより強い、尿酸の抗酸化作用で、ありがたがる論説まである。

However, humans lack the enzyme uricase, resulting in higher blood uric acid levels (Hediger et al., 2005). They might provide humans a survival advantage over the other primates because of the function of uric acid as antioxidant (Mc Lean, 2003). ). 

日本の高尿酸血症はその根本的スタンスが違う。結果なのか、bystanderなのかの議論はせず、高尿酸値が動脈硬化アウトカムと関係するとしると鬼の首をとったかのように尿酸悪者説を再興の兆しがある。

サイアザイドも悪者、高尿酸血症もひたすら悪者の日本では、サイアザイドで尿路結石再発予防しようとするなんて、思いもつかないだろう。

バイオマーカーで尿路結石再発リスク推定不能ってのも重要。

Medical Management to Prevent Recurrent Nephrolithiasis in Adults: A Systematic Review for an American College of Physicians Clinical Guideline
Howard A. Fink, et. al.
Ann Intern Med. 2 April 2013;158(7):535-543

低強度エビデンス：１回のカルシウム系結石患者で、飲水増加は無治療に比べ、複合結石再発半減(相対リスク [RR], 0.45 [95% CI, 0.24 〜 0.84])
低強度エビデンス：ソフトドリンク消費減少は、症候性卒中リスク減少　(RR, 0.83 [CI, 0.71 〜 0.98])
中等度エビデンス：多発性カルシウム結石患者では、飲水量増加した多くの患者で、サイアザイド( RR, 0.52, 95%CI, 0.39-0.69]、クエン酸(RR 0.25 95%CI, 01.4-0.44)、アロプリノール(RR, 0.59 95%CI, 0.42-0.84)による、複合結石再発リスク減少が、プラシーボ・対照比較での確認された。しかし、アロプリノールは、ベースラインでの高尿酸血液濃度・高尿酸尿中濃度限定的であった。 

ほかのベースライン生化学指標では、治療有効性の予測できず

 

低強度エビデンス：クエン酸も、アロプリノールもサイアザイド併用では、サイアザイド単独より優れてない。
水分量増加患者での離脱少なく、ほかの食事介入やサイアザイド・クエン酸では離脱多い。
副作用報告は乏しい。