DISARM:吸入ステロイドは肺のmicrobiomeに対して影響を与えるのか？

 概念実証として、COPD初期におけるアジスロマイシンの無作為化比較試験では、マクロライド系薬の抗炎症効果の一部が、細菌由来の抗炎症性代謝物の産生に影響を与えることによる下気道マイクロバイオームへの影響によってもたらされる可能性が示された研究は、微生物叢と宿主の間の相互作用を直接分析する可能性を提供し、治療可能な特性の特定や、ICSの恩恵を受ける可能性の高い被験者の特定など、個別化されたアプローチにつながると考えられる。

 

吸入ステロイド使用による肺炎など感染への悪影響懸念の1つの材料として細菌叢へ影響が懸念される。ただ、急性増悪への効果など善悪二分割というわけには行かない。細菌叢への影響に軟する報告

 

Effects of Inhaled Corticosteroid/Long-Acting β2-Agonist Combination on the Airway Microbiome of Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Randomized Controlled Clinical Trial (DISARM)
Fernando Sergio Leitao Filho et. al.
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Volume 204, Issue 10
https://doi.org/10.1164/rccm.202102-0289OC       PubMed: 34464242
https://www.atsjournals.org/doi/10.1164/rccm.202102-0289OC



解説記事：

Balancing Benefits and Risks: Do Inhaled Corticosteroids Modify the Lung Microbiome?
Shivani Singh , et al.
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Volume 204, Issue 10
https://doi.org/10.1164/rccm.202109-2024ED       PubMed: 34554893
https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.202109-2024ED

 

Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Diseaseのガイドラインでは、COPDにおいてICSを使用すると肺炎のリスクが高まることから、COPDの増悪歴がある患者や末梢の好酸球増加症の患者にICSの使用を制限することが推奨されている。このように、COPDでは、グルココルチコイドがCOPD増悪を予防・治療するものの、肺感染症のリスクを高めることが認識されている。ICSの慢性使用がCOPDの肺炎リスクを高める生物学的メカニズムを解明しようとする研究がいくつかあり、例えば、ウイルスに対するIFN反応の鈍化、マクロファージを介した細菌除去の阻害、主要組織適合性複合体クラスII分子のダウンレギュレーションなどに注目している。さらに、ICSは、マウスの微生物相における連鎖球菌の増殖を促進する抗菌ペプチドを抑制する。興味深いことに、カテリシジンなどの抗菌ペプチドの濃度が低いと、COPDの増悪につながる。喀痰試料では、ICS使用によりbacteria load増加とHaemophilus and Moraxella speciesなどのいくつかのcommonな呼吸器系病原体のphylumであるProteobacteriaによるalpha diversityの減少が見られる。　これらの特定の呼吸器系病原体との関連以外にも、呼吸器系微生物叢の他の構成要素もCOPDにおけるICSの使用と関連している。

しかし、ICSの抗炎症作用は、肺マイクロバイオームと呼吸器系病原体への感受性の両方に対照的な影響を及ぼす可能性がある。

ICSの使用により気道の粘液産生が減少し、気道のクリアランスが改善され、細菌の栄養分が減少する。その結果、気道の細菌量が減少し、呼吸器系病原体への感受性が低下すると考えられる。

ICSによる抗菌ペプチドへの影響は、細菌の増殖を促し、細菌の優勢（多様性の低下）を促進し、病原体への感受性を高める可能性がある。

このように、ICSの使用が呼吸器系病原体のリスクに与える影響をより深く理解するためには、これらの薬剤が宿主だけでなく呼吸器系マイクロバイオームに与える影響を評価する必要があり肺マイクロバイオームの特徴を明らかにするために、培養に依存しないアプローチが増えてきたことで、呼吸器系薬剤の臨床的影響を調べ、気道マイクロバイオータへの影響を判断する機会が増えてきた。

 慢性閉塞性肺疾患の下気道微生物宿主間相における吸入コルチコステロイド（ICS）の潜在的な二面性のある役割を模式的に示したもの。左側では、ICSの使用は、粘液の分泌と細菌の栄養分を減少させることにより、微生物に対する宿主の感受性を低下させ、微生物の負担を減らし、微生物相をより多様化させる。右側では、ICSは、抗菌分子の抑制、マクロファージの貪食作用、IFN反応の鈍化など、免疫反応に影響を与えます。これらの影響により、肺の微生物叢の中で特定の微生物が「増殖」し（つまり多様性が減少し）、感染症のリスクが高まる。

本誌の最新号では、Leitao Filhoらが、臨床的に安定したCOPDの肺マイクロバイオームに対するICS＋長時間作用型β2-アゴニスト（LABA）療法とLABA単独療法の効果を無作為化試験で検証し、これらの限界の一部を明らかにしている。

 

参加者全員に4週間のランイン期間を設け、その間にICSの使用を中止し、LABA（フォルモテロール）の使用を開始した。run-in期間終了後、参加者は気管支鏡検査を受けてマイクロバイオームを採取し、その後、ブデソニド／ホルモテロール、フルチカゾンプロピオン酸／サルメテロール、またはホルモテロール単独に1：1：1で無作為に割り付けられ、12週間投与されました。マイクロバイオームサンプリングのためのフォローアップ気管支鏡検査は、無作為化から12週間後に行われた。主要な試験結果は、ICS/LABA群とLABAのみの群との間で、12週間の治療期間における肺マイクロバイオームのα多様性（サンプル内の分類学的多様性）またはマイクロバイオーム組成の変化であった。

著者らは、ICS/LABA使用とLABA使用の結果として、これらのマイクロバイオーム指標に有意な変化を示さなかったが、フルチカゾン/サルメテロール投与は、フォルモテロール単独投与群と比較してα多様性の相対的な減少と関連していることを観察した。この結果は、4週間のランイン期間にもかかわらず、12週間の治療期間中に対照（LABAのみ）群のα多様性が予想外に増加したことによると思われる。

副次解析では、気道マイクロバイオームのα多様性の経時的変化は、気管支拡張後のFEV1の増加と正の相関を示した。これらのデータは、微生物群集の多様性の喪失が、気管支拡張剤に対する反応性の重要な要因である可能性を示唆している。さらに、フルチカゾン/サルメテロール群では、フォルモテロール、ブデソニド/フォルモテロールの両群と比較して、ベースラインからの微生物のシフト数が多かった。ブデソニド/ホルモテロール群では同様の傾向がみられなかったことから、これらの観察結果の一部はクラス効果ではなく、ステロイドやLABAの処方に特有のものである可能性が示された。

もちろん、本研究にもいくつかの限界があり、今後の研究の余地がある。特に、ICS/LABA製剤を比較したサブグループ解析では、下気道微生物叢の違いを検出するための検出力が不足していた可能性があり、これは侵襲的な処置を必要とする研究にとって大きな課題である。また、ICSの使用歴は3群間で均等ではなく、このバランスの悪さがベースラインの結果に影響を与えている可能性がある。また、かなりの数の被験者がランイン期間中に脱落したが、これはおそらくICSの中止に耐えられなかったためであると考えられる。そのため、ICSの中止に耐えられなかった被験者のマイクロバイオームの反応が重要である可能性を認識していない。さらに、LABAの処方、薬物送達デバイス、およびステロイドの効力の違いが3つのグループに存在し、研究結果に影響を与えている可能性がある。

グルココルチコイドが免疫系に影響を与えるメカニズムが複数あり、安定したCOPDにおけるICS療法の利点と弊害が逆説的に存在することを考えると、Leitao Filho氏らが肺マイクロバイオームサンプルにおいて明確な一律のICS関連シグナルを観察しなかったことは驚くべきことではない。とはいえ、この論文は、ヒトを対象とした介入型の肺マイクロバイオーム研究の分野を前進させるものです。中等度または重度のCOPD患者を対象とした、無作為化対照法による縦断的な下気道マイクロバイオームのサンプリングは、大きな成果と言えます。今後の研究では、宿主の炎症性エンドタイプを同時に評価することが重要です。宿主と微生物環境の両方を同時に評価できる、より高度なハイスループットマルチオミクス技術を用いた縦断的研究は、COPDにおける慢性療法のマイクロバイオームへの影響をより明確にすることができます。

COPDにおけるICSのリスクとベネフィットが明らかになるにつれ、ICSが複数のメカニズムで肺マイクロバイオームを変化させることが明らかになってきました。本研究は、ICSの使用が下気道のマイクロバイオームに及ぼす影響を、縦断的に、無作為に、かつ対照的に検討した初めての試みです。ICS使用のリスクを減らし、メリットを最大限に引き出すためには、微生物をベースにした個別化医療のアプローチが、誰が最もICS使用の恩恵を受けるかを理解するのに役立つと思われる。

小児喘息への吸入ステロイドと肥満の関連はありそうだが、因果関係の可能性は？

  ｢体格の指標であるBMI（body mass index）は乳児期早期に増加傾向を示し、乳児期後期から減少に転じて、さらに幼児期に減少から増加に転じます。このBMIが幼児期に減少から増加に転じる現象はadiposity rebound（AR）｣と呼ぶ。

http://www.ncvc.go.jp/hospital/pub/clinical-research/untersuchung/post_259.html

Associations between Inhaled Corticosteroid Use in the First 6 Years of Life and Obesity-related Traits
Asja Kunøe et al.
 American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine  Volume 204, Issue 6
https://doi.org/10.1164/rccm.202009-3537OC       PubMed: 33975528

https://www.atsjournals.org/doi/10.1164/rccm.202009-3537OC

理論的根拠：乳幼児は、特に、吸入コルチコステロイド（ICS）による肥満度（BMI）、adiposity rebound (AR)、体組成への潜在的な臨床的副作用を経験しやすいかもしれませんが、この年齢層における長期研究ではほとんど検討されていません。

目的：生後6年間のICS曝露と、BMI、AR、体組成、および血中脂質濃度との関連を明らかにすること。

方法：COPSAC（Copenhagen Prospective Studies on Asthma in Childhood）の2つの母子コホートに属する小児を対象とした。ICSの使用は6歳までプロスペクティブに登録し，累積投与量を算出した。解析には重回帰モデルを用いた。

測定と主な結果：COPSACコホートの1,111人の子どものうち、合計932人（84％）がBMIデータを持ち、786人（71％）が6歳時の二重エネルギーX線吸収測定スキャンデータを持ち、815人（73％）がAR年齢を算出した。

291名（31％）の小児が、6歳までに10週間の標準的な治療よりも多いICS累積投与を受けていた。

0～6歳のICS治療は、BMI z-scoreの増加（0. AR年齢が-0.18歳（95％信頼区間，-0.28～-0.08歳，P＝0.0006），幾何平均体型脂肪率が2％増加した（P＝0.05）．

ICSの暴露と二重エネルギーX線吸収測定のデータは関連していなかった。

結論：幼児期のICS使用は，6歳時のBMI zスコアの増加，ARの早期化，android body fat percentageの増加と関連する傾向が見られた。

アレルギー性気道炎症に於けるフェロトーシス：ステロイドとのsynergy効果など NAC・グルタチオンもね・・・

喘息とフェロトーシス

フェロトーシス（フェロプトーシス，Ferroptosis）は，「制御された細胞死」の一つで2012年にコロンビア大学のストックウェル教授のグループにより初めて報告されました。アポトーシスやネクロトーシスとの共通点（例えば，オルガネラの膨張，クロマチンの凝縮，膜の完全性の喪失）は無く，フェロトーシスを起こしている細胞は，細胞体積の減少やミトコンドリア膜密度の増加など，正常細胞と比べ形態的にはわずかな違いしかありません。また，生化学的プロセスも異なります。フェロトーシスは，鉄依存の過酸化脂質の蓄積に起因します。鉄は脂質過酸化を強く促進し，生じたROS（Reactive Oxygen Species，活性酸素種）が細胞の抗酸化システムの処理能力を超えると，酸化ストレスがタンパク質，核酸，脂質を損傷します。このように，酸化を受けた脂質は致命的な信号として機能し，損傷した物質の除去／リサイクルにつながる反応が開始します。

https://www.funakoshi.co.jp/contents/6887　から・・・

Induction of ferroptosis-like cell death of eosinophils exerts synergistic effects with glucocorticoids in allergic airway inflammation

Yanping Wu , et al.

BMJournals Thorax, http://dx.doi.org/10.1136/thoraxjnl-2020-214764

はじめに 

好酸球はアレルギー疾患において重要な役割を果たしており、好酸球の死滅を促進することでアレルギー性気道炎症を効果的に抑制することができる。フェロトーシス（Ferroptosis）は最近報告された新しい細胞死の形態であるが、好酸球のフェロトーシスとその関連疾患についてはほとんど知られていない。本研究では、 ferroptosis-inducing agents (FINs) の好酸球死およびアレルギー性気道炎症に対する効果を調べ、グルココルチコイド（GC）との相乗効果の可能性を探ることを目的とした。

方法 

ヒトまたはマウスの末梢血から分離した好酸球をFINsとインキュベートし、好酸球のフェロプトーシスを評価した。アレルギー性気道炎症モデルマウスを用いて，FINs単独またはデキサメタゾン（DXMS）との併用によるin vivo効果を検討した。気管支肺胞液および肺組織を採取し、気道炎症を調べた。

結果 

ヒトおよびマウスの好酸球の細胞死を誘導した。 

FINsは好酸球にnon-canonical ferroptosisを誘導し、フェロトーシスに特有の形態学的特徴を生じ、鉄に依存したが脂質過酸化とは無関係であった。 

抗酸化物質であるグルタチオンとN-アセチルシステインは、FINによる細胞死を有意に抑制した。 

FINでの治療はin vivoで好酸球死を誘発し、最終的にはマウスの好酸球性気道炎症を緩和した。さらに、FINはDXMSとの相乗効果により、in vitroで好酸球死を誘導し、in vivoではアレルギー性気道炎症を緩和した。

結論 

FINは好酸球のフェロトーシス様細胞死を誘導することから、好酸球性気道炎の治療薬として、特にアレルギー性疾患の治療におけるGCとの相乗効果が期待できる。

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

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私にはさっぱり分からない

The regulatory mechanisms of ferroptosis: 

(1) iron metabolism mechanism, including HSPB1-TFR1, ATG5/7-NCOA4 pathway, IREB2 pathway, and Keap1-Nrf2 pathway;

 (2) system Xc-, including Xc-/GSH/GPX4, p53/SLC7A11 pathway, Keap1-Nrf2 pathway, and sulfur transfer pathway (methionine); 

(3) lipid metabolism mechanism, including p53-SAT1-15LOX pathway, ACSL4, and LPCAT3; 

(4) MVA pathway and FSP1-CoQ10-NAD(P)H pathway working cooperatively with GPX4 and GSH/GSSG to inhibit phospholipid peroxidation and ferroptosis. 

Abbreviations—ACSL4: acyl-CoA synthetase long-chain family member 4; ALOX: arachidonate lipoxygenase; AA: arachidonoyl; AdA: adrenoyl; ABCB6: ATP-binding cassette subfamily B member 6; ATG5: autophagy-related 5; ATG7: autophagy-related 7; CoQ10: coenzyme Q10; Cys: cysteine; system Xc-: cysteine/glutamate transporter receptor; DMT1: divalent metal transporter 1; FTH1: ferritin heavy chain 1; FTL: ferritin light chain; FPN: ferroportin; FSP1: ferroptosis suppressor protein 1; Glu: glutamate; GCLC/GCLM: glutamate-cysteine ligase; GSH: glutathione; GSR: glutathione-disulfide reductase; GPX4: glutathione peroxidase 4; GSS: glutathione synthetase; Gly: glycine; HSPB1: heat shock protein beta-1; HO-1: heme oxygenase-1; IREB2: iron-responsive element binding protein 2; Keap1: Kelch-like ECH-associated protein 1; LOX: lipoxygenase; LPCAT3: lysophosphatidylcholine acyltransferase 3; MVA: mevalonate; NADPH: nicotinamide adenine dinucleotide phosphate; Nrf2: nuclear factor erythroid 2-related factor 2; NCOA4: nuclear receptor coactivator 4; GSSG: oxidized glutathione; PL: phospholipid; ROS: reactive oxygen species; STEAP3: six transmembrane epithelial antigen of the prostate 3; SLC7A11: solute carrier family 7 member 11; SAT1: spermidine/spermine N1-acetyltransferase 1; TF: transferrin; TFR1: transferrin receptor 1; ZIP8/14: zinc-iron regulatory protein family 8/14.

Review Article

https://doi.org/10.1155/2020/9547127

Molecular Mechanisms of Ferroptosis and Its Role in Pulmonary Disease https://www.hindawi.com/journals/omcl/2020/9547127/

COPD吸入ステロイド使用：血中好酸球と慢性細菌感染（CBI）で肺炎リスク

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｢吸入コルチコステロイド（ICS）の使用は、循環好酸球数が100個以上/μLの患者（特に300個以上/μLの場合）では、適切な気管支拡張剤の治療にもかかわらず、疾患の増悪（ECOPD）に苦しむ患者に推奨されるが、好酸球数が100個未満/μの患者では、ECOPD予防の効果が低く、肺炎のリスクを高める可能性があるため、推奨されない｣ということになっている

• The global strategy for diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease (updated 2019).
• Blood eosinophils and treatment response with triple and dual combination therapy in chronic obstructive pulmonary disease: Analysis of the impact trial.  Pascoe S, Barnes N,  et al. The Lancet Respiratory medicine 2019.　

potentially pathogenic microorganisms:潜在的病原性微生物（PPM）による chronic bacterial infection ：慢性細菌感染（CBI）がCOPD患者で頻繁に発生していること、ICSが重要な免疫抑制作用を持っていること、好酸球が抗菌作用を持っている可能性があることに注目すべき


血中好酸球と肺炎リスクとの関連を示すこれまでのエビデンスは相反するもの


血中好酸球数が100個/L未満であれば、CBIとの関連性が高く、特にICSを使用している患者では肺炎の発生率が高くなるという仮説に基づく検証

Inhaled Steroids, Circulating Eosinophils, Chronic Airway Infection, and Pneumonia Risk in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. A Network Analysis
Miguel Angel Martinez-Garcia , et al.
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Volume 201, Issue 9
https://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/rccm.201908-1550OC
https://doi.org/10.1164/rccm.201908-1550OC       PubMed: 31922913
Received: August 09, 2019 Accepted: January 09, 2020


【序文】慢性閉塞性肺疾患（COPD）の吸入コルチコステロイド（ICS）による治療は、肺炎のリスクを高める代わりに、将来の病気の増悪のリスクを減らすことができるため、議論の的になっている

【目的】目的：COPD患者における慢性細菌感染（CBI）の存在、循環好酸球数の減少、ICS治療と肺炎リスクとの関係を評価

【研究方法】慎重に特徴付け（気道微生物学的検査を含む）され、中央値84ヶ月間追跡された201人のCOPD患者（GOLD II-IV）の歴史的コホートを対象としたポストホック長期観察研究。結果は多変量Cox回帰およびネットワーク分析により分析

【結果】平均年齢は70.3歳、患者の90.5％が男性、平均FEV1は49％、ICS治療を受けた患者は71.6％、気管支拡張症は57.2％、血中好酸球数100個/μL未満は20.9％であった。
病原性微生物は42.3％の患者で分離された（22.4％の患者が慢性気管支感染症（CBI）の定義を満たしていた）。



病原性微生物（PPM）または慢性気管支感染症（CBI）の単離の決定因子のための多変量ロジスティック回帰分析

	OR (95% CI)	p value
単回PPM分離
Age, yrs	1.101 (1.011-1.102)	0.009
FEV1, % ref	0.963 (0.951-0.994)	0.008
<100 eosinophils="" font="" g="">	2.426 (1.132-5.226)	0.024
Moderate ECOPD, annual rate	1.224 (0.981-1.410)	0.071
Severe ECOPD, annual rate	1.512 (0.923-2.213)	0.062
Bronchiectasis	4.923 (2.422-9.966)	<0 .0001="" font="">
CBI( 3以上のPPM 分離)
Age, yrs	1.103 (1.015-1.102)	0.010
FEV1, % ref.	0.964 (0.942-0.995)	0.011
<100 eosinophils="" font="">	3.238 (1.426-7.231)	0.005
Moderate ECOPD, annual rate	1.324 (1.094-1.633)	0.005
Severe ECOPD, annual rate	2.014 (1.331-3.022)	0.002
Bronchiectasis	7.593 (2.606-22.218)	<0 .0001="" font="">

Sex, current smokers, and treatment with ICS were not significantly related to single

PPM isolation or presence Table 3. Follow-up characteristics in the group with at least

one pneumonic episode during follow-up and the group without pneumonic episodes.

追跡期間中、患者の38.8％が1回以上の肺炎に罹患し、CBI（HR、1.635）と100個未満の好酸球/μL（HR、1.975）は独立して肺炎のリスクと関連しており、特に両方が共存している場合には（HR、3.126）、肺炎のリスクと関連していた。

好酸球数100個/μL未満とCBIを有する患者では、ICS治療は肺炎のリスクを増加させた（HR、2.925）。

【結論】循環好酸球/μLが100未満とCBIの存在は、ICS治療を受けたCOPD患者の肺炎リスクを増加させる。

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第一に、臨床的に安定したCOPD患者における気管支感染の影響を調査したほとんどの先行研究では、喀痰中のPPMまたは細菌負荷の有無を分析している。今回の結果は、同じPPMに対する複数の陽性培養によって定義されるCBIの存在が、これらの患者における肺炎の重要な微生物学的危険因子であることを示している

さらに、CBIの存在と好酸球レベルの低下が相互作用してCOPD患者の肺炎リスクを高めることが示された。今後の分析では、このことが気道マイクロバイオームの変化と全く関係しているかどうかを確認する必要がある。

性別や喫煙への暴露は肺炎リスクの増加と関連していない

さらには、ICS治療は肺炎リスクの増加とは関連していなかったので、慎重に検討する必要がある

気管支拡張症：マクロライド持続 vs ステロイド吸入

日本ではびまん性汎細気管支炎治療から拡大し気道感染繰り替える気管支拡張症でもマクロライド少量長期治療なされることがあり、慢性好中球性気管支炎としてクラリスロマイシン、びまん性汎細気管支炎としてエリスロマイシンが健保適応となっている。
ヨーロッパのガイドラインではクラリスロマイシンはほとんど顧みられず、アジスロマイシンのようで、日本外の治療とのすりあわせ十分できてないと思う。
さらには、抗生剤吸入はのう胞性線維症外では現時点で保険適応外で治療できない状態である。

NTM治療同様、行政や専門家の不作為問題がある分野

気管支拡張症への抗炎症治療オプションとしてのマクロライド vs ICS比較

序文一部

気管支拡張症患者における経口ステロイド薬またはICSのリスクまたは潜在的な利益を具体的に評価している長期研究はない。 ICSはまた、COPD患者における非結核性抗酸菌（NTM）感染のリスク増加と関連している。コルチコステロイドは、気管支拡張症の悪化を治療するために短期間処方されることが多いが、炎症および気管支拡張症の進行を遅らせるために慢性的に処方されることも多い。この患者集団でのICSの一般的な使用にもかかわらず、公表されている気管支拡張症治療ガイドラインでは、付随する喘息またはCOPDを治療するために示されている場合を除き、証拠の欠如により気管支拡張症患者におけるICSの使用を推奨していない。対照的に、抗生物質の長期使用が気管支拡張症患者に有益であるといういくつかの限られた証拠がある。結果を改善するための1つのメカニズムは、細菌量の減少とそれに伴う炎症である。さらに、マクロライド（エリスロマイシンおよびアジスロマイシン）は、気管支拡張症患者に関連する気道炎症を軽減する可能性がある免疫調節作用も示す経口抗生物質である。

プライマリエンドポイントを急性増悪とした3つの小規模ランダムトライアルで6−12ヶ月研究機関でマクロライド治療群が呼吸器系急性増悪を減少したという報告

 16. Altenburg J, de Graaff CS, Stienstra Y, et al. Effect of azithromycin maintenance treatment on infectious exacerbations among patients with non-cystic fibrosis bronchiectasis: the BAT randomized controlled trial. JAMA : the journal of the American Medical Association 2013;309:1251-9.
17. Serisier DJ, Martin ML, McGuckin MA, et al. Effect of long-term, low-dose erythromycin on pulmonary exacerbations among patients with non-cystic fibrosis bronchiectasis: the BLESS randomized controlled trial. JAMA : the journal of the American Medical Association 2013;309:1260-7.
18. Wong C, Jayaram L, Karalus N, et al. Azithromycin for prevention of exacerbations in non-cystic fibrosis bronchiectasis (EMBRACE): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2012;380:660-7.

最近の気管支拡張治療ガイドラインは急性増悪多経験患者ではマクロライド推奨しており、ヨーロッパのガイドラインでは緑膿菌感染症例で抗生剤吸入禁忌、非耐用、急性増悪失敗ではマクロライド治療推奨となっている

10. Martinez-Garcia MA, Maiz L, Olveira C, et al. Spanish Guidelines on Treatment of Bronchiectasis in Adults. Arch Bronconeumol 2018;54:88-98.
11. Polverino E, Goeminne PC, McDonnell MJ, et al. European Respiratory Society guidelines for the management of adult bronchiectasis. The European respiratory journal 2017;50.

気管支拡張症患者における2つの抗炎症療法としてICSとマクロライド単独療法の転帰比較

Comparative risks of chronic inhaled corticosteroids and macrolides for bronchiectasis
Emily Henkle,  et al.
European Respiratory Journal 2019; DOI: 10.1183/13993003.01896-2018
https://erj.ersjournals.com/content/early/2019/03/15/13993003.01896-2018.abstract

序文 のう胞性線維症でない気管支拡張症(“気管支拡張症")は慢性気道疾患で治療意志決定上のデータ不足している。ICS慢性使用者 vs マクロライド単独治療を呼吸器感染リスクを比較 

研究方法 2006-2014年気管支拡張診断(494.0/494.1) （のう胞性線維症除外）米国メディケア登録者 

 Standardised mean difference (SMD)（標準化平均差）: 2つの推定平均値の差を標準偏差の推定値で割ったものと治療差を斟酌した computed a propensity score (PS) 比較
急性増悪リスク、入院気道感染、全原因入院、死亡率をPS decile-補正Cox回帰モデルで比較 

結果 ICS使用者  83 589 、マクロライド  6500 ( メディケア登録気管支拡張　285 043 )
粗発生率：入院呼吸器感染 12.6 (ICS) と 10.3 (macrolide) / 100 人年
PS-補正ハザード ICS vs macrolide新規使用比較では、入院呼吸器感染 1.39 (95% CI 1.23–1.57) 　、急性増悪　1.56 (1.49–1.64)、　死亡率　 1.09 (0.95–1.25) 

結論　気管支拡張患者においてICS使用はマクロライド単独治療に比べ入院呼吸器感染を増加させる

Treatment to prevent exacerbations in bronchiectasis: macrolides as first line?
Irena F. Laska, James D. Chalmers
https://erj.ersjournals.com/content/54/1/1901213
European Respiratory Journal 2019 54: 1901213;
DOI: 10.1183/13993003.01213-2019

気管支拡張症の悪化は、咳、痰の産生、倦怠感、疲労感、息切れなど、毎日の呼吸器症状の増加によって定義されます[1-3]。症状は数日にわたって蓄積し、解決するまでに数週間かかることがあります。多くの患者は治療後に完全にベースラインに戻ることはありません[4]。頻繁に増悪する患者さんは、生活の質が悪くなり、死亡率が著しく増加します[5–7]。予防するための治療を開始しない限り、患者は長期にわたって頻繁に増悪を続ける傾向があります[5]。ヨーロッパ呼吸器学会（ERS）やイギリス胸部学会から最近発行されたものなどの気管支拡張症ガイドラインは、患者の症状や生活の質の改善と共に、おそらくは治療の重要な目的として増悪予防を正しく優先させます[8-10]。



2017年に発表されたERSガイドラインは、気道クリアランスと肺リハビリテーション、粘液クリアランスが困難な患者における粘液活性療法と長期の抗生物質療法の推奨を含む、増悪予防のためのいくつかの推奨を行った[8-11、12]。長期の抗生物質療法では、緑膿菌感染症のない患者にはマクロライド剤が推奨され、緑膿菌感染症の患者には吸入抗生物質が推奨されました[8]。息切れのある患者には吸入気管支拡張薬が推奨されたが、喘息と慢性閉塞性肺疾患（COPD）が併存する患者を除いて、吸入コルチコステロイド（ICS）は推奨されなかった[8]。

これらの治療法のほとんどについて無作為化比較試験が行われていないため、これらの推奨薬はすべて条件付き（「推奨」ではなく「推奨」）でした。 これらの勧告および証拠の欠如にもかかわらず、ICSは依然として気管支拡張症患者に対して最も広く使用されている薬物療法である。 米国のレジストリでは、患者の39％、ヨーロッパのコホートでは、55％の患者がICSユーザーであると報告されています[13–15]。 これは、他の気道疾患との重なり合いの認識、長期的な抗生物質による悪影響の可能性および耐性の発生の可能性に関する懸念、ならびにそれらの入手可能性によるものと考えられます。



それでは、どのようにして気管支拡張症の増悪予防のために導入すべき最良の維持療法であるかをどのように知るのでしょうか。

無作為化臨床試験がない場合、観察データは、比較有効性および安全性に関する重要な情報を提供するだけでなく、将来の試験で探索および調査することができる仮説を生み出すことができます。その点で、Henkle等による貢献。今回のEuropean Respiratory Journalの[21]では、気管支拡張症患者に対する第一選択療法の理解に一歩近づいた。彼らは、メディケアデータベースで気管支拡張症と診断された618人の303人の患者を調査しました。そして、それは65歳以上の成人に保険を提供します。彼らはICSとマクロライドの相対的な利益と安全性を比較しようとしました。したがって、長期予防療法の最初の処方の後に患者のサブセットが同定され追跡された。 2006年から2014年の間に、83 589人の患者がICSを受け、6500人の患者がマクロライドを受けた。 [21]これらのデータを使用して、将来の悪化および入院のリスクを評価した。医師の決定はランダムではないので、ICSまたはマクロライドを支持するという医師の決定の根底にある重要な交絡因子がしばしばあります。著者らは、観察可能な患者の特徴と危険因子にマッチした2つのコホートを作成するために、医師がどちらか一方を処方する可能性を調整した傾向スコアを使用することによって可能な限りこれを説明した。結果は、増悪の減少および重度の増悪の予防に関して、ＩＣＳを超えるマクロライド治療の著しい利点を示している。 ICSを服用している患者は、呼吸器感染症のため入院している可能性が39％高く、調整モデルで56％が急性増悪していた可能性が高かった。興味深いことに、増悪と死亡率との間に確立された関連性が与えられていることから[21]、予測に反して死亡率に差はなかった（調整ハザード比1.09）。この種の研究の限界は認められなければならない。測定されていない交絡因子が観察された影響の一部を説明する可能性が常にあり、ベースラインでの群間で差があり、マクロライド群では呼吸器診察の頻度が高いなど。メディケアデータベースは65歳以上の個人に限定され、この研究の結果はあらゆる年齢の患者に影響を及ぼしうる疾患であるため、全気管支拡張症集団に一般化することはできません[22]。


著者らは、ICSが気管支拡張症における転帰不良のリスクを増大させることを示していると彼らの結果を解釈したが、この研究は直接2つの治療法を比較し、マクロライド系が優れていることを見出した。これは、ICSの有害な効果、マクロライドの非常に有益な効果、またはその両方の組み合わせによるものであった可能性がありますが、この研究デザインでは確固たる結論は得られませんでした。それにもかかわらず、結果はもっともらしく、気管支拡張症および他の呼吸器疾患におけるマクロライドの有効性とICSの安全性の両方について我々が知っていることと一致しています[23–25]。 6〜12ヵ月の期間の3件のランダム化試験では、マクロライドによる増悪の頻度が明らかに減少し、これらの集団内の増悪率は約半分になりました[23–25]。最近の個々の患者データのメタアナリシスにより、増悪減少に対するこの優れた有効性が確認され、これがほぼすべての患者サブグループ間で一貫していることが実証された[26]。ベースライン増悪頻度、肺機能、症状または生活の質は有効性に影響を及ぼさなかった[26]。

マクロライドについて実証されている一貫した有効性は、吸入抗生物質についてのデータとは対照的です。 2018年にERJに発表されたRESPIRE研究では、RESPIRE 1の14日間オン/オフ群で39％の増悪頻度の減少という点で有益性が見られましたが、他の3つの試験群で明確な有益性は示されませんでした。 。吸入されたリポソームシプロフロキサシンは、ORBIT 4ではその主要評価項目を満たしたが、ORBIT 3では達成されなかった[30]。増悪頻度の有意な減少を示すプールされたデータは、この薬物療法が気管支拡張症における慢性緑膿菌感染症の治療への非常に有用な追加であることを示唆しているが、2つの試験の間の不一致抗生物質を吸入する。



今回のERJ号で発表されたデータは、気管支拡張症におけるICSの慎重な使用をさらに裏付けるものです。 ICSは、非結核性マイコバクテリア（NTM）のリスクを高め、微生物の過剰増殖を促進し、好中球性炎症に悪影響を及ぼす可能性があり、そして今日まで、気管支拡張症の増悪頻度を減らすことは示されていません[30-33]。気管支拡張薬と組み合わせたICSの使用が確立されているCOPDでは、この分野は標的療法に向かって動いている[34]。 ICSは好酸球性炎症に対して効果的ですが、主に好中球性炎症のある患者には効果がなく、細菌負荷を増加させたり、肺炎のリスクを高める可能性があります[30-37]。これは、主に好中球性炎症を呈する気管支拡張症の患者に潜在的に懸念があります[38]。それにもかかわらず、気管支拡張症の好酸球性サブタイプが同定され始めており、選択された患者における抗好酸球療法の潜在的な役割が提案されている[39、40]。それはまだテストされていない、しかし痰または血好酸球は気管支拡張症におけるICSの使用を導くための潜在的な治療可能な特徴を表すかもしれない[41]。可能性のあるレスポンダー集団は、Henkle et al。による研究では調査できなかった。 [21]そして将来の研究の焦点となるべきである。細菌負荷は吸入抗生物質治療のガイダンスのための潜在的な治療可能な形質として浮上しています[42]。対照的に、気道クリアランス[43、44]およびマクロライドは、頻繁に増悪する集団におけるそれらの有効性においてほぼ普遍的であるように思われ、そして当面は第一選択薬理学的介入として考慮され得る。

証拠は明らかに気管支拡張症の増悪予防のための好ましい治療法としてのマクロライドの使用を支持しているが、重大な挑戦がある。気管支拡張症に使用するための最適な用量と投与計画は特定されていない[23-26]。胃腸やその他の有害作用は比較的一般的です[23–26]。以前のCOPD試験で聴力低下が見られましたが、この影響は、はるかに小さい気管支拡張症の研究では明らかにされていません[45]。それにもかかわらず、それは臨床診療における潜在的な悪影響として考慮される必要があります。マクロライド治療後の抗生物質耐性は呼吸叢に急速に出現し、ミクロビオームの変化も観察されますが、これらの変化の臨床的意義は不明です[23-26、46-48]。マクロライド耐性を誘発する危険性があるため、マクロライドによる治療の前に非結核性抗酸菌感染症を除外することが推奨されており、これは米国などの高いＮＴＭ罹患率を有する集団において特に重要な問題である。私たちは最初の12か月を超えてマクロライドで治療された気管支拡張症の患者に何が起こるかについて驚くほど少ない情報を持っています。 Henkleらによって提示されたデータ。マクロライドを吸入コルチコステロイドなどの他の広く使用されている薬物と比較すると[21]は比較的安心できるが、12カ月を超える転帰を評価する前向き研究も必要である。

図1は、ERSガイドラインに基づく“integrated exacerbation prevention algorithm” ｢統合的増悪防止アルゴリズム」の概要を示しています。すべての患者が気道クリアランスと免疫不全またはアレルギー性気管支肺アスペルギルス症などの根本的原因の適切な治療、ならびに重要な併存疾患を受けるべきであることが示唆されています。一部の患者では、抗生物質による予防的治療を開始する前に、追加の気道クリアランス介入が適切な場合があります。マクロライドは、上記の注意に従う増悪予防のための好ましい選択肢と考えられるかもしれません。マクロライド療法にもかかわらず悪化し続ける患者では、我々は治療可能な形質の概念を支持します。これは管理のあらゆる段階で考慮されるべきです。


気管支拡張症において短期間で大きな進歩が見られ、最近のデータは増悪予防に対する気道クリアランス、マクロライドおよび吸入抗生物質の影響を確立している。 UK CLEAR試験のような粘液活性療法の重要な試験は、近い将来に高張食塩水またはカルボシステインと通常の治療の有効性について情報を提供するでしょう[49]。臨床試験登録の検索は、主な結果が咳である吸入コルチコステロイドの1件の進行中のランダム化試験を示している[50]。この研究は参考になりますが、増悪への影響を検出したり、血中好酸球などのマーカーに基づいてサブグループを調べたりすることに力があるとは考えられません。増悪を招き、応答者のサブ​​グループを特定するのに十分な、気管支拡張症における大規模な無作為化比較試験が明らかに必要とされている。

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Haworth CS, Bilton D, Chalmers JD, et al. Inhaled liposomal ciprofloxacin in patients with non-cystic fibrosis bronchiectasis and chronic lung infection with Pseudomonas aeruginosa (ORBIT-3 and ORBIT-4): two phase 3, randomised controlled trials.
 Lancet Respir Med 2019; 7: 213–226
https://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(18)30427-2/fulltext

COPD:TWICS研究:スペック上はすごいが・・・ 残念な結果 ICS+低用量テオフィリン

COPD患者に吸入ステロイド使った場合低用量テオフィリンにて急性増悪リスクを減少させられるか？



TWICS (theophylline with inhaled corticosteroids) trial
プラグマティック・二重盲検プラシーボ対照ランダム化臨床トライアル




Effect of Theophylline as Adjunct to Inhaled Corticosteroids on Exacerbations in Patients With COPD
A Randomized Clinical Trial
Graham Devereux, et. al.
JAMA. 2018;320(15):1548-1559. doi:10.1001/jama.2018.14432
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2707459

低用量テオフィリンで、200mgx1回もしくは2回/日にて、血中濃度 1-5 mg/L（体重や・喫煙状態で決定）,n=791 vs プラシーボ, n=787


主要アウトカム・測定1年間の、抗生剤・経口ステロイド片方もしくは療法必要な患者報告中等症・重症急性増悪数


1567名中、平均(SD)年齢 68.4 (8.4) 歳、男性 54%(843)
プライマリアウトカム評価データ：テオフィリン群 1546(98%)、プラシーボ群 764

  総数で、3430急性増悪：テオフィリン群 1727（年間 平均 2.24 [95% CI, 2.10-2.38) ）、プラシーボ群 1703 (2.23 [95% CI, 2.09-2.37); 非法制平均差 0.01 (95% CI, −0.19 to 0.21)、補正発生比 0.99 (95% CI, 0.91-1.08)

  重度副作用イベントは各々 2.4% vs 3.4%
  消化器系 2.7% vs 1.3%、　吐き気など 10.9% vs 7.9%、頭痛 9.0% vs 7.9%



  吸入ステロイド治療急性増悪リスク高いCOPD成人において、低用量テオフィリン追加は、プラシーボに比べ、1年間においてCOPD急性増悪数を減少させない。
  COPD急性増悪予防のため吸入ステロイドに付加的テオフィリン追加投与は支持できない


 

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低用量テオフィリンのながれは分かるけど、何故に、ベースとして吸入ステロイドが？
序文によるとこの論文の意義づけ記載として

  Preclinical investigations have demonstrated that at low plasma concentrations (1-5 mg/L), there is marked synergism between theophylline and corticosteroids, with theophylline inducing a 100- to 10 000-fold increase in antiinflammatory effects of corticosteroids.
  Small exploratory clinical studies have reported that low-dose theophylline increases the antiinflammatory properties of inhaled corticosteroids (ICS) as evidenced by biomarkers.
  

そんなに抗炎症効果あるのか・・・とびっくりするが・・・

テオフィリンの臨床的印象としては、そんなに効果があるとは思えず、それが