Covid-19:黒人では鼻上皮TMPRSS2遺伝子発現高度

この研究では、人種/民族的に多様なコホートにおける鼻上皮遺伝子発現を調べたところ、黒人では他の自称人種/民族と比較して、TMPRSS2 の発現が有意に高いことが示された。

SARS-CoV-2の侵入におけるTMPRSS2の本質的な役割を考えると、TMPRSS2の鼻腔内での高発現は、黒人個人におけるCOVID-19の高負担に寄与している可能性がある。カモスタットメシル酸塩などのTMPRSS2阻害剤は、COVID-19治療への有用性を検証するために臨床試験が行われている。

TMPRSS2発現における人種・民族間の差異が認められたことは、多様な参加者を含めること、および人種・民族で層別化した解析をこのような臨床試験に取り入れるべきであることを強調している。

Racial/Ethnic Variation in Nasal Gene Expression of Transmembrane Serine Protease 2 (TMPRSS2)

Supinda Bunyavanich, et al.

JAMA. Published online September 10, 2020. doi:10.1001/jama.2020.17386

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2770682

彼の横断的研究では、以前に研究したコホートであるMount Sinai Health System（ニューヨーク州ニューヨーク市）内の個人から2015～2018年に採取した鼻上皮を使用した。健康な個人と4～60歳の喘息患者は、喘息のバイオマーカーの研究のために鼻腔内ブラッシングを受けた。ブラッシングのRNA単離に続いて、RNA配列決定、配列アラインメント、正規化が行われた。マウントサイナイ機関審査委員会はこの研究を承認した。参加者から書面によるインフォームドコンセントを得た。

齢、性別、および喘息を調整した線形回帰モデルを、従属変数として100万人当たりのlog2カウントにおけるTMPRSS2発現を、独立変数として自明の人種/民族性を用いて、Rバージョン3.6.0（R Foundation for Statistical Computing）を用いて実施した。両側検定とP ≤ 0.05の有意水準を用いた。

結果

コホート（n=305）の内訳は、アジア人8.2％、黒人15.4％、ラテン系26.6％、人種・民族混合9.5％、白人40.3％であった。参加者のうち、48.9％が男性で、49.8％が喘息を患っていた。

人種/民族間では、TMPRSS2の鼻腔内遺伝子発現は、アジア人（n=25、平均8.07［95％CI、7.74～8.40］対数百万対数）、ラティーノ人（n=81、平均8.02［95％CI、8.41～8.86］対数百万対数）と比較して、黒人個体（n=47、平均8.64［95％CI、8.41～8.86］対数百万対数）で最も高かった。 02 [95% CI, 7.90-8.14] log2カウント/百万個）、人種/民族の混合個人（n = 29; 平均、7.97 [95% CI, 7.77-8.16] log2カウント/百万個）、および白人個人（n = 123; 平均、8.04 [95% CI, 7.94-8.15] log2カウント/百万個）であった（図）。

線形回帰に基づくと、TMPRSS2発現は、アジア人、ラテン系、人種／民族の混合、および白人に比べて、黒人個体で有意に高かった（すべてのP＜0.001）（図および表）。TMPRSS2発現と性、年齢、喘息との間には有意な関連は認められなかった。

COPD:強制オシレーション day-to-day 変動指標はCOPD急性増悪早期検知指標？

COPD患者宅に　forced oscillation technique (FOT) を置いてその変動で急性増悪を早期に検出しようという話

"閉塞性睡眠時無呼吸(OSA)患者における連続陽性気道圧(CPAP)療法の適用により気道抵抗がどのように正常化されているかをモニタリングするのに非常に有用であることが示されている。この技術は、市販のCPAPデバイスに組み込まれており、処方された鼻圧を、夜間を通して各OSA患者に鼻圧を継続的に適応させる"というエディトリアルの記載のように非現実的ではないという

Day-to-day variability of forced oscillatory mechanics for early detection of acute exacerbations in COPD

Sabine C. Zimmermann, et al.

European Respiratory Journal 2020 56: 1901739; 

DOI: 10.1183/13993003.01739-2019

https://erj.ersjournals.com/content/56/3/1901739

背景 

慢性閉塞性肺疾患（AECOPD）の急性増悪の早期発見のためのテレモニタリング試験では、さまざまな結果が得られている。forced oscillation technique (FOT) によって測定された肺機能の日々の変化から、より大きな知見が得られる可能性がある。 

1）症状やQoL（Quality of Life）との関係 

2）AECOPD前のFOT測定値の変動と症状の変化のタイミングの観点から、 

FOT測定値の変動の在宅遠隔モニタリングの臨床的有用性を評価した。

方法 

慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者から、5 Hzでの毎日のFOTパラメータ（抵抗（R）とリアクタンス（X）；Resmon Pro Diary, Restech Srl, Milan, Italy）、毎日の症状（COPD Assessment Test（CAT））、4週間ごとのQoLデータ（St George's Respiratory Questionnaire（SGRQ））を8～9ヶ月間にわたって記録した。RとXのばらつきは、7日間のランニングウィンドウにおける標準偏差（sd）として計算し、ウィンドウサイズを変化させた場合の影響も検討した。FOT対CATおよびSGRQの関係は、線形混合モデリング、AECOPD前のFOT変動性およびCATの日ごとの変化を用いて、一方向反復測定ANOVAを用いて評価した。

結果 

平均±SD 年齢 69±10 歳、1 秒間の予測強制呼気量（FEV1）が 39±10%の参加者 15 名のアドヒアランスの中央値（四分位間範囲（IQR））は 95.4%（79.0～98.8%） 

Xの吸気成分の変動（吸気リアクタンスの標準偏差（SDX_insp）で示される）はCATに関連し、SGRQでは相関性弱い（(fixed effect estimates 1.57、95％CI 0.65～2.49（p=0.001）、4.41, 95% CI −0.06 to 8.89 (p=0.05）。 

SDX_inspはCATと同じ日（AECOPDの1日前、いずれもp=0.02）で有意に変化し、より短い実行ウィンドウを使用した場合はより早く変化した（AECOPDの3日前、p=0.01、5日前のウィンドウでは精度=0.72）。

結論 

FOTテレモニタリングによるSDXinspはCOPD症状を反映しており、AECOPDの早期発見のための感度の高いバイオマーカーとなる可能性がある

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 In conscious adults, the main application of oscillometry lies in the field of airways disease. Important variables in adults are the resistance and reactance at relatively low frequencies, e.g. 5 Hz (now separated into inspiratory and expiratory values), as well as data about the resistance at higher frequencies, e.g. 20 Hz, together with the frequency dependence of resistance (for example, the resistance reduction between 5 Hz and 20 Hz), which reflects the resistive properties of the periphery of the lung and chest wall as well as the degree of mechanical heterogeneity within the lungs. This variable has been shown to define discrete phenotypes among asthmatics [17]. Although initial data in stable COPD was rather disappointing [18], the recognition that tidal expiratory flow limitation (EFL) could be identified by looking at the difference between inspiratory and expiratory reactance values allowed for a better explanation of the effects of bronchodilators in COPD [19]. COPD patients with tidal EFL are more breathless and more likely to exacerbate than patients without tidal EFL [20, 21]. Respiratory system reactance and inspiratory resistance change as COPD patients recover from exacerbations [22], which has led workers in Sydney (Australia) to try to identify what happens to tidal breathing lung mechanics as exacerbations develop.

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さしあたり、モストグラフの⊿Xや⊿FresはCOPD管理上重要なようなので注目しておこう

 

気管支喘息:軽症・中等症までがSMART療法優位 (vs. as needed basis)

"only low- to medium-dose SMART was ranked as the first treatment option (first SUCRA quartile)"というのがプライマリアウトカム評価の結論

SMART and as-needed therapies in mild-to-severe asthma: a network meta-analysis

Paola Rogliani,  et al.

European Respiratory Journal 2020 56: 2000625; 

DOI: 10.1183/13993003.00625-2020

https://erj.ersjournals.com/content/56/3/2000625

これまでのところ，喘息におけるe single maintenance and reliever therapy (known as “SMART” or “MART”; for simplicity, SMART will be used hereafter) と，吸入コルチコステロイド（ICS）／長時間作用型β2アゴニスト（LABA）併用療法のみの必要に応じた治療(on an as-needed basis)の効果を比較したネットワークメタアナリシスは行われていない。

喘息におけるSMARTとas-needed治療の有効性と安全性について、システマティックレビューとネットワークメタ解析を行った。

喘息患者 32 096 例のデータは、6～12 ヵ月間の 21 研究から抽出した。

成人の軽度から中等度の喘息患者では、低用量のSMARTと必要最小限のICS/LABAの併用療法は、他の必要最小限の治療法よりも増悪リスクの軽減に有意 (relative effect <0.78; p<0.05) に効果があり、両者とも累積順位曲線分析（SUCRA）で第1四分位に到達した最初の治療選択肢としてランク付けされた。

成人の中等度から重度の喘息患者においては、低用量から中用量のSMARTおよび高用量のICS/LABA+as-neededicated short-acting β2-agonistは重度の喘息増悪のリスクを減少させるのに等しく有効であった（p>0.05）が、低用量から中用量のSMARTのみが最初の治療選択肢としてランク付けされた（first SUCRA quartile）。

全体的に、これらの治療法は忍容性が高く、肺機能および疾患コントロールにも有効であった。本研究は、疾患の重症度に応じてそれぞれの具体的な治療法を最も効果的に位置づけることで、SMARTとas-need-need療法を喘息の適切な治療選択肢として支持するものである。

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全体的なネットワークメタアナリシスでは、LDからMDへのSMARTは重度の喘息増悪のリスクを低減する上でHD ICS/LABA + as-needSABAと同等の効果があり、一般的にSMARTは低用量のICS/LABA + as-needLABAまたはSABA、またはas-needbasisのみで使用されるICS/LABA、またはICS + as-needSABAのいずれかで喘息患者を治療するよりも有意に（P<0.05）効果的であったことが示されました。  

HD ICS/LABA＋as-needSABAを低用量のICS/LABA＋as-needLABAまたはSABA、またはas-needbasisのみで使用されるICS/LABA、またはICS＋as-needSABAのいずれかと比較しても、有意差（P>0.05）は認められませんでした。さらに、ICS/LABAのみを必要に応じて投与するか、またはICS/LABA＋必要に応じてLABAまたはSABAの低用量投与は、重篤な喘息増悪のリスクに対して同じ効果を示した（P>0.05）が、前者の治療のみがICS＋必要に応じてSABAよりも有意に（P<0.05）効果的であった。  

調査したすべての治療法はAS-NEEDEDSABAよりも重度の喘息増悪リスクの低減に有意（P<0.05）に効果があり、95％CrIを用いた詳細なREを表1に示した。

. 調査した治療法全体の比較のフォレストプロットは図2Aに示されています。

SUCRAは、LDからMD SMARTをHD ICS/LABA + as-neededSABA療法とともに第一四分位に位置づけることで、全体的なネットワークメタアナリシスから得られた比較を確認しました（図3A）。

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

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軽症に関して Novel START Study の検証も行って欲しい

https://kaigyoi.blogspot.com/2019/05/novel-start-study-as-needed.html

特発性肺線維症：安定と進行性病態での循環血中RNAの違い

循環系に存在しない遺伝子のみを対象として、COPDを含むサンプルで、IPF標本と対照比較

COPDでもいくらか共通の遺伝子変化が認められた。循環中バイオマーカーを特徴づけることができれば、IPFの病態や進行だけでなく、COPDのような他の慢性線維化/リモデリング肺疾患についても理解が深まる可能性がある

 IPFの進行性と安定性の間で遺伝子発現に統計的に有意な差が認められたが、傾向が認められたので、真の有意性を確認するためには、より大きなコホートが必要である。

 また、関与しているタンパク質の多くは、IPFの発症機序に関与している可能性があり、これらのバイオマーカーに焦点を当てた将来の機能研究が必要とされている。

Circulating RNA differences between patients with stable and progressive idiopathic pulmonary fibrosis

Britt Clynick, et al.

European Respiratory Journal 2020 56: 1902058; 

https://erj.ersjournals.com/content/56/3/1902058

DOI: 10.1183/13993003.02058-2019

ベースラインのFVCとDLcoを採血時から±6カ月間評価し、線形回帰モデルを用いてベースラインの肺機能から縦断的なFVCとDLcoの軌跡を±6～12カ月間決定

ベースラインから6～12ヶ月以内にFVC≧10％および/またはDLco≧15％の低下が認められた場合、進行性IPFを定義

各群10名の患者の血漿を分離し、RNAを抽出した。135,000以上の転写産物の発現をマイクロアレイ（Human Clariom D; ThermoFisher Scientific）を用いて解析し、安定型と進行型のIPFサンプル間で発現プロファイルを比較

2つのIPF群間で2倍以上の差があるトップターゲットを同定し、液滴デジタルPCR（ddPCR、BioRad）を用いて、安定型（n=33）と進行型（n=24）の独立したコホートと無病型（n=15）のIPF患者との間で、発現の差を検証し、絶対的な発現測定値を比較

サンプルを数千個の均一なナノリットルサイズの液滴に分割し、エンドポイントPCRを行い、テンプレート濃度を、検出可能な陽性液滴（増幅ターゲットを含む）と陰性液滴（増幅ターゲットを検出しない）の比率のポアソン統計分析を用いて決定

IPF（ホルマリン固定パラフィン包埋）IPF5検体、健常肺対照4検体、IPFと正常線維芽細胞株、および疾患対照群として使用したCOPD血漿5検体について、IPF患者循環中に検出された遺伝子の発現を確認するための解析

遺伝子発現量の予測性能は、年齢FVCベースライン、性別、GAPステージを調整したCox比例ハザード回帰分析を用いて検討し、主成分分析(PCA)を用いてグループ間およびグループ内の全体的な変動性を調べた

平均年齢はIPF安定群で71±7歳（n=33，男性21名），IPF進行群で65±10歳（n=24，男性15名），健康対照群で62±10歳（n=15，男性8名）であった。ベースラインでの肺機能は予測比で、安定群ではFVC79±26％、DLco49±15％、進行群ではFVC78±18％、DLco43±13％

ddPCRにて 8つのtranscript(TAF2、NT5C2、JAK1、 TAOK1、 TRAM1、RP11-726G23.6、 MIR6841)のうち７つが、PFと対照で違いを見いだした

ddPCRの検証で、IPF肺組織およびIPF線維芽細胞において、健康な肺組織および正常なコントロールから得られた線維芽細胞と比較して、7つの転写物のより高い発現を確認した。免疫組織化学（IHC）による免疫局在化染色は、有意に発現したTAF2を特徴付けるために、5つのIPF肺FFPEサンプルで実施された。より強いTAF2の発現は、気管支上皮細胞、肺胞上皮細胞、平滑筋細胞および線維芽細胞の細胞質で観察されたIPF組織（図1B）は、健康な肺（図1C）と比較して（図1B）。TAF2の発現は多変量Cox回帰において死亡率の増加を予測した（p<0.05）。PCAにより、TAF2とRP11-726G23.6の発現はIPFの進行状況と正の予測関係を示した（p=0.036）。

興味深いことに、COPD患者の循環中の遺伝子発現解析では、MIR6841以外のすべての遺伝子において、健常者と比較して有意に発現量が増加しており（p=0.055）、エビデンスの強さが中程度であったことから、慢性線維化・リモデリング肺疾患におけるこれらの遺伝子の関連性の可能性が示唆された。

TAF2(TAA-Box Binding Protein Associated Factor-2)は、RNAポリメラーゼIIの中核となる転写機構の重要な構成要素をコードしている。  TAFタンパク質は、IPFの発症に重要な因子である分化・増殖を制御している。

興味深いことに、Human Protein Atlas Tissue Gene Expression Profilesのデータセットから得られた肺のデータによると、TAF2の発現は肺の全細胞型と比較して、肺細胞と内皮細胞で50～75％を占めていることが報告されている

NT5C2 (5'-Nucleotidase, Cytosolic-II)は、細胞内プリン代謝や細胞生存に重要な役割を果たすヒドロラーゼをコードしています。その機能は細胞内ヌクレオチドプールのホメオスタシスの維持に関与していることが示唆されており、IPFでのさらなる研究が必要である。

JAK1（Janus Kinase 1）は、分化、増殖、生存、遊走に関与するいくつかのシグナル伝達経路の活性化に関与するチロシンキナーゼタンパク質であり、JAK1の下流で作用するSTAT3は、線維芽細胞の表現型の主要な調節因子である。

TAOK1（Thousand And One Amino Acid Protein Kinase-1）は、ストレス活性化MAPK経路に関与するプロテインキナーゼをコードし、DNA損傷応答やアポトーシスを制御している。　MAPKシグナル伝達カスケードは、EMTなどの梗塞発生に関わる細胞の制御に関与していることが知られている。　TAOK1はIPFでは報告されていないが、α平滑筋アクチン（α-SMA）の過剰発現を介して肝線維化を悪化させることが報告されている。

TRAM1(Translocation Associated Membrane Protein-1)は、哺乳類の小胞体(ER)の一部を形成し、その膜上でタンパク質の移動を促進するタンパク質をコードしている。TRAM1はERストレス下でアップレギュレーションされており、IPFに関連している可能性がある。

RP11-726G23.6とMIR6841は、タンパク質をコードする能力を失ったノンコーディング遺伝子である。

MIR6841は、IPFには記載されていないが、肺線維症との関連が知られているmTORC2（Mammalian Target of Rapamycin Complex-2）のサブユニットを形成するタンパク質コード遺伝子であるRICTOR（RPTOR Independent Companion of MTOR Complex-2）と関連している