主に閉経後血管運動症状抗うつ薬SSRI使用により骨折リスク増加

メンタル疾患がないのにSSRIって変だと思ったが
米国FDAは閉経後血管運動性症状に対しSSRI使用承認しているとのこと

SSRIによる破骨細胞分化への干渉・骨芽細胞活性低下など考察されているが、メカニズムは未だ不明らしいが、SSRIは骨折リスク増やすことは知られている

あらためて、閉経後血管運動症状を主体とした適応へのSSRIの骨折リスク増加確認報告となった

SSRI use and risk of fractures among perimenopausal women without mental disorders
Inj Prev doi:10.1136/injuryprev-2014-041483


SSRI開始、40−64歳メンタル疾患無しの女性患者で、1998−2010年H2RA or PPI使用患者のコホートとの比較、SSRU開始患者の分布に、H2A/PPIｓ開始患者特性分布を適応させた上の治療のPropensity ofScore オッズにて荷重標準化死亡率を算出。Poisson回帰推定リスク差とCox比例ハザードモデルにてSSRIｓ新規患者とH2A/PPIｓの新規使用患者の比較で骨折相対リスク算出。プライマリ分析では6ヶ月間のLag期間（開始後6ヶ月暴露影響）を斟酌し、骨密度の影響を臨床的意義発症の仮説Delayとした


SSRI開始　137 031
H2A/PPI開始　236 294

ハザード比　(SSRI vs H2A/PPI) 1年後　1.76 (95% CI 1.33 〜 2.32)、　2年後　1.73 (95% CI 1.33 〜 2.24) 、5年後　1.67 (95% CI 1.30 〜  2.14)

---

旧藤沢製薬（現あすてらす）のMRに消化管出血リスク増加について問いかけたら速攻否定したことをまた思い出した。・・・・我ながらしつこい

抗うつ薬パキシルは、心筋梗塞後機能回復・リモデリング回復治療効果あり 、他SSRI全てにはない効果で特異的！

普段、使用可能な薬剤のことなので、驚いた心理的な作用ではなく、分子生理学的な機序・・・

Paroxetine-mediated GRK2 inhibition reverses cardiac dysfunction and remodeling after myocardial infarction

1. Sarah M. Schumacher , et. al.

Sci Transl Med 4 March 2015: Vol. 7, Issue 277, p. 277ra31 
Sci. Transl. Med. DOI: 10.1126/scitranslmed.aaa0154

G蛋白（ヘテロトリマー・グアニンヌクレチド結合蛋白）ｰ共有受容体(GPCR) キナーゼ　2(GRK2)は、機能低下したヒト心臓を up-regulateし、　心不全進行に決定的役割を果たす、GRK2活性は機能障害を呈するアドレナリンシグナル化を促進し、心筋細胞死をもたらす。
SSRIである、パロキセチンが、他のGRK類を超えて選択的にGRK2を阻害することを筆者等は見いだした。

野生種マウスを心筋梗塞後2週間時点で、その後4週間パロキセチン治療すると、フルオキセチン治療ではGRK2を阻害し内外、パロキセチンのSSRIの効果でコントロールされる。

全てのマウスは、同様の左室機能障害を治療前示すが、対照群とパロキセチン群は左室機能低下継続するが、パロキセチン群は左室機能・構造の改善をもたらし、心不全の徴候を一部阻害し、可逆的となる
遺伝子組み込みマウスにて、パロキセチンは、GRK2阻害性に働くことが示唆された。

パロキセチンのベネフィット効果は、ヒト心不全のスタンダードであるβ遮断剤より優れている。

心筋梗塞後GRK2のパロキセチンによる抑制は心機能を改善し、この薬剤のrepurposing作用として有望かもしれないし、今後の革新的なGRK2阻害剤開発スタートなのかもしれない。

SSRIの卒中前使用は、出血性卒中オッズ増加と関連

怒ったことを根深く覚えてる場合とすぐ忘れることがある。旧藤沢製薬（現アステラス）のMRの「当社SSRIに脳出血イベント増加の報告はありません」とその場で断言したことへの怒りは10年以上立った今でも忘れてない。・・・　われながら執念深い。アステラスMR.の「シムビコートいい加減な販促」、すなわち、「好きなときに吸えば良い」という（基礎吸入を確保した上でのレスキュー投与を無視する）無責任販促を見聞きし、海馬に、再プリントされ、今に至っている。


SSRIは、出血リスク増加に関与するが、卒中時神経防御的効果可能性もある。卒中前のSSRI使用による出血性・虚血性卒中への影響を、レジストリベースのpropensity scoreマッチ化フォローアップ研究にて調査（デンマーク）

30日以内の重症卒中・死亡のオッズ比を補正するため多条件化ロジスティック回帰



Impact of Prestroke Selective Serotonin Reuptake Inhibitor Treatment on Stroke Severity and Mortality
Janne Kaergaard Mortensen, et. al.
STROKEAHA.114.005302 Published online before print June 3, 2014
doi: 10.1161/​STROKEAHA.114.005302

1252名の出血性卒中（卒中前　SSRI　使用　626、　未使用　propensityマッチ化 626名）にて、
SSRI使用は、卒中重症化リスク増加と関連（補正propensity scoreマッチ化オッズ比　 　 1.41; 信頼区間, 1.08–1.84) 、30日内死亡リスク増加（補正propensity scoreマッチ化オッズ比　1.60; 信頼区間, 1.17–2.18).


8956名の虚血性卒中（SSRI　使用　4478、　未使用　４４７８、propensityマッチ化）のうち、 卒中前SSRI使用は重症卒中リスク、30日内死亡リスクと関連せず

---

データマイニング技術：SSRIはセロトニン取り込み阻害作用つよいほど入院死亡率増加；ジェイゾロフト・パキシル

データマイニング技術利用により、SSRIの悪しき側面が明らかになった。


Leveraging a critical care database: SSRI use prior to ICU admission is associated with increased hospital mortality
Marzyeh Ghassemi ,et. al.,
Chest. 2013. doi:10.1378/chest.13-1722 

【背景】
最近の観察研究では、SSRI服用患者において、出血、卒中のような副事象リスク増加、死亡率増加との関連性が見られる。これらの薬物を使用してた場合の結果として、重症患者のアウトカムへのインパクトは検討されてない。この報告は、後顧的研究で、入院前SSRI使用が死亡率に関連するか、ICU入室患者で死亡率の差を検討。

【方法】
publicly available MIMIC 2.6 databaseに適応される修正data mining techniqueを後顧的研究として行い、患者記録14,709、SSRI/SNRI群 2,471、対照群 12,238を解析。アウトカムは、入院死亡率。

【結果】
　年齢、Simplified Acute Physiology Score、昇圧剤使用補正後、SSRI/SRI使用は、入院死亡率増加と有意に関連する　(OR 1.19, 95% CI 1.02 – 1.40, p = 0.026)
　患者サブグループにおいて、リスクは急性冠症候群患者で最も高く　(OR 1.95, 95% CI 1.21 – 3.13, p = 0.006)、Cardiac Surgery Recovery Unit (OR 1.51, 95% CI 1.11 – 2.04, p = 0.008)患者で高い。
　死亡率は、特異的SSRI使用により死亡率別ばらつきあり、セロトニン抑制率が高いほど高率。

【結論】
入院前SSRI/SNRI使用患者は対照と比較し、ICU患者での入院滞在死亡率有意増加する。
死亡率はセロトニン再取り込み阻害率が高い薬剤ほどSSRI/SNRI薬剤服用患者で死亡率増加する。研究は、臨床的データベースをより詳細に、さらに増大することで、データベース検討技術を進化させ、薬品のデジタル化利用にいかしていきたい。

---

Citalopram：セレクサ
Escitalopram：レクサプロ
Fluoxetine：プロザック
Sertraline：ジェイゾロフト（ゾロフト）
Paroxetine：パキシル

特に、ジェイゾロフトなんて、取り込み阻害率が高いことが宣伝文句だったわけで・・・

レクサプロ（シタロプラムのS体）はセロトニン再取り込み阻害が弱いのが特徴で、口渇・便秘・眠気なども弱く、効果発現も早いので比較的使いやすい薬剤ではある。

いずれにせよ、SSRI長期使用というのは全てに問題だとは思うが・・・

大うつ：脳PET島皮質代謝にて治療選択の可能性 → 高代謝ならSSRI、低代謝なら認知行動療法選択

大うつに対する神経画像診断治療選択バイオマーカー

Toward a Neuroimaging Treatment Selection Biomarker for Major Depressive Disorder
Callie L. McGrath, BA, et. al.
JAMA Psychiatry. 2013;():1-9. doi:10.1001/jamapsychiatry.2013.143.

【重要性】 現在大うつ病の初回治療後寛解到達は40％未満。この（寛解率）オッズ向上に寄与するバイオマーカー同定で、健康上・経済上のインパクトを示す可能性がある。
【目的】  薬物・心理療法への異なるアウトカム推定に寄与する、神経画像診断上の『治療特異的バイオマーカー』同定
【デザイン】  治療ランダム化前に脳ブドウ糖代謝をPETで評価
・ escitalopram oxalate
・ 認知行動療法
12週間
phase 1治療遂行完遂時寛解しなかった患者は、phase 2に登録し、escitalopram＋認知行動療法併用12週間追加を行う
【セッティング】  気分不安障害研究プログラム（学術医療センター）
【被験者】  現行無治療大うつ18-60歳男女
【介入】  ランダム割り付け12週間
・escitalopram oxalate (10-20 mg/d)
or
・マニュアルベースの認知行動療法16セッション
【主要アウトカム・測定】寛解　（定義は、17-item Hamilton Depression Rating Scale score  7 以下、week 10、12）、評価者は治療割り付け盲目
【結果】
寛解陽性・陰性予測指標を、治療変数（escitalopram or 認知行動療法）x アウトカム(寛解、非レスポンス）の2方向解析で検討
プロトコール完遂65名のうち、一次解析では38名は明らかなアウトカムと有用性の高いPETスキャンであった；認知行動療法寛解　12名、escitalopram寛解 11名、認知行動療法response無し 9名、escitalopram response無し　6名
6つの辺縁系と皮質領域同定され、右前部頭皮質を伴う場合は、グループ横断的に十分な判別性となった　 (effect size = 1.43)
島皮質の低代謝(脳全体平均比較）は、認知行動療法寛解と関連し、escitalopramへの反応性の悪さと相関する。
一方、島皮質の高代謝は、escitalopramの寛解と認知行動療法反応性の悪さと相関。
【結論・知見】前向き検討にて評価するなら、島皮質の代謝ベースで、治療第一選択ガイドになるかもしれない初めての客観的マーカーに関する研究成果

SSRIの周術的服用は、院内死亡率減少を含むアウトカム悪化・・・しかし、未知要素多く理由不明

SSRIの周術的使用が、手術の副事象的アウトカムに影響を与えるか？
この文献の、結論から言えば、一応、副事象イベント増やすが、未知部分の関与が大きいことが示唆される。

SSRI服用患者は肥満、肺疾患、甲状腺機能低下が多く(p<0 .0001="" .001="" 6.2="" br="" p="" vs="">

補正後、SSRIは院内死亡率(補正オッズ比, 1.20 [95% CI, 1.07-1.36])、出血 (1.09 [1.04-1.15])、30日内再入院(1.22 [1.18-1.26])オッズ高い。

propensity-マッチ化解析でも同じ結果。しかし、院内死亡率はうつ患者群で上記補正にて減少。

感度分析にて、未検討共役要素がかなり存在し、死亡率にかなり影響を与えていることがわかった。

Perioperative Use of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors and Risks for Adverse Outcomes of Surgery
Andrew D. Auerbach, et. al.
JAMA Intern Med. 2013;():1-7.