感染性心内膜炎高リスク患者への歯科処置に関わる術前抗生剤予防投与の効果

生体弁や人工弁などは施行した医療機関側が十分情報提供しなきゃならないし、していると思うし、歯科側も、感染性心内膜炎高リスク患者への歯科処置に関わる抗生剤投与は歯科処置前に投与するのがあたりまえで、歯科医アンケート調査のごく一部でもそのようになっているようだ

https://www.jstage.jst.go.jp/article/shinzo/51/9/51_914/_pdf

それでも、セフェム系が使用されているのは問題だが・・・

APPAC II；合併症のない急性虫垂炎への抗生剤投与の対虫垂切除非劣性再確認するも、最適レジメン不明

covid-19流行下にとって重要な研究結果ともなるのかもしれない。

合併症のない急性虫垂炎を管理するために抗生剤は、虫垂切除術の効果的かつ安全な代替手段であることを再確認したが、最適な抗生物質レジメンは不明

 

抗生物質療法は、コンピューター断層撮影（CT）で確認された、短期および長期のフォローアップでの合併症のない急性虫垂炎の患者にとって、虫垂切除術に代わる安全で効率的、実行可能、かつ費用効果の高い方法

The World Society of Emergency Surgery 2020 guideline では、“虫垂炎を伴わない合併症のない急性虫垂炎の手術の安全な代替手段として抗生物質について議論することを推奨”している (high quality of evidence; strong recommendation)。

COVID-19流行下、これは American College of Surgeons (COVID-19 Guideline for Triage of Emergency General Surgery Patientsでも認識されている

先行したAPPAC試験では、5年間の追跡調査で、最初に合併症のない急性虫垂炎を呈した256人の患者の61％が抗生物質による治療に成功し、最終的に再発性虫垂炎を発症した患者は、虫垂切除の遅延に関連する有害な結果はなかった

無作為化臨床多施設共同 Appendicitis Acuta II（APPAC II）試験は、CTで確認された合併症を伴わない急性虫垂炎の管理において、経口抗生物質単剤療法と同種の抗生物質の静脈内投与後に経口抗生物質を併用する方法を比較することを目的としている。

虫垂炎の非手術療法は現在、いくつかの臨床試験の結果に基づいて確立されていることから、本試験の主な目的は、(1)急性虫垂炎を管理するための経口抗生物質単独療法の能力と、(2)経口抗生物質の非劣性を静脈内抗生物質に続いて経口抗生物質を併用した場合と比較して実証することであった。

 

合併症のない急性付属器炎の治療のための経口モキシフロキサシン対静脈内エルタペネムプラス経口レボフロキサシンの効果APPACIIランダム化臨床試験

Effect of Oral Moxifloxacin vs Intravenous Ertapenem Plus Oral Levofloxacin for Treatment of Uncomplicated Acute AppendicitisThe APPAC II Randomized Clinical Trial
Suvi Sippola,  et al.
JAMA. 2021;325(4):353-362. doi:10.1001/jama.2020.23525
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2775227

目的:

コンピューター断層撮影で確認された合併症のない急性虫垂炎の管理において、経口抗生物質を静脈内抗生物質とその後の経口抗生物質の併用と比較すること。

設計、設定、および参加者

虫垂炎アクタ(APPAC)II多施設、非盲検、非劣性ランダム化臨床試験が、2017年4月から2018年11月までフィンランドの9つの病院で実施されました。コンピューター断層撮影で確認された合併症のない急性虫垂炎の18歳から60歳の合計599人の患者が試験に登録されました。フォローアップの最終日は2019年11月29日でした。

介入

経口単剤療法を受けるようにランダム化された患者(n = 295)は、7日間経口モキシフロキサシン(400mg /日)を受けました。抗生物質の静脈内投与に続いて経口抗生物質(n = 288)を投与するように無作為化された患者は、エルタペネム(1 g / d)を2日間静脈内投与され、続いてレボフロキサシン(500 mg / d)とメトロニダゾール(500 mgを3回/ d)を5日間投与されました。 。

主な結果と対策

主なエンドポイントは、両方のグループの治療の成功(65%以上)であり、1年間のフォローアップ中に手術なしで退院し、虫垂炎が再発しなかったこと、および経口抗生物質のみが静脈内投与に劣っていないかどうかを判断することでした。経口抗生物質、差は6%のマージン。

結果

ランダム化された599人の患者(平均[SD]年齢、36 [12]歳; 263 [44%]女性)のうち、581人(99.7%)が1年間の追跡調査に利用できた。 1年後の治療成功率は、経口抗生物質で治療された患者で70.2%(片側95%CI、65.8%から∞)、静脈内で治療された患者で73.8%(片側95%CI、69.5%から∞)でした。続いて経口抗生物質。差は-3.6%([片側95%CI、-9.7%から∞];非劣性の場合はP = .26)であり、信頼限界は非劣性マージンを超えていました。

結論と関連性

合併症のない急性虫垂炎の成人では、7日間の経口モキシフロキサシンによる治療と2日間の静脈内エルタペネムとそれに続く5日間のレボフロキサシンおよびメトロニダゾールによる治療は、両方のグループで65%を超える治療成功率をもたらしましたが、静脈内抗生物質とそれに続く経口抗生物質と比較した経口抗生物質の治療成功について非劣性を示すことはできませんでした

Trial Registration  ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03236961; EudraCT Identifier: 2015-003633-10

COPD急性増悪：抗生剤再投与による効果は乏しい

COPD急性増悪は波状的に再発する場合が多く、筆者等のdiscussionにも、「ほとんどのCOPD増悪は約10日間続くが、中にはそれ以上続くものもあり、5週間後には25％が完全に回復していない場合もある。COPDの増悪のもう一つの特徴は、8週間以内に再び増悪を起こすリスクが高いことである。最初の増悪の14日後に測定された血清C-反応性蛋白（CRP）濃度の上昇が2回目の増悪の予測因子であることを報告しており、炎症反応を正常化できなかった場合には、次の増悪（再発）を引き起こす可能性があることを示唆」しているという記述がある

細菌感染と好中球性炎症、それに呼吸器系ウィルスが前後に関与していることが想定されるが、持続的なCRP増加は、細菌感染性成分を伴わない残存気道炎症負荷が主な原因であることが示唆され、実際喀痰中の細菌培養率も低く、抗炎症治療を主と考えるべきではないかという仮説が提示される

それを示唆する報告

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喀痰の多量化または喀痰量の増加に伴う増悪は、抗生物質で治療され、増悪の早期解決と次のAECOPDまでの時間の延長につながる。しかし、抗生物質による治療にもかかわらず、回復はしばしば遅れる。患者の4分の1以上がその後の8週間の間に別のイベントを経験する一方で、25％が5週間までにベースラインまで回復せず、3ヶ月までには3分の1以上の患者が回復しない。これらの再発イベントは死亡率の大幅な増加と関連しており、これにより、病院の再入院を回避することを目的とした医療サービスに対する経済的なインセンティブがもたらされている。

以前、我々は増悪後14日目に測定した血清C反応性蛋白（CRP）が、増悪後50日以内に再び増悪を経験した患者（再発増悪）では、増悪を経験していない患者（平均=3.4mg/dl）よりも高かったことを報告している。

最近の試験では、AECOPDの発症時にCRPをポイント・オブ・ケアで測定することで、健康状態のアウトカムに悪影響を及ぼすことなく、抗生物質治療を成功させることができることが実証されている。

Butler CC, Gillespie D, White P, Bates J, Lowe R, Thomas-Jones E, et al. C- Reactive Protein Testing to Guide Antibiotic Prescribing for COPD Exacerbations. New England Journal of Medicine. 2019;381(2):111-20.　

https://www.nejm.jp/abstract/vol381.p111

AECOPDの不回復に対する更なる抗生物質治療の有効性を評価した研究はなかった

Antibiotic Retreatment for Acute Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease

American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, Volume 202, Issue 4, Page 481-482, August 15, 2020. 

https://www.atsjournals.org/doi/10.1164/rccm.201910-2058OC

根拠

COPDの増悪は回復しない傾向にあるが、このような長期化したイベントに対する再治療の有効性についてのデータはない。不完全に治癒したCOPD増悪に対してシプロフロキサシンをさらに投与することで、次のイベントまでの期間が延長するかどうかを検討した。

方法

この多施設無作為化二重盲検プラセボ対照試験では、症状が持続し、かつ/または血清C-反応性蛋白（CRP）が8mg/L以上であるGOLDステージII～IVのCOPD患者を対象に、COPDの指標となる増悪から14日後（+/-3日後）に開始された、シプロフロキサシン500mgの経口薬またはプラセボを1日2回、7日間投与することで再治療を行った。主要評価項目は、90日以内の次の増悪までの期間であった。

結果

4つのセンターでスクリーニングされた826人の患者のうち、回復が不完全な144人が、シプロフロキサシン（n=72）またはプラセボ（n=72）の投与に無作為に割り付けられた。無作為化後90日以内に、シプロフロキサシン群では57％、プラセボ群では53％の患者が1回以上の増悪を経験した。次の増悪までの期間の中央値は、プラセボ群で32.5日（IQR 13～50）、シプロフロキサシン群で34日（IQR 17～62）であり、有意差は認められなかった（調整後ハザード比＝1.07、95％CI 0.68～1.68、p＝0.76）。治療群間では、QOLスコアや肺機能に有意差は認められなかった。

結論

COPD増悪後14日目に症状が持続し、かつ/またはCRPが上昇した患者において、シプロフロキサシンの追加コースを投与しても、プラセボと比較して効果は認められなかった。このことは、非回復性の増悪は進行中の細菌感染によって引き起こされるものではなく、抗炎症療法の対象となる可能性があることを示唆している。

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

COPD急性増悪：抗生剤使用にて急性増悪改善、治療失敗確率減少

COPD中等度・重度急性増悪の68のRCTのシステマティックレビュー＆メタアナリシス

対プラシーボおよび抗生剤無し管理に比べ、抗生剤と全身コルチコステロイドで症状改善効果 (odds ratio 2.03, 95% CI 1.47-2.80, moderate strength of evidence [SOE]) 、治療失敗率の減少 (OR 0.54, 95% CI 0.34-0.86, moderate SOE)をもたらす

特に抗生剤 3-14日投与は、急性増悪改善、治療失敗減少と関連し、これらは急性増悪重症度、外来・入院患者問わず



Pharmacologic Therapies in Patients With Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Systematic Review With Meta-analysis
Claudia C. Dobler, et al.
Published: Ann Intern Med. 2020. REVIEWS |25 FEBRUARY 2020
DOI: 10.7326/M19-3007
https://annals.org/aim/article-abstract/2761822/pharmacologic-therapies-patients-exacerbation-chronic-obstructive-pulmonary-disease-systematic-review


外来・入院 9-56日間の全身性ステロイド投与はプラシーボに比べて、介入終了時点での治療失敗を減少 (OR, 0.01 [CI, 0.00 to 0.13]; low SOE) するも、全てのあるいは内分泌関連副作用の数を増加させる
入院患者に於けるプラシーボ・通常ケアに比べ、他の薬物的介入（アミノフィリン、硫酸マグネシウム、抗炎症薬剤、ICS、SABA）はエビデンスとして不十分で、効果は結論づけできないか効果が無い (去痰剤：エルドステインを例外とする）が、肺機能のみ効果あり

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ファースト・イン・クラス抗生剤プレウロムチリン類：経口Leamulin FDA承認

リボソームの50Sサブユニットのペプチド転移酵素部分に結合することによってバクテリアにおけるタンパク質合成を阻害

https://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%83%97%E3%83%AC%E3%82%A6%E3%83%AD%E3%83%A0%E3%83%81%E3%83%AA%E3%83%B3

FDA OKs First-in-Class Antibiotic Lefamulin (Xenleta) for CABP
https://www.medscape.com/viewarticle/917020

米国食品医薬品局（FDA）は、成人・市中感染性細菌性肺炎（CABP）治療の新しい経口および静脈内（IV）抗生物質であるLeamulinプレウロムチリン（pleuromutilin）（Xenleta、Nabriva Theraputics）を承認

レファムリンは画期的医薬品（ファースト・イン・クラス）のleuromutilin抗生剤で、肺炎球菌、黄色ブドウ球菌（メチシリン感受性分離株）、インフルエンザ菌、肺炎レジオネラ菌、肺炎マイコプラズマ、および肺炎クラミジアといった感受性ある微生物起因性のCABP対象 

レファムリンの作用機序は、他の承認された抗生物質とは異なり、「耐性の発生傾向が低く、ベータラクタム、フルオロキノロン、グリコペプチド、マクロライド、およびテトラサイクリン抗生物質クラスとの交差耐性がない。

CABPに対し、経口Leamulinは、moxifloxacin7日間と臨床効果初回投与後96時間後非劣性

Oral Lefamulin vs Moxifloxacin for Early Clinical Response Among Adults With Community-Acquired Bacterial Pneumonia
The LEAP 2 Randomized Clinical Trial
Elizabeth Alexander, et al.
JAMA. Published online September 27, 2019. doi:10.1001/jama.2019.15468
September 27, 2019
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2752331

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Pleurotus類の菌から単離されたジテルペン、(+)-pleuromutilinはリボソームのpeptidyl transferase centerに作用する珍しい機構で抗生作用を示すため、「最後の砦」となりうる新規抗生物質のリード化合物として注目
https://www.chem-station.com/blog/2017/07/pleuromutilins.html


2017年サイエンス誌発表からわずか2年でFDA承認かぁ
日本の創薬と全然違うペース

COPD急性増悪抗生剤処方:CRPに基づく判断は妥当

2.0mg/dL-4.0mg/dLのレベルで判断している！　意外に低値と思う
臨床的にはそんな感じ


C-Reactive Protein Testing to Guide Antibiotic Prescribing for COPD Exacerbations
Christopher C. Butler, et al.
July 11, 2019
N Engl J Med 2019; 381:111-120
DOI: 10.1056/NEJMoa1803185
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1803185

背景
CRPのPoint-of-care testing で、COPD急性増悪患者へ有害性をもたらさず不必要な抗生剤使用を減少することができるか？

研究方法
多施設・オープンラベル・ランダム化・対照トライアル：プライマリケア臨床記録に於けるCOPD診断患者：イギリス・ウェールズの86の一般医療部門86の一つにCOPD急性増悪コンサルトした患者

患者を通常ケアを受けるため2つに割り付け

• CRP point-of-care testing (CRP-guided group) 
• usual care alone (usual-care group)

プライマリアウトカム：ランダム化4週間内の急性増悪のための抗生剤使用患者報告(
優越性）、ランダム化2週時点COPD関連健康状態(評価： Clinical COPD Questionnaire, a 10-item scale with scores ranging from 0 (very good COPD health status) to 6 (extremely poor COPD health status) 測定(非劣性）


結果
総数653名ランダム化
CRP-guided groupでは通常ケア群に比べ抗生剤使用報告少ない　(57.0% vs. 77.4%; 補正オッズ比, 0.31; 95% 信頼区間 [CI], 0.20 to 0.47).
ランダム化2週後のClinical COPD Questionnaire ではCRP-guided groupの方が -0.19(two-sided 90% CI, −0.33 to −0.05) 良好
初回診察時臨床医による抗生物質処方決定は1人の患者を除いて全員確認され、フォローアップの最初の4週間にわたって出された抗生物質処方は96.9％の患者について確認された。
CRP-guided group は、通常ケア群に比べ、初回診察時点での抗生剤処方比率少なく (47.7% vs. 69.7%, 差 22.0 パーセントポイント; 補正オッズ比, 0.31; 95% CI, 0.21 to 0.45)、フォローアップ初期4週間での抗生剤処方も少ない (59.1% vs. 79.7%, 差 20.6 パーセントポイント 補正オッズ比, 0.30; 95% CI, 0.20 to 0.46)
ランダム化4週間内死亡は通常群で2名、死因トライアル参加者関連なしと研究者判断

結論
プライマリケアクリニックにおけるCOPDの悪化に対する抗生物質のガイド付き処方は、抗生物質の使用を報告し、臨床医から抗生物質の処方を受けた患者の割合が低く、有害性エビデンス認めず
(Funded by the National Institute for Health Research Health Technology Assessment Program; PACE Current Controlled Trials number, ISRCTN24346473.)

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CRPの範囲と判断について・・・の記載

A total of 317 of the 325 patients (97.5%) assigned to the CRP-guided group received a CRP test during the recruitment consultation, and the median CRP value was 6 mg per liter (interquartile range, 5.0 to 18.5).
Among these 317 patients, 241 (76.0%) had CRP values lower than 20 mg per liter; 38 (12.0%) had CRP values between 20 and 40 mg per liter, and 38 (12.0%) had CRP values higher than 40 mg per liter. A total of 3 of the 324 patients (0.9%) assigned to the usual-care group received a CRP test during the first 4 weeks of follow-up.
At the initial consultation, antibiotics were prescribed in the CRP-guided group for 79 of 241 patients (32.8%) with a CRP value lower than 20 mg per liter, for 32 of 38 (84.2%) with a CRP value between 20 and 40 mg per liter, and for 36 of 38 (94.7%) with a CRP value higher than 40 mg per liter. 

CRPをぼろかす言ってた人居たなぁ

気管支拡張への抗生剤吸入療法：高bacterial load群でQOL改善効果

気管支拡張症における主な吸入抗生物質治療の根底にあるのは、bacterial loadが炎症を引き起こすことによるもので、抗生物質治療は症状を軽減するはずという考え

今までの抗生剤吸入療法のトライアルで、QOL改善示せなかったのは、bacterial loadを考慮しないトライアル設計に問題があったのではないか？




Airway Bacterial Load and Inhaled Antibiotic Response in Bronchiectasis
Oriol Sibila , et al.
All AJRCCM  Vol. 200, No. 1 | Jul 01, 2019
https://doi.org/10.1164/rccm.201809-1651OC       PubMed: 31109172
https://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/


Studies 1 ・ 2：気管支拡張成人への前向き研究
Study 3 ： post hoc analysis of a randomized trial of inhaled aztreonam.

定量的喀痰培養による分類　low (＜<10 sup="">5  cfu/g), moderate (10⁵–10⁶ cfu/g), high bacterial load (≥10⁷ cfu/g)


研究1、2、および3では、bacterial loadは生活の質の悪化および気道炎症の増加と関連する安定特性
研究3では、細菌負荷の高い患者は主要評価項目の改善を示し（Quality of Life–Bronchiectasis–Respiratory Symptoms Score at Week 4） 、アズトレオナムの優秀性を示した（9.7ポイントの平均差; 95％信頼区間、3.4-16.0; P = 0.003）。

Minimum Clinical Important Difference (MCID) を上回る増加達成患者割合は、bacterial loadの高い群のみで、4週目（63％対37％; P = 0.01）および12週目（62％対38％; P = 0.01）

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投与量と期間は

A summary of these trials is provided in the on-line supplement. Patients received two 4-week cycles of double-blind inhaled treatment with AZLI 75 mg or placebo given three times a day, separated by 4 weeks off-treatment.

序文Google翻訳

細菌量の減少は症状と悪化の頻度を減少させるということです（3、4）。しかし、ほとんどの試験は気管支拡張症の主要評価項目に達していません。吸入されたアズトレオナムの2つの大規模第3相無作為化試験では、QOLの改善は見られませんでした（5）。噴霧化コリスチン（6）、乾燥粉末シプロフロキサシン（7、8）および噴霧化リポソームシプロフロキサシン（9）を含む他の複数の試験もまた、一貫して主要評価項目に達していない。新しい欧州呼吸器学会（ERS）のガイドラインでは、治療として吸入抗生物質療法を支持する強力な臨床的証拠は発見されていません（10）。広範囲のサブグループ分析にもかかわらず、気管支拡張症吸入抗生物質試験の間の矛盾の理由は説明されていません。
気道細菌負荷は気管支拡張症の病因の重要な要素である（11）。患者は様々な細菌性病原体に慢性的に感染し、その結果、持続的な呼吸器症状およびさらなる気道損傷を伴う、感染および炎症の悪循環を引き起こす（12）。以前の研究では、気道細菌負荷と気道および全身性炎症の両方との間の直接的な関係が実証されている（13、14）。いくつかの疾患にわたる複数の研究は、10⁷コロニー形成単位（cfu）/グラムを超える「炎症性閾値」を示唆しており、ここで患者はより多くの炎症、より悪化した症状およびより深刻な増悪を示す（15-17）。全身および吸入抗生物質治療は細菌負荷を減らしますが、細菌負荷が最も高い患者では気道の減少と全身炎症の点で最大の利点があります（15）。しかし、吸入抗生物質に焦点を当てた最近の臨床試験では、吸入抗生物質反応がベースラインの細菌負荷によって予測されるかどうかについて検討されていません（5–8）。
それ故、我々は、より高い細菌負荷がより悪い気道炎症及び生活の質と関連し、従って最も高い細菌負荷を有する患者が吸入抗生物質治療から最も利益を得るであろうと仮定した。 

キノロンやアミノグリコシド系などの効果判定も同様変化するのだろうか？
以前からアミノグリコシド系の吸入治療は　吸入トブラマイシン（商品名：トービイ）は臨床応用されてはいるが、のう胞性線維症のみ適応で気管支拡張へは実質使用できないのだが・・・

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アザクタムと言えば、エーザイのアズトレオナム（アザクタム）の略号がAZTだったので、株やってる連中の妄想で、エイズ治療薬AZTと勘違いしてエーザイの株が上がった逸話があるのだが・・・それを思い出す。

喘息急性悪化入院・ステロイド使用では抗生剤追加投与にてアウトカム改善するか？

No！

ステロイド治療喘息急性増悪入院19,811名のコホート



Association of Antibiotic Treatment With Outcomes in Patients Hospitalized for an Asthma Exacerbation Treated With Systemic Corticosteroids
Mihaela S. Stefan,  et al.
JAMA Intern Med. Published online January 28, 2019. doi:10.1001/jamainternmed.2018.5394
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2721036

意義：喘息急性増悪治療で経験的に抗生剤使用は専門学会ガイドラインでは勧めてないが、抗生剤処方率が高いことが米国内外で記録されている

目的：喘息入院・ステロイド治療患者の抗生剤治療とアウトカムの関連性検討

デザイン、セッティング、被検者：後顧的コホート研究：喘息急性増悪・全身ステロイド投与19,811名成人患者 (542名の米国急性期病院、2015年1月1日〜2016年12月31)

暴露：入院当初2日間に最小2日間以上の抗生剤治療を早期抗生剤投与として暴露群とする

主要アウトカムと測定項目：プライマリアウトカム測定は入院期間、他の測定項目は30日内、治療失敗（人工呼吸開始、day2以降ICUへのtransfer、院内死亡率、喘息再入院）、入院コスト、抗生剤関連下痢。多変量補正、propensity scoreマッチング、propensity加重、インスツルメンツ変数解析で抗生剤治療とアウトカムの関連性検討

結果：19811名患者中、中央値[IQR]  46(34-59）歳、女性 14,389(72.6%)、白人 8771 (44.3%)、メディケア主保険 8788(44.4%)

抗生剤治療無し患者に比べ、抗生剤治療患者は、より高齢(中央値 [IQR]  48 [36-61] vs 45 [32-57] 歳)、白人に多く (48.6% vs 40.9%)、喫煙者に多く (6.6% vs 5.3%)、併存症の数多い (eg, うっ血性心不全, 6.2% vs 5.8%)ほど多い


抗生剤治療を受けた患者は、有意に入院期間長い(中央値[IQR], 4 [3-5] vs 3 [2-4] 日) 、治療失敗率は同等 (5.4% vs 5.8%)

propensity scoreマッチ化解析にて、抗生剤被治療者は、入院期間29％延長 (入院期間比 1.29; 95% CI, 1.27-1.31) 、入院コスト高い (中央値 [IQR] cost, $4776 [$3219-$7373] vs $3641 [$2346-$5942])が、治療失敗リスク差は無い　(propensity score–matched OR, 0.95; 95% CI, 0.82-1.11)

多変量補正、propensityスコア加重、インスツルメンツ変数解析、いくつかの感度解析でも同様結果

結論と知見：抗生剤治療は入院期間を長期化し、入院コストを上げるが、（抗生剤治療しなくても）治療失敗リスクは同様。結果、喘息入院患者での不適切な抗生剤処方を減らすことに重点化必要

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成人喘息で悪化要素は感染症があるのが常識化しているので、喘息入院で抗生剤投与というのは暗黙のうちに行われそうな治療である。さらにはCOPD急性増悪対応でレスピラトリー・キノロンの有用性(BMC Pulm Med. 2017; 17: 196.)示されており、
喘息急性増悪に関してアジスロマイシンの治験（. JohnstonSL,SzigetiM,CrossM,etal;AZALEATrial Team. Azithromycin for acute exacerbations of asthma: the AZALEA randomized clinical trial. JAMA Intern Med. 2016;176(11):1630-1637. doi:10.1001/ jamainternmed.2016.5664）などなされ結果的にはネガティブな結果に終わったが、頭にこびりついている話で、抗生剤処方しないというのも勇気が必要となっていた。

遠隔医療も同様：結局、薬がないと満足しない→抗生剤処方増大

「わざわざ病院に来たのに薬もなかった」って面と向かって言われることがある。「受診＝処方」という固着した概念が、結果的に抗生剤処方を誘発するという現象は日本限定ではない。
さらに、（アホな政治家や役人が熱心な）遠隔医療システムでも、同様なのか、さらに状況を悪化させることとなるのか、関連あるようだ。



Association Between Antibiotic Prescribing for Respiratory Tract Infections and Patient Satisfaction in Direct-to-Consumer Telemedicine
JAMA Intern Med. Published online October 1, 2018. doi:10.1001/jamainternmed.2018.4318
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/2705078

direct-to-consumer 遠隔医療システムによるケア評価の気道感染患者では、抗生剤処方率は 66.1%で、処方されることが患者満足度を高めている
抗生剤処方を受けることへの患者満足度は、他の患者・医師要因認めず。
処方無しの患者に比べ、非抗生剤の処方ありの場合も患者満足度が高く、これは処方の有無に依存しているものと考えられる。

NICE:COPD急性増悪であっても抗生剤厳しく使用制限？

Restrict use of antibiotics for COPD, NICE says

BMJ 2018; 362
doi: https://doi.org/10.1136/bmj.k3016 (Published 09 July 2018)
Cite this as: BMJ 2018;362:k3016

NICEのガイドラインセンター長、Mark Bakerは、”COPD急性増悪における抗生剤使用ベネフィットは限定的で、抗生剤使用前に他の治療オプションを考慮すべき”と宣う
副作用、特に下痢、抗生剤抵抗性のリスク増加がコミュニティで使用する限り存在する
重症でない場合、症状の回数・重症度だけでなく、急性増悪既往、入院歴、合併症発症リスク、以前の細菌培養・感受性結果も考慮
抗生剤非使用を決意したら、急激悪化、どの時間でも、非常に状態が悪い場合は、患者にhelpを求めるよう助言しなければならない
対照的に、入院を要するような呼吸状態の急激な悪化など、重症患者では、抗生剤治療のベネフィット認められていると・・・

Chronic obstructive pulmonary disease (acute exacerbation): antimicrobial prescribing: Draft guidance consultation
https://www.nice.org.uk/guidance/indevelopment/gid-ng10115/consultation/html-content

一方、薬剤最適化、禁煙など行っても1年4回以上といった頻回の急性増悪時、喀痰増加、急性増悪頻回、入院必要急性増悪時は、抗生剤予防投与も考慮するという案もある

draft update to the clinical guideline on diagnosing and managing COPD
National Institute for Health and Care Excellence. Guideline. Chronic obstructive pulmonary disease in over 16s: diagnosis and management. Draft for consultation, July 2018.
www. nice.org.uk/guidance/indevelopment/gid-ng10026.

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抗生剤使用制限の代わりに、外来でも厳しく監視するという・・・医療コスト上は削減にならない話・・・

”感染症状や臨床所見もないのに抗生剤投与を”急性増悪”ということだけで一律処方するような医療”を制限するという意味なら分かるが・・・

小児上気道炎：広域スペクトラム抗生剤にて副事象悪化、QOL悪化リスク増加

前提として｢American Academy of Pediatricsの推奨としてペニシリンあるいはアモキシシリンをともに狭域スペクトラム抗生剤として中耳炎の多くに第一選択として推奨｣と序文記載されているので、クラブラン酸入れば広域スペクトラム


急性気道感染の子供に広域スペクトラム抗生剤の方が狭域スペクトラム抗生剤より臨床的、患者中心アウトカム指標において優越性あるか？・・・というテーマ


要約としては

後顧的コホート（急性中耳炎、A群連鎖球菌性咽頭炎、急性副鼻腔炎の30.159名）
広域 vs 狭域スペクトラム抗生剤治療で、治療失敗と相関せず
しかし、副事象イベントは高率 3.7% vs 2.7%

前向きコホート、2472名の子供では、広域 vs 狭域でQOL悪化、副事象率増加 (35.6% vs 25.1%)と相関

Association of Broad- vs Narrow-Spectrum Antibiotics
With Treatment Failure, Adverse Events, and Quality of Life
in Children With Acute Respiratory Tract Infections
Jeffrey S. Gerber, et al.
AMA. 2017;318(23):2325-2336. doi:10.1001/jama.2017.18715

30159名の後顧的検討(中耳炎 19,179、A群レンサ球菌咽頭炎 6,746、急性副鼻腔炎 4,307)


4307名(14%)がアモキシシリン・クラブラン酸、セファロスポリン、マクロライドを含む広域抗生剤処方。広域スペクトラム治療は治療失敗率低下とは相関せず (広域 3.4%  vs 狭域 3.1%  ; full matched analysis risk difference , 0.3% [95% CI, −0.4% to 0.9%])

前向きコホート 2,472 ( 急性中耳炎 1,100、A群溶連菌性咽頭炎 705、 急性副鼻腔炎 667)のうち、広域スペクトラム抗生剤 868(35%)
広域スペクトラム抗生剤は、QOL悪化と関連 　(score ：広域 90.2 f vs 91.5 for 狭域;   full matched analysis risk difference, −1.4% [95% CI, −2.4% to −0.4%]) 、しかし他の患者中心アウトカムでは相関認めず

広域スペクトラム治療は臨床家記載副事象において副事象イベントリスク高値　(広域 3.7% vs 狭域 2.75 、full matched analysis risk difference 1.1% [95% CI, 0.4% to 1.8%])
患者記載副事象も同様（広域 35.6% vs 狭域 25.1%、 full matched analysis risk difference, 12.2% [95% CI, 7.3% to 17.2%])

JAMA. 2017;318(23):2325-2336. doi:10.1001/jama.2017.18715

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バイシリンG問題はどうなったのだろう？

AZALEA:喘息急性増悪にアジスロマイシン投与無効

昨今の“喘息病態への好中球関与” (e.g. Neutrophils in asthma—A review Respiratory Physiology & Neurobiology, Volume 209, Issue null, Pages 13-16)


マクロライドの抗炎症作用
C.pneumoniaeやM. pneumoniaeの喘息発作関与の可能性

・・・とのことでマクロライドの効用に対し報告
http://www.medscape.com/viewarticle/767328


ガイドラインでは、喘息発作への抗生剤使用は"against"の立場
テリスロマイシンでベネフィット報告(e.g.
N Engl J Med 2006; 354:1589-1600April 13, 2006)あるも、副作用を考えれば使用限界あり



Azithromycin for Acute Exacerbations of Asthma
The AZALEA Randomized Clinical Trial
Sebastian L.
Johnston, et. al.; For the AZALEA Trial Team
JAMA Intern Med.
Published online September 19, 2016. doi:10.1001/jamainternmed.2016.5664


ランダム化二重盲検プラシーボ臨床トライアル
Azithromycin Against Placebo in Exacerbations of Asthma (AZALEA)
UK多施設、救急ケア必要成人: 2011年9月から2014年4月まで
6ヶ月超喘息病歴成人、48時間内、ステロイド経口もしくは全身投与必要な急性悪化所見

アジスロマイシン500mg連日 or プラシーボ　×3日間

主要アウトカム・測定
プライマアウトカム:ランダム化後10日間の日記カードシステム症状スコア:仮説定義治療effect size -0.3
セカンダリアウトカム:日記カードシステム症状スコア、QOL質問、肺機能変化、急性悪化日から10日までの全て、症状スコア50%軽減までの期間

結果:31センター、4582名スクリーン、プラン化380名中199名48時間内ランダム化

非登録理由は抗生剤を受けていること　(スクリーン患者)　2044 [44.6%]
症状発現から薬物投与までの期間中央値 22時間(IQR, 14-28 時間)
急性増悪特性は治療群・センター間でバランス化


プライマリアウトカム喘息スコア　増悪時と10日目　平均(SD)
アジスロマイシン群: 4.14 (1.38) 、2.09 (1.71)
プラシーボ群:　4.18 (1.48) 、2.20 (1.51)

多レベルモデリング使用にて、10日目症状スコア群間有意差認めず (差, −0.166; 95% CI, −0.670 to 0.337)、急性増悪日〜10日目いずれの日で有意差無し

QOL質問、肺機能においても、急性増悪日〜10日目まで群間差認めず、症状スコア半減期間でも有意差認めず

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久々のブログ更新だが・・・ネガティブ報告

マウス：抗生剤短期パルス治療にてマイクロバイオーム影響与え1型糖尿病発症に荷担

ヒトの子供と同等の抗生剤量で腸内細菌へ多大な影響を及ぼし、若齢マウスで劇的に1型糖尿病増加をもたらすという、 Juvenile Diabetes Research Foundation (JDRF)サポート研究



Antibiotic-mediated gut microbiome perturbation accelerates development of type 1 diabetes in mice
Alexandra E. Livanos,  et. al.
Nature Microbiology 1, Article number: 16140 (2016)
doi:10.1038/nmicrobiol.2016.140

若齢期マイクロバイオームはホストの免疫・代謝発達に重要。1型糖尿病発症が若齢期抗生剤使用と関連するのか？

若齢期に、continuous low-dose antibiotics もしくは pulsed therapeutic antibiotics (PAT) 投与。 

PAT投与で、マイクロバイオームのcommunitiy成分・構成に対照群比較し変化あり、Pre-diabetes雄PATマウスで、腸固有層ではTh17、Treg比率低下し、腸SAA発現減少し、マイクロバイオータシグナルの変化誘導として重要な役割を示唆した

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1型糖尿病は免疫系システムにより膵臓ラ氏島破壊されるわけで、マイクロバイオームの影響が示唆された。抗生剤の持続的使用ではない、パルス的使用は、一般日常臨床での小児抗生剤使用とほぼ同等。
雌マウスは一次試験ではみられなかった影響は二次試験では影響あったとのことで、さらなる検討が必要


抗生剤乱用が1型糖尿病増加に荷担するかもしれない？

Hピロリ治療中のクラリスロマイシンによる急性精神神経症リスク増加

短期間で精神神経症を誘発する、Hピロリ菌除菌治療

抗生剤投与後の躁症状出現を、"antibiomania"と呼ぶが、クラリスロマイシンだけでなく、除菌治療に含まれるアモキシシリンでも報告がある



Association Between Acute Neuropsychiatric Events and Helicobacter pylori Therapy Containing Clarithromycin
Angel Y. S. Wong, et. al.
JAMA Intern Med.  Published online May 02, 2016.doi:10.1001/jamainternmed.2016.1586



香港のClinical Data Analysis 及び Reporting System database



post hoc nested case-control analysisも施行
年齢補正 incidence rate ratios (IRR) は conditional Poisson regressionにて行う

最低1回CAM処方された患者　66 559 。平均(SD)年齢:　50.8 (14.8 歳);初回暴露時平均年齢　55.4 (14.8) 歳、男性　30 910 　(46.4%)。

研究期間中初回複合神経精神イベント　1824名


複合精神神経イベント組み合わせ(72人年あたり35)、 IRR増加 4.12 (95% CI, 2.95 - 5.76)、1暴露前14日間 (72人年あたり14イベント);  IRR, 1.63; 95% CI, 0.96-2.77) vs baseline (16 665人年あたり 1766 イベント)


現行使用中のIRR増加 4.12 （組み合わせ精神神経イベント 72人年あたり　35; 95% CI, 2.94 - 5.76）、直近使用なしでは増加認めず　 (9 events during 82 person-years; IRR, 0.95; 95% CI, 0.49-1.83) 、暴露前14日間(72人年中14イベント; IRR, 1.63; 95% CI, 0.96-2.77) vs baseline (16 665 人年中1766)

同様に、精神病イベントと認知機能障害とも、ベースラインに比べた現行使用中ではリスク増加するが、近日使用の場合ベースラインまで次第に減少する

CAM使用中精神神経イベント、精神病イベント、認知障害組み合わせ粗絶対リスクは、1000処方あたりそれぞれ 0.45、0.12、0.12

nested case-control analysis でもself-controlled case series analysisと同様の結果


 

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AAE：抗生剤関連脳症

Antibiotic-associated encephalopathy
Shamik Bhattacharyyaet.all
Neurology,  Published online before print February 17, 2016
doi:http:/​/​dx.​doi.​org/​10.​1212/​WNL.​0000000000002455

せん妄は入院による高頻度・高コストの合併症。薬物がせん妄の原因と成が、抗生剤もせん妄関連物質とされる
抗生剤関連脳症(antibiotic-associated encephalopathy (AAE))に関する臨床的、レントゲン的、電気生理学的レビュー


3 unique clinical phenotypes:

• 投与数日内発症の痙攣・ミオクローヌスに付随することの多い脳症：encephalopathy commonly accompanied by seizures or myoclonus arising within days after antibiotic administration (caused by cephalosporins and penicillin)
• 投与数日内発症の精神症状発症の脳症：encephalopathy characterized by psychosis arising within days of antibiotic administration (caused by quinolones, macrolides, and procaine penicillin)
• 抗生剤開始後数周以内出現の脳所見・MRI異常を伴う脳症：encephalopathy accompanied by cerebellar signs and MRI abnormalities emerging weeks after initiation of antibiotics (caused by metronidazole)

３つの臨床的フェノタイプは抗生剤神経毒としての基礎的病態生理メカニズムと関連している

抗生剤毒性のタイプを知ることで、AAEの適切な診断改善、そして、抗生剤中止の適正化、せん妄状態にある期間の短縮化に繋がれば良いのだが・・・

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セファロスポリン、ペニシリン系は痙攣、ミオクローヌスに注意。キノロン、マクロライドなどは精神症状に注意！

クラリスロマイシンと心筋梗塞、不整脈、心臓突然死の関連性 長期影響はないが・・・

住民ベースの観察研究なので、レベルの高いエビデンスというわけでもない　潜在的寄与要素があるのかもしれない

よりfrailなひとにクラリスロマイシン（CAM)投与好まれるかもしれない、実際、COPD、糖尿病、肝疾患、CHD、心不全でその比率が高いという潜在的要素
QT延長、TdTなどへの影響では説明不能で、関連するとした何らかのメカニズムが考察されなければならない

Cardiovascular outcomes associated with use of clarithromycin: population based study

Angel Y S Wong, et. al.
BMJ 2016; 352 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.h6926 (Published 14 January 2016)

住民ベース研究、香港、2005-2009年、経口クラリスロマイシン、アモキシシリン投与された18歳以上の成人の心血管アウトカム比較
5年内年齢、性、服用時カレンダー年齢に基づき、クラリスロマイシン使用者を1つもしくは２つのアモキシシリン使用者とマッチ化
コホート解析にはクラリスロマイシン　 (n=108 988) or アモキシシリン (n=217 793)使用者を含む

自家対照症例と症例交差解析にはクラリスロマイシンを含むHピロリ除菌治療を含む

プライマリ・アウトカムは心筋梗塞
セカンダリ・アウトカムは全原因、心臓、非心臓死亡率、不整脈、卒中

抗生剤開始後14日間のPropensityスコア補正心筋梗塞発生率比　　3.66 (95% 信頼区間 2.82 to 4.76)
　clarithromycin use (132 events, rate 44.4 per 1000 person years) 　
　amoxicillin use (149 events, 19.2 per 1000 person years)
長期リスク増加は見られない

同様に、セカンダリアウトカムは現行クラリスロマイシン使用(vs. アモキシシリン）にて卒中以外発生率比有意増加見られる


自家対照症例解析にて、クラリスロマイシンを含むHピロリ除菌治療と心血管イベントの相関認める
治療終了後リスクはベースラインに戻る


症例交差解析にて、Hピロリ除菌治療・クラリスロマイシン現行使用下心血管イベントリスク増加認めた
補正絶対差は、心筋梗塞超過イベント1.90/１千名（95％信頼区間　1.30〜2.68）

Fig 3 Incidence rate ratio functions of myocardial infarction estimated by non-parametric self controlled case series method and 95% confidence bands

小児反復重度下気道感染：アジスロマイシンの早期予防的アジスロマイシン投与有効

抗生剤乱用・薬剤抵抗性問題など抗生剤使用に関しては自制的使用が望まれる。だが、抗生剤使用には大いなるベネフィットがあ。


マクロライド系少量持続療法に関して、浅学な医療関係者の無責任な発言で、その使用を止めてしまった患者さんたちもいる。昨日のNHK（治る病気が治らない!?　～抗生物質クライシス～）の放送内容に偏りは無かったのだろうか？

さらに、薬剤耐性に関しては、医療機関側の問題だけではないことも示唆される。


下気道感染（LTI)のうち、重度反復症例という限られた症例に限っての話だが・・・就学前児童・繰り返し重度下気道感染対象者に対して、重度下気道感染発症前のアジスロマイシン投与開始でその発症を予防できるか？


Early Administration of Azithromycin and Prevention of Severe Lower Respiratory Tract Illnesses in Preschool Children With a History of Such Illnesses
A Randomized Clinical Trial
Leonard B. Bacharier, et. al.; for the National Heart, Lung, and Blood Institute’s AsthmaNet
JAMA. 2015;314(19):2034-2044. doi:10.1001/jama.2015.13896.

デザイン・セッティング・被検者  ランダム化、二重盲検、プラシーボ対照、平行群トライアル、９ヶ所の米国内学術医療センター（　National Heart, Lung, and Blood Institute’s AsthmaNet network）、２０１１年４月登録開始、２０１４年１２月までフォローアップ完遂。12歳の子供607名、71ヶ月間反復、重度下気道感染病歴、障害日差変動のすくない症例

介入  ランダム割り付け・アジスロマイシン　(12 mg/kg/d for 5 days; n = 307) ・マッチング・プラシーボ (n = 300)個別アクションプランにしたがい、事前定義RTI期間早期(LRTI発症前徴候・症状)に治療開始、12−18ヶ月間。

主要アウトカム・測定項目  プライマリアウトカム測定は、医療機関での経口ステロイド処方トリガーとなるであろう、重度LRTIに至らないRTI数、RTIのレベル測定副事象イベントとともに、口腔咽頭サンプルでのアジスロマイシン耐性菌の存在をセカンダリアウトカムとする

結果  RTI治療総数937名(アジスロマイシン群, 473; プラシーボ群, 464)で、重度LTRIｓ　92を含む事例　443 名 (アジスロマイシン群, 223; プラシーボ群, 220)アジスロマイシン群では、プラシーボ群比較で、重度LRTI発症リスク減少 (ハザード比, 0.64 [95% CI, 0.41-0.98], P = .04; 初回RTI絶対的リスク: 0.05 for azithromycin, 0.08 for placebo; リスク差, 0.03 [95% CI, 0.00-0.06])アジスロマイシン耐性細菌誘導・副事象イベントは頻回に見られず

結論と知見  反復重度LRTIsの病歴小児において、アジスロマイシンを臨床的明確なRTI早期に使用することは、プラシーボ使用に比べ、重度LRTI尤度減少を示す。この戦略に於ける抗生剤耐性発症に関してはさらなる情報が必要

畜産における非治療的抗生剤使用：小児科へのインパクト

２０１２年米国内抗生剤販売の総量の約８０％は動物使用目的で、そのうち６０％はヒト用にも重要な薬品
長期間健康な動物の食品中に抗生剤少量長期使用することで成長を促進し、飼料効果を促進し、疾患予防に役立つとされる。
この報告は、畜産での非治療的抗生剤使用が薬剤耐性にいかに寄与するかのメカニズムの検討



Nontherapeutic Use of Antimicrobial Agents in Animal Agriculture: Implications for Pediatrics
Jerome A. Paulson, Theoklis E. Zaoutis, THE COUNCIL ON ENVIRONMENTAL HEALTH, THE COMMITTEE ON INFECTIOUS DISEASES
http://pediatrics.aappublications.org/content/early/2015/11/11/peds.2015-3630


ヒトへの伝播：農場や加工過程などで感染もしくは混入の可能性
一般住民に比べて、畜産業労働者、農夫、その家族、出入りの訪問者たちは感染リスクが一般より多い（N Engl J Med.1976;295(11):583–588pmid:950974）
糞便、汚水、環境的感染で広まり、病原性・薬剤抵抗性遺伝子の環境保有に繋がる。
野菜、果物へのcross-contaminationは穀物灌水用水からの汚染が生じ、水揚げされる魚も汚染水から暴露される。
実際、表層水や河川土砂にアクティブな抗生剤検出され、豚汚染水に薬剤耐性遺伝子同定され、土壌微生物にも見られた。

・サルモネラ属菌：非チフス・サルモネラの５％が５剤以上の抗生剤耐性、３％に第一選択薬であるCeftriaxone耐性が見られる
・カンピロバクター属菌：シプロキサンへの耐性が見られ、１９９７年の１３％から２０１１年の２５％へ。FDAは子供への適応承認していない状況となった。
・黄色ブドウ球菌：地域に存在するMRSクローンは、家禽と関連し、世界中で認められる。オランダ、デンマークは特にMRSA関連家禽の存在が目だつ。


AAP Highlights Danger to Kids From Antibiotics Use in Food Producing Animals
11/16/2015
https://www.aap.org/en-us/about-the-aap/aap-press-room/Pages/AAP-Highlights-Danger-to-Kids-From-Antibiotics-Use-in-Food-Producing-Animals.aspx

多剤耐性菌は国を渡って流れ込む

Multidrug-resistant organisms (MDRO)：多剤耐性菌は、各国間の問題。国毎にその頻度差がある代表はバンコマイシン耐性腸球菌。MRSAは米国、日本、ギリシャで多いく、オランダ、スカンジナビア諸国では頻度極めてすくない。ただ、グラム陽性菌の耐性頻度はさほど分布の偏り少ない。やはり、多剤耐性グラム陰性菌：multidrug-resistant Gram-negatives (MDR-GN) の分布にばらつきが目立つ。


国家間のMDRD移動リスクについて検討





Influx of multidrug-resistant organisms by country-to-country transfer of patients
Nico T. Mutters ,et. al.
BMC Infectious Diseases 2015, 15:466 doi:10.1186/s12879-015-1173-8

2012-2013年において、MDRO（MRSA　4.1％、　バンコマイシン耐性腸球菌　2.9％、　多剤耐性グラム陰性菌　12.8％、広範囲薬剤耐性：extensively drug-resistant グラム陰性菌　3.4％）

グラム陰性菌はOXA、VIM、KPC、NDMを含むcarbapenemaseの一種を有する


MDROコロナイズ患者では、入院期間を、非コロナイズ患者比較で　77.2％延長する　(p<0 .0001="" p="">

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Distribution of multidrug–resistance among isolates of colonized patients；

Country of origin of screened patients
Area code	Number / Percent
Middle East	238 / 57.5
Non-EU-Europe	74 / 17.9
EU	54 / 13.0
Africa	35 / 8.5
Asia	10 / 2.4
Americas a	2 / 0.5
Australia a	1 / 0.2
Total	414

EU (including EFTA [European Free Trade Association] countries Switzerland & Norway); Non-EU-Europe (including Russia)

^a :excluded from the logistic regression analysis

Mutters et al.

Mutters et al. BMC Infectious Diseases 2015 15:466   doi:10.1186/s12879-015-1173-8

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中東、非EUヨーロッパ、EUからの旅行者・移民には多剤耐性菌、注意が必要なのかもしれない

マクロライド（アジスロマイシン、エリスロマイシン、クラリスロマイシン）第一妊娠期投与でも先天異常リスク増加認めず

マクロライドは先天性心疾患リスクと関連づけられていたが、その知見は曖昧なままだった。この点について、Quebec Pregnancy Cohort (1998-2008)、13万5千859の妊娠事例での検討


Use of macrolides during pregnancy and the risk of birth defects: a population-based study
Anick Bérard1,  et. al.
PDS, Article first published online: 29 OCT 2015
DOI: 10.1002/pds.3900


寄与候補要素補正後、第一妊娠期、major congenital malformations (MCMs)に関して

azithromycin (RR = 1.19, 95%CI: 0.98, 1.44; 120 exposed cases)
erythromycin (RR = 0.96, 95%CI: 0.74, 1.24; 66 exposed cases)
clarithromycin use (RR = 1.12, 95%CI: 0.99, 1.42; 79 exposed cases) 

統計学的な有意差無し


同様、心血管奇形に関して相関性認めず

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ペニシリン系とともに、マクロライドは一般においても、妊娠中においても最も用いられている薬剤で、妊娠中安全性懸念あり、関心の高い話題