気管支喘息:軽症・中等症までがSMART療法優位 (vs. as needed basis)

"only low- to medium-dose SMART was ranked as the first treatment option (first SUCRA quartile)"というのがプライマリアウトカム評価の結論

SMART and as-needed therapies in mild-to-severe asthma: a network meta-analysis

Paola Rogliani,  et al.

European Respiratory Journal 2020 56: 2000625; 

DOI: 10.1183/13993003.00625-2020

https://erj.ersjournals.com/content/56/3/2000625

これまでのところ，喘息におけるe single maintenance and reliever therapy (known as “SMART” or “MART”; for simplicity, SMART will be used hereafter) と，吸入コルチコステロイド（ICS）／長時間作用型β2アゴニスト（LABA）併用療法のみの必要に応じた治療(on an as-needed basis)の効果を比較したネットワークメタアナリシスは行われていない。

喘息におけるSMARTとas-needed治療の有効性と安全性について、システマティックレビューとネットワークメタ解析を行った。

喘息患者 32 096 例のデータは、6～12 ヵ月間の 21 研究から抽出した。

成人の軽度から中等度の喘息患者では、低用量のSMARTと必要最小限のICS/LABAの併用療法は、他の必要最小限の治療法よりも増悪リスクの軽減に有意 (relative effect <0.78; p<0.05) に効果があり、両者とも累積順位曲線分析（SUCRA）で第1四分位に到達した最初の治療選択肢としてランク付けされた。

成人の中等度から重度の喘息患者においては、低用量から中用量のSMARTおよび高用量のICS/LABA+as-neededicated short-acting β2-agonistは重度の喘息増悪のリスクを減少させるのに等しく有効であった（p>0.05）が、低用量から中用量のSMARTのみが最初の治療選択肢としてランク付けされた（first SUCRA quartile）。

全体的に、これらの治療法は忍容性が高く、肺機能および疾患コントロールにも有効であった。本研究は、疾患の重症度に応じてそれぞれの具体的な治療法を最も効果的に位置づけることで、SMARTとas-need-need療法を喘息の適切な治療選択肢として支持するものである。

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全体的なネットワークメタアナリシスでは、LDからMDへのSMARTは重度の喘息増悪のリスクを低減する上でHD ICS/LABA + as-needSABAと同等の効果があり、一般的にSMARTは低用量のICS/LABA + as-needLABAまたはSABA、またはas-needbasisのみで使用されるICS/LABA、またはICS + as-needSABAのいずれかで喘息患者を治療するよりも有意に（P<0.05）効果的であったことが示されました。  

HD ICS/LABA＋as-needSABAを低用量のICS/LABA＋as-needLABAまたはSABA、またはas-needbasisのみで使用されるICS/LABA、またはICS＋as-needSABAのいずれかと比較しても、有意差（P>0.05）は認められませんでした。さらに、ICS/LABAのみを必要に応じて投与するか、またはICS/LABA＋必要に応じてLABAまたはSABAの低用量投与は、重篤な喘息増悪のリスクに対して同じ効果を示した（P>0.05）が、前者の治療のみがICS＋必要に応じてSABAよりも有意に（P<0.05）効果的であった。  

調査したすべての治療法はAS-NEEDEDSABAよりも重度の喘息増悪リスクの低減に有意（P<0.05）に効果があり、95％CrIを用いた詳細なREを表1に示した。

. 調査した治療法全体の比較のフォレストプロットは図2Aに示されています。

SUCRAは、LDからMD SMARTをHD ICS/LABA + as-neededSABA療法とともに第一四分位に位置づけることで、全体的なネットワークメタアナリシスから得られた比較を確認しました（図3A）。

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

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軽症に関して Novel START Study の検証も行って欲しい

https://kaigyoi.blogspot.com/2019/05/novel-start-study-as-needed.html

GINA 2019:ステップ1 ICS-Formeterol頓用について

2019年4月報告のGINAでは、短時間作用性気管支拡張剤単独使用を喘息成人/小児治療に推奨しなくなった、症状に基づく使用(軽症喘息)あるいは連用ステロイド含有吸入連日使用で重症急性増悪抑制を図るというもの

理論的根拠とresearch gapについての論述


GINA 2019: a fundamental change in asthma management
Helen K. Reddel,  et al.
European Respiratory Journal 2019 53: 1901046;
DOI: 10.1183/13993003.01046-2019

https://erj.ersjournals.com/content/53/6/1901046

長文なのでGoogle翻訳でごまかす

安全性のために、GINAはSABA単独で青年および成人の喘息の治療を推奨しなくなりました。その代わりに、深刻な増悪の危険性を減らすために、喘息を持つすべての成人と青年は症状主導型(軽度の喘息)または、毎日の吸入コルチコステロイド(ICS)含有治療を受けるべきとなりました。

ここでは、これらの推奨事項の背景を説明し、変更の根拠と理論的根拠をまとめ、研究ギャップを特定します。

SABAのリスクは、SABAの過剰使用が喘息に関連した死亡リスクの増加と関連していることを示す症例対照研究とともに、1980年代と1990年代の喘息死亡の2つの国際的流行後の広範な研究の焦点でした。無作為化対照試験では、通常のSABAと必要に応じたSABAの比較で利点は見られず、1990年代後半までに、ほとんどのガイドラインで通常のSABAよりも必要に応じて推奨されました。並行して、喘息に関連した入院および死亡のリスクの劇的な減少を伴う、通常のICSの保護的価値についての広範な証拠が出現しました。大規模なランダム化比較試験では、軽度の喘息では、症状の抑制と生活の質の向上に加えて、低用量ICSによって重度の増悪が約50%減少することが実証されました。しかしながら、経口コルチコステロイドで見られる深刻な副作用についての医師の懸念に部分的に基づいて、毎日のICSの受け入れは遅れました。
喘息に於けるβ2アゴニスト・リスクは長時間作用性β2-アゴニスト(LABA)へシフトし、LABA単独治療に反対する推奨がありましたが、ガイドラインではSABA-単独治療は軽症喘息の初期治療として不変の状態におかれ、頻回の症状の時のみICS併用という状態におかれておりました。

2007年に、GINAは、SABA単独治療と比較して喘息関連の増悪および死亡のリスク減少に焦点を当てて、軽度の喘息の治療選択肢に関する証拠を積極的に検索し検討し始めました。気管支保護および気管支拡張薬反応の減少、気道過敏性の亢進、運動誘発性気管支収縮およびアレルギー反応の増加、ならびに好酸球性炎症および肥満細胞メディエーターの放出の増加など、SABA単独の短期使用でも有害な影響があることが複数の研究で実証されています。
保険行政データベース研究にて、ICS:SABA比の低い患者は入院や緊急受診リスクが高い [12],が、ICSへのアクセス増加を試みる住民ベース戦略では入院・死亡減少と相関を見いだしました [13, 14].。しかし、リアル・ライフではICSのアドヒアランスは処方量の25-35%のみで、SABA-単独リスクにおかれた状態が多いということになります。
アドヒアランス不良寄与多要素がアドヒアランス不良に関連し、例えば、必要性認識の欠如（症状が乏しいなら特に）、副作用の認識・出現、コストなどで、しかしそれらは、介入によりアドヒアランス改善が有効です。

患者と医師のmessagingのパラドックス的スイッチが生じる
・症状優先でSABA使用を強調していたところのステップ1
・馴染んだ、有効でより低コストな治療である所と患者に述べていて、これが達成し、症状無くても日々の治療を継続すべきとしていたところのステップ2
 [19, 20]

SABAへの患者の依存は、救急部門と病院医療といった信頼される環境で顕著な使用によってさらに強化されてきました。

2007年から、中等症・重症喘息における急性増悪が低用量ICS-ホルメテロール維持療法＋reliever治療により有意に減少した [21] というエビデンスに基づき、そして、Papiらの研究[22]である、中等量ICSからステップダンする患者のBDP-salbutamoli as-needed治療により、GINAメンバーは繰り返し、軽症喘息のas-needed controllerの研究提案を提出してきた。この目的のため、ICS-ホルメテロール併用は、ICS-LABAより利便性から好まれ、Papiらの研究のICS-SABA定期使用の副作用アウトカムから考慮された。　GINA提案の目的は、重度の増悪のリスクを軽減し、同時に患者の行動、信念、好みに一致するような戦略によって軽度の喘息の管理を改善することでした。

そのような研究の必要性は、 " UK National Review of Asthma Deaths"の所見により支持されており、SABA単独治療されている患者が死亡全体の9％で(これは患者の担当医師たちが軽度喘息と考え対応していたことを示唆している)、39％はSABAの過剰処方であった[23]。

 2014年に、GINAはSABA単独治療は月に2回以下の症状を持ち、増悪の危険因子がない患者に限定されるべきであると勧めました。しかしながら、このカットオフは恣意的なものであり、まれな症状を持つ患者はSABAのみの治療に戻って、日常のICSを遵守する可能性は低いと考えられました。さらに、実行可能な代替案についての証拠が不足していました。
このギャップを埋めることができた最初の研究は、2018年に発表された、軽度の喘息における必要に応じてのブデソニド - ホルモテロールの large SYGMA studiesでした[24、25]。

2019年、GINAはSABA単独治療の有害転帰および軽度の喘息におけるあらゆる形態のICSの喘息増悪および死亡への影響に関する証拠の包括的なレビューを行い、成人および青年を勧告するのに十分な証拠が存在することを解決した。喘息のある人はSABAだけで治療するべきではありません。その代わりに、彼らは重症の増悪の危険性を減らすために、症状主導型(軽度の喘息)または毎日のICS含有治療を受けるべきです。これを達成するためのいくつかの治療法の選択肢がGINA 2019戦略報告書で推奨されています(図1)。

ステップ2(1ヶ月に2回以上の症状がある患者、または増悪の危険因子がある患者)については、以前の毎日の低用量ICSの推奨が残ります。
推奨作成時、最重要点は、ICSは喘息関連誌を減少すること[6]、そしていわゆる"間欠性"喘息でさえ急性増悪を減少することにあった[26]。


ただし、このオプションを選択する前に、臨床医は、患者が日常的なICSを遵守する可能性があるのか​​、それとも付随するリスクを伴うSABAのみの治療をデフォルトとする可能性があるのか​​を検討する必要があります。ステップ2のための他の「好ましいコントローラの選択肢」は、必要に応じて低用量のICS-ホルモテロールである。ここでは、SABA単独と比較した場合、この治療で見られる重度の増悪のほぼ3分の2の減少[25]、およびSYGMA 1および2における重度の増悪についての日常的なICSの非劣性が、必要なしに達成された毎日の治療とかなり低用量のICS(4分の1以下)での治療。[24、25]。 1秒の強制呼気量(〜30〜50 mL)、症状の管理(喘息管理アンケート(ACQ-5)の違い)〜0.15についてのSYGMA研究[24]、[25]に見られるわずかな非累積的差異の重要性は低い通常のICSと比較して、臨床的に重要な最小の差0.5)、および無症状の日数(平均差10.6日)との比較。 ICS-ホルモテロールを必要に応じて運動前に使用した場合、運動誘発性気管支収縮に対する保護が得られ、これは通常のICSに加えて必要に応じた運動前SABAを用いた場合と同等の大きさであった[27]。必要に応じてICS-ホルモテロールを低用量で併用した研究の証拠は、低用量のブデソニド - ホルモテロールを併用した研究に基づいていますが、低用量のBDP-ホルモテロールも、維持療法と緩和療法における有効性を考えると同様に使用できます[28]。

GINAは、証拠が限られているにもかかわらず、増悪を減らす可能性があるステップ2戦略のための追加の必要に応じたコントローラーオプションも提供します。 SABAを服用するたびにICSを服用する選択肢は、必要に応じてBDPとサルブタモールを組み合わせた1件の研究[22]、および2件の研究(5〜18歳に1人の研究[29]および成人に1人の研究[30])に基づく。 SABA単独と比較して増悪が減少し、通常のICSと比較して増減が同じまたは同じであったICSおよびサルブタモール吸入器、ICS投与量の平均約15〜25%。ロイコトリエン受容体拮抗薬は、まだステップ2の選択肢として含まれていますが、それらは増悪を予防するための日常的なICSよりも効果が低く、安心の必要性を避けていないため、好ましくありません[31]。

ステップ1は、月に2回未満の症状のある患者向けです。ここでは直接的な証拠は得られていませんが、必要に応じてICS-ホルモテロールを「優先的に」管理するという選択肢、またはSABAを服用するたびにICSを服用することの理論的根拠は、対応するステップ2試験の間接的証拠に基づいています。 Step 1の勧告を策定する際には、重度の増悪の予防、およびStep 1とStep 2の間の喘息メッセージ伝達における矛盾の回避が非常に重要であった。そのようなまれな症状は毎日の治療を受ける準備ができているでしょう。

現在、ICS、ICS-ホルモテロール、およびICS-SABAはほとんどの国で通常使用されているだけであるため、これらの必要に応じた戦略はすべて技術的に「適応外」です。しかし、ICS-ホルモテロールの安全性は、維持療法や緩和療法を含めて長年にわたって確立されており[32]、最近の大規模研究で新たな安全性のシグナルは出現していない[24、25]。いくつかの国ではICS-SABAの組み合わせが利用可能ですが、安全性データは限定的です。

GINA 2019で推奨されている変更は、私たちが喘息患者の最大のグループをどのように治療するかという点で大きな方向転換を表しています。これらの変更を勧告するにあたり、GINAは、低所得国および高所得国での実施費用など、対処すべき問題があることを認識しています。薬経済分析が進行中です。増悪は軽度の喘息ではまれなイベントです。厳密にモニターされたSYGMA 1試験では、必要に応じてSABAを受けた患者の12%のみが12か月以内に重度の増悪を経験しました[25]。しかし、慢性疾患の中では珍しく、明らかに軽度の喘息の患者が重篤な結果で過剰に表されています。過去3ヶ月間の喘息症状は週1回未満でした[33]。軽度の喘息に対するコントローラ治療は、個々の患者が重篤な転帰を回避したかどうかを知ることができない高血圧または高コレステロール血症の治療と同様に、集団レベルのリスク低減戦略を表します。 ICSなしで治療するのが(重度の増悪または死亡の危険性に関して)安全であると考えられる患者を特定するには、長期にわたる大規模な研究が必要となるでしょう。図1に示すように、パーソナライズされた喘息管理の一部としてバックグラウンドの集団レベルのリスク低減戦略を採用することに矛盾はありません。

すでに進行中の追加研究は、臨床診療におけるこれらの戦略の有用性と実施についてのさらなる証拠を提供するでしょう。これらは、患者が実際の生活の中で必要に応じてICS-ホルモテロールを使用する方法を表す2つの非盲検無作為化対照試験を含む[34、35]。これらの研究は両方とも、ベースライン時および治療中の2型バイオマーカーを含みます。軽度の喘息における治療計画に関する患者の見通しを提供するために、定性的研究が行われてきた。

SABAへの依存が現在確立され維持されている小児では、必要に応じてICS-ホルモテロールの研究が依然として必要とされている。小児における必要に応じたICS-SABAの研究はこれまでに1件しかなく[29]、必要に応じたICS-ホルモテロールを用いた研究は1件もない。必要に応じてICS-ホルモテロールを調査する必要があるその他の集団として、非常に低用量のICSによる増悪からの保護が特に魅力的である可能性がある妊婦、および季節性アレルギー性喘息患者が含まれます。増悪が減少するメカニズムを理解するためには、気道過敏性、および症状、肺機能、およびICS-ホルモテロールリリーバーの使用の関係の研究が必要です。有効性と安全性を比較するために、必要に応じてICS-ホルモテロールとICS-SABAを直接検討する必要があります。

世界的なイニシアチブとして、GINAはエビデンスに基づく治療法の選択肢を提示することによって喘息治療を改善することを目指しています。明白に、それは各国と管轄がそれぞれのリソースとニーズに最も適した選択肢を地方レベルで決定しなければならないと認識します。 GINA勧告におけるこれらの大きな変化の公衆衛生上の影響はまだ研究されていないが、経済的発展途上国および特に維持療法としてのICS含有薬物へのアクセスが制限されている存在します。ブデソニド - ホルモテロールは現在、世界保健機関(WHO)の必須医薬品リストに含まれていますが、現在多くの国で入手可能または手頃な価格ではありません。これらはまた、潜在的に予防可能な喘息の入院および死亡の負担が最大であり、そして新しいアプローチの費用対効果が最もよく見られるかもしれない国でもある。定期的なICS維持療法は40年以上前から行われています。医療専門家の最善の努力にもかかわらず、資源の豊富な国々でさえ、軽度の喘息におけるICSによる維持療法の順守は依然として遠い希望です。 2019年は軽度の喘息患者のための新しい章の始まりを表すかもしれません。

シムビコートSMART療法・システマティックレビューに疑義

問題の論文

Association of inhaled corticosteroids and long-acting β-agonists as controller and quick relief therapy with exacerbations and symptom control in persistent asthma: a systematic review and meta-analysis.
SobierajDM,WeedaER,NguyenE,etal.
JAMA. 2018;319(14):1485-1496. doi:10.1001/jama .20 18.2769

【既報】今年３月
喘息：SMART療法を褒めまくるシステマティック・レビュー＆メタアナリシス
https://kaigyoi.blogspot.com/2018/03/smart.html

やっぱりおかしいと思う研究者や専門家、多かったんだろう





SMART in the Management of Patients With Persistent Asthma
Yang Xia, MD, PhD1; Lexin Xia, MS1; Huahao Shen, MD1
JAMA. 2018;320(9):933-934. doi:10.1001/jama.2018.8573
https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2698914

Fig. 3の図では2つしか含めておらず pooled RR 0.77 (95% CI, 0.60-0.98)かなりしんどい信頼区間、ほぼ null effectの境界。

しかも、。この２トライアルの一つは、初回重症急性増悪までの期間延長を示さないうえでの、急性増悪回数の減少という結論報告。

３つの除外トライアルの一つを対照群の迅速緩和治療としてSABAの代わりにふぉるめてロール使用したという理由で除外。２つの除外トライアルは初回重症急性増悪までの期間有意差ないもので、SMARTと対照で重症急性増悪率同等。
（要するに、意図的除外があったと疑われる？）


 ”We would like to know if the conclusions remain the same when the excluded trials, which were negative, were included and if any unpublished data were taken into consideration.”

SMART in the Management of Patients With Persistent Asthma—Reply
Diana M. Sobieraj, PharmD1; William L. Baker, PharmD1
Author Affiliations
JAMA. 2018;320(9):934. doi:10.1001/jama.2018.8577
https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2698920

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SMART療法に関しては一定の症例では有効だと思うが、やや強引な結論付けレビューには辟易

日本では、初期、患者主導という名の使用乱用懸念（シムビコートを渡して好きな時に吸ってくれという患者説明がなされている多くの事例があるなど）批判があったが、批判とんど聞かなくなった。
根拠論文・分析にまだ疑義があることを念頭に入れてほしいものだ、各医療関係者

それと、スポンサー癒着真っ黒な講師の話は聞く必要もない