小児：就寝時間規則正しく ・・・ でなければ、読む能力・計算能力・空間認識の機能低下

寝る時間が定まってないと、認知能力低下につながる


Time for bed: associations with cognitive performance in 7-year-old children: a longitudinal population-based study

Yvonne Kelly, et. al.

J Epidemiol Community Health doi:10.1136/jech-2012-202024

7歳の子供11,178名のベッドタイムと、読字・算数・空間能力の発達能力(zスコア）との関連性調査

7歳時点の規則的就寝時間を有しない場合女児において、読字（β -0.22)、計算（β- 0.26)、空間能力（β -0.15)の低下と負の相関するも、男児では相関せず。

3歳時点での規則的就寝時間を有さない場合は、男女とも、独立して、負の相関する
読字　(β: −0.10, −0.20)、計算 (β: −0.16, −0.11) 、空間能力 (β: −0.13, −0.16)

累積相関性はあきらか

３、５、７最時点で女児において、規則的就寝時間のない場合、読字 (β: −0.36)、　計算(β: −0.51)、空間能力スコアl (β: −0.40) と負の相関

３、５，７歳時点の３つのうち２つの時点で、定期的就寝時間を持たない男児では、読字 (β: −0.28)、計算 (β: −0.22)、空間能力スコア (β: −0.26)との相関性

3年齢時点全てで定期的就寝時間のない場合、読字、計算、空間能力の関連性有意でない。

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この男女の違いは何なんだろ？

注意欠陥/多動性障害双生児研究：遺伝的影響はやはり大きい

一口に遺伝といっても、“innovationとstability”があり、環境との関連でさらに、変動することになる。そういう特性を数式化し客観的に評価したところ、子供の頃から若年成人までやはり遺伝的要素が強く関連する。

Developmental Twin Study of Attention ProblemsHigh Heritabilities Throughout Development
Zheng Chang, et. al.
JAMA Psychiatry. 2013;():1-8. doi:10.1001/jamapsychiatry.2013.287.
Published online January 2, 2013

【序文】小児・成人期のattention-deficit/hyperactivity disorder(注意欠陥/多動性障害)の遺伝・環境関連は横断的情報を用いた長軸研究が無いため認識不充分である。
【目的】小児期から成人初期の注意障害の症状の遺伝手・環境影響の相対的寄与度を検討【デザイン】高く情報による長軸的構成数式を用いた解析
【セッティング】スイス双生児研究（ The Swedish Twin Study of Child and Adolescent Development）
【登録者】1480双生児対を前向きに小児期から成人初期までフォロー
【主要アウトカム】症状は親からのものと、Attention Problems Scale自己評価（8－9歳、13－14歳、16－17歳、19－20歳）
【結果】ベストフィッティングモデルにより、小児・成人初期までの親・自己評価指標として、注意障害問題について遺伝性が高いことが明らかとなった(h2=0.77-0.82)
8－9歳までの遺伝的影響は、13－14歳で41％、16－17歳で34％、19－20歳で24％で説明因子となる。
さらに、別の新しい遺伝的要素組み合わせでも13－14歳、16－17歳、19－20歳で関与
【結論】自己評価・情報による注意障害の共有観点からみると、小児期、思春期、成人早期ともに遺伝の影響高く、以前の遺伝的要素過小評価は評価者の影響(rater effect:評価者問題)が一番考えられる影響であった。
成長期においてgenetic stability とgenetic innovation がともに存在し、これが、注意障害問題では生涯の不変性と変動性とを併せ持つ特徴的発達的表現型に関連すると考えられる。

睡眠障害：神経発達障害子供へのメラトニンの効果

神経発達障害児（3-15歳）の睡眠障害へのメラトニンの効果（１２週間）


Melatonin for sleep problems in children with neurodevelopmental disorders: randomised double masked placebo controlled trial
BMJ 2012; 345 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.e6664 (Published 5 November 2012)

メラトニンは、睡眠日記記載測定総睡眠時間(n=110)を22.4分(95% 信頼区間 0.5 ～ 44.3 分) 増加、actigraphy測定睡眠時間(n=59)を 13.3 (−15.5 to 42.2) 分 増加。

メラトニンは睡眠日記測定睡眠 (−37.5 分, −55.3 to −19.7 分) 、actigraphy測定 (−45.3 分, −68.8 to −21.9 分) による入眠遅延を減少させた

メラトニンは、この入眠遅延減少効果は、もともと入眠遅延の長い子供にとくに効果が認められた(P=0.009)

メラトニンはプラシーボ比較で覚醒時間早期化(29.9 分, 13.6 to 46.3 分)

子供の行為・家族の機能的アウトカムは若干改善し、メラトニン使用に効果が見られた。
副事象は軽度で対照群と同等。

メラトニン徐放もしくはメラトニンアナログとの比較が必要と結論で書かれている。

幼児早期言語発達：母親のうつ、胎内でのSSRIの影響あり 胎内言語暴露への影響も・・・

Prenatal exposure to antidepressants and depressed maternal mood alter trajectory of infant speech perception
PNAS October 8, 2012


母親のうつと、抗うつ薬の子宮内での胎児へ暴露で、幼少早期の言語発達の遅れオッズ増加。
妊娠中臨床的うつ無治療母親のこどもは言語発達遅滞を示し、6ヶ月時点でnative言語区別能力障害をしめすが、10ヶ月後には発達する。
一方ＳＳＲＩからの暴露のあった胎児はその後、６－１０ヶ月後この能力低下を示した。
妊娠36週でも胎児は母体内で子音と母音の識別可能とされ、胎児の子宮内音声知覚発達に母親の発語活発性や、薬物の影響に影響されるのは当然。
言語発達は、生物学的影響・社会的経験の相互作用があり、学習環境が言語の発達に影響を与える。

一方で、ＳＳＲＩは、認知・言語発達に悪影響を与える可能性があり、胎盤・血液脳関門通過し影響を与える。

Rett症候群：野生種microgliaマウス移植実験で改善 ・・・ microglia貪食能の重要性認識

骨髄移植によりRett症候群モデルの免疫系を置き換え

 Rett geneによりencodeされる蛋白、methyl-CpG binding protein 2 (Mecp2)のmicrogliaでの機能障害

Rett症候群とは、X-linked 自閉症スペクトラム障害：autism spectrum disorderを伴う身体障害を多く有する疾患で、MECP遺伝子のrandom mutationに起因する疾患。主に女児で、6－18ヶ月で症状出現し、言語発達障害、手指運動異常などを来す。換気障害、パーキンソン症候群的振戦、重度不安、痙攣、消化器系・循環器系、自律神経系、整形的異常などをもたらす。

Noël C. Derecki, James C. Cronk, Zhenjie Lu, Eric Xu, Stephen B.G. Abbott, Patrice G. Guyenet and Jonathan Kipnis. Wild type microglia arrest pathology in a mouse model of Rett Syndrome. Nature, March 18, 2012 DOI: 10.1038/nature10907

放射線暴露Mecp2-null宿主へのwild-type骨髄移植により、宿主由来のmyeloid cellの脳実質 でのmicroglial phenotypeが広がり、疾患進展が停止された。
しかし、頭部放射線はシールドでブロックした場合、microgliaの広がりは防がれ、疾患も停止出来なかった。 同様に、myeloid cellでのMECP２発現は、Mecp2-nullバックグラウンドでLysmcreによりなされ、著明な疾患症状減弱が認められた。  多面的アプローチによるMecp2-発現microgliaにより疾患病態の多面的異常を軽減した。
生存期間延長、換気パターン正常化、無呼吸軽減、体重増加、運動活動性改善など
Mecp2+/− メスは、有意に改善し、野生種のmicrgliaの広がりにまで改善した。
wild-typemicroglia導入によるこれらの効果は、phagocytic activityを薬物的に阻害したときに減少する。則ち、annexin Vを用いて、アポトーシス目標に対しphosphatydilserineのブロックを行い、　組織内存在phagocyteのrecognitionやengulfmentを減弱させた効果。

これらの結果は、Rett症候群に於けるmicrogliaの貪食能の重要性を示唆する。

子供の睡眠時無呼吸：CPAPにて子供の認知行動機能改善だけでなく、家族・社会・学校生活にも好影響

子供の閉塞型無呼吸治療として、気道陽圧持続治療が使われているが、この治療により、子供の認知行動異常改善が見られるという報告。

Effects of Positive Airway Pressure Therapy on Neurobehavioral Outcomes in Children with Obstructive Sleep Apnea
Published ahead of print on February 9, 2012, doi: 10.1164/rccm.201112-2167OC
Am. J. Respir. Crit. Care Med. February 9, 2012 rccm.201112-2167OC 

52名の小児・青年のheterogenous groupのベースラインと3ヶ月後の神経行動評価

Adherenceにばらつき (mean use 170+145 [SD] minutes/night)


CPAP治療は、注意欠乏改善(p<0.001)、 Epworth scale 眠気(p<0.001)、行動 (p<0.001)、保護者 QOL(p=0.005) 、子供-QOL (p<0.001)改善した。

3ヶ月後のEpworth Sleepiness Scale減少とadherenceに有意相関 　(r=0.411, p=0.006),
しかし、他の行動アウトカムとadherenceは有意相関認めず 。

発達遅延サブセットでも、行動機能の改善がみられた。

アドヒアランスが今一つでも、CPAP治療で、有意に、子供の認知行動機能の改善が見られる。
発達遅延の子供でも同様で、家族・社会的・学校に関する機能にもその好影響が見られる。

小児言語発達遅滞：出生前テストステロン暴露による影響は性差あり

子供の言語発達は、出生前のテストステロン暴露の影響され、性差でその影響が違う。


男児はテストステロン高濃度暴露だと、3歳児の言語発達遅滞を2倍超生じ、女子は逆に言語発達遅滞のリスク減少をもたらす

Whitehouse A, et al

"Sex-specific associations between umbilical cord blood testosterone levels and language delay in early childhood"

J Child Psychol Psychiatry 2012; DOI: 10.1111/j.1469-7610.2011.02523.x.

臍帯血のbioavailable(bioavailable testosterone:BioT)濃度解析

1歳、２歳、３歳児店で言語発達 (Communication scale) への影響は女児より男児で有意 (p-values ≤. 01)
また、男児は、3歳時点のFine-Motor (p = .04)、Personal-Social( p <.01)として分類されやすい。

カイ二乗解析にて、言語発達地縁率におけるBio T 四分位の差が、男児（3歳）、女児（１、３歳）で有意さが明らかになったが、Fine-MotorとPersona-Social delayでは明らかでない

社会住民統計的指標・産科的指標を組み込んだ全般推定予測式で、男児のBio T四分位高値は、3歳までの臨床的言語発達障害リスク増加と関連　：オッズ比(OR) of 2.47 (95% CI: 1.12, 5.47)

一方、女児は、Bio T値増加により、言語発達障害リスク減少 (Quartile 2: OR = 0.23, 95% CI: 0.09, 0.59; Quartile 4: 0.46, 95% CI: 0.21, 0.99).

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脳の機能の性差は生まれる前から・・・