女性閉経期：ホルモン療法と更年期のうつの関連性

日本産婦人科学会ガイドライン2020(https://www.jsog.or.jp/activity/pdf/gl_fujinka_2020.pdf)　CQ408　ホルモン補充療法の有害事象についての説明として【マイナートラブル：出血、乳房痛、乳房膨満感、増加リスク：冠動脈疾患・脳卒中・静脈血栓塞栓症・乳癌・卵巣癌、慎重投与ないしは条件付き投与可能症例についてはガイドライン参照にて説明】と記載があり、うつに関しては記載がない

デンマーク人女性コホートにおけるホルモン療法と更年期のうつ病の関連性

Marie K. Wium-Andersen, et al.（デンマーク女性コホート

JAMA Netw Open. 2022;5(11):e2239491.

 doi:10.1001/jamanetworkopen.2022.39491

https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2798003

臨床的疑問点 閉経期のホルモン療法（HT）はうつ病発症のリスクと関連するか？

結果 45歳のデンマーク人女性全員を対象に平均11年間追跡調査したこのコホート研究では，50歳以前の全身投与によるホルモン療法の開始は，うつ病の高リスクと関連していた。54歳以上の女性では、局所的なHT投与はうつ病の低リスクと関連していた。

意義 これらの知見は、全身投与によるHTを開始する閉経期の女性は、潜在的な副作用としてうつ病に注意すべきであり、必要な場合には局所投与によるHTを推奨すべきであると示唆するものである。

要旨

重要性 閉経期にはエストロゲンとプロゲステロンの濃度が低下し、60～70％の女性が気分障害を含む更年期症状を経験する。後者はホルモン療法（HT）により予防できるかもしれないが、いくつかの研究ではHTの使用はうつ病のリスク増加と関連するかもしれないと示唆されている。

目的 更年期におけるホルモン療法の使用が、その後のうつ病の診断と関連するかどうかを検討する。

デザイン，設定，被験者 この全国規模の登録ベースのコホートおよび自己管理ケースシリーズ研究では，1995年1月1日から2017年12月31日の間に45歳になったデンマークの全女性（n＝825 238）を含み，卵巣摘出，乳がん，生殖器官のがんの既往がないものとした。2018年12月31日にフォローアップを終了した。統計解析は、2021年9月1日から2022年5月31日まで実施した。

曝露 1995年から2017年の間にデンマーク国立処方登録でAnatomical Therapeutic Chemical分類システムコード（G03C［エストロゲン］およびG03F［エストロゲンと黄体ホルモンの併用］）により特定された異なるタイプのHTの処方を償還した。投与の種類は全身性（経口または経皮）と局所性（膣内または子宮内）に分けた。

主なアウトカムと測定法 1995年から2018年の間にうつ病の病院診断（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, Tenth Revision, code F32-F33 and International Classification of Diseases, Eighth Revision, code 296.09, 296.29, 298.0, and 300.49） を受けていること。Cox比例ハザードおよび固定効果ポアソン回帰モデルを用いて，コホートおよび自己管理ケースシリーズ分析で関連を検討した。

結果 45歳から平均56.0歳（範囲：45.1～67.7歳）までの追跡期間中，189 821人の女性（23.0%）が全身または局所的にHT投与を開始し，13 069人（1.6%）がうつ病と診断された。 

全身投与されたHTは主に50歳以前に開始され，その後のうつ病診断の高いリスクと関連した（48～50歳のハザード比［HR］，1.50［95％CI，1.24-1.81］）。リスクは、エストロゲン単独（HR、2.03［95％CI、1.21-3.41］）およびエストロゲンと黄体ホルモンの併用（HR、2.01［95％CI、1.26-3.21］）の両方の治療開始の翌年に特に高くなった。 

局所投与されたHTはすべての年齢層で開始され、うつ病リスクとは関連がなかった（HR、1.15［95％CI、0.70-1.87］）。 

しかし，54歳以降に開始した場合には，より低いうつ病リスクと関連していた（54～60歳のHR，0.80［95％CI，0.70-0.91］）。 

時間不変の交絡を効率的に考慮した自己対照解析では，全身性HT投与者は，投与前と比較して投与開始後の数年間はうつ病の割合が高かった（投与開始後0-1年間の発生率比，1.66［95％CI, 1.30-2.14］）。

結論と関連性 これらの知見は、閉経前および閉経中に全身投与HTは、特に開始直後の数年間において高いうつ病リスクと関連し、一方、局所投与HTは54歳以上の女性においてうつ病リスクは軽度低下することを示唆している。

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USPSTF：小児・青少年期のうつ・自殺スクリーニングの意義・検証はまだ不十分

自殺行為は、青少年の医療緊急事態の中で最も重大なものの一つ。15歳から24歳の米国の青少年において、意図的な自傷行為（自殺）は死因の第2位であり、2018年には6807人の死亡を占めている。

“うつ”を早期発見することに対してはその意義は大きいはず、実際、いくつかのscreening instrumentはその有用性が高いことが示された。スクリーニングされた“うつ”に対する介入に関して“うつ症状”改善効果の有効性はある程度示されているものの、自殺関連アウトカムへの影響は明確に示されなかった。

うつ病：セロトニン関連病態の説明根拠は乏しい・・・

うつ病は脳内物質特にセロトニン(5-hydroxytryptamine or 5-HT)の異常に基づく病態でありという考えは影響力があり抗うつ薬の正当化の根拠となっている。1990年代SSRIの出現によりさらに今考えは強固となった。一般市民までもうつ病は「化学物質の不均衡 ‘chemical imbalance’」と信じられ、医師たちも賛同するものが多く、メディアでも当然のごとく取り扱われている。一方で、抗うつ薬の効果はプラシーボ増強効果やemotionのrestrictやbluntに基づくものという考えもある。

うつ病のセロトニン理論が非常に大きな影響力を持っているにもかかわらず、関連する証拠を統合した包括的なレビューはまだない。大うつ病性障害のプロスペクティブバイオマーカーを検討した同様のレビュー のモデルに従って、関連する研究の主要分野の「包括的」レビューを実施

β遮断剤精神医学的有害事象：うつ関連性乏しく、不眠・異常夢・睡眠障害と関連可能性

後述報告の訂正記事で知った

Systematic Review and Meta-Analysis of Psychiatric Adverse Events During β-Blocker Therapy

Thomas G. Riemer, et al.

Originally published15 Mar 2021

Hypertension. 2021;77:1539–1548

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.16590

β-ブロッカーは心血管系疾患の治療において重要な薬物である。しかし，β遮断薬は，うつ病をはじめとするさまざまな精神医学的有害事象（PAE）を誘発し，心血管疾患の罹患率や死亡率に影響を及ぼすことが疑われている。β遮断薬を対象とした二重盲検無作為化比較試験を系統的に検索し，PAEsのリスクやPAEsによる治療中止の有無を分析した。PAEの発生頻度と治療中止の割合を抽出し、曝露された患者数で検討した。また、β遮断薬とプラセボまたは他の活性治療との比較では、個々のPAEと治療中止率についてオッズ比を算出した。53,533人の患者を対象とした285件の適格研究を検索した。79％の研究でバイアスのリスクが高いと判断された。

総症例数1600例と最も頻繁に報告されているPAEであるにもかかわらず、β遮断薬投与中はプラセボ投与中よりもうつ病の発生頻度は高くなかった（オッズ比、1.02［95％CI、0.83-1.25］）。β遮断薬の使用もうつ病による離脱と関連はなかった（オッズ比、0.97［95％CI、0.51-1.84］）。積極的な薬剤に対する比較でも同様の結果が得られている。

その他のPAEでは，異常な夢，不眠症，睡眠障害のみがβ遮断薬治療と関連している可能性が示された。

結論として、二重盲検無作為化比較試験の大規模データの解析では、β遮断薬治療とうつ病の関連は支持されない。同様に、睡眠関連障害を除く他のPAEについても、β遮断薬による効果は認められませんでした。したがって、β-ブロッカーが心理的健康に与える影響についての懸念は、臨床での使用に影響を及ぼすべきではない。

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非専門一般の人による共感的会話による孤独・うつ・不安抑制効果

非専門一般の人による共感的会話による孤独・うつ・不安抑制効果 | 内科開業医のお勉強日記　III (makise.mobi)

TSH:高値・低値ともうつと関連？

 Brazilian Longitudinal Study of Adult Health (ELSA‐Brasil)

Thyroid‐stimulating hormone levels and incident depression: results from the ELSA‐Brasil Study

Ana C. Varella, et al.

Clinical Endocrinology, First published: 01 January 2021

https://doi.org/10.1111/cen.14407

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/cen.14407

ベースライン時にTSHおよび遊離チロキシン(FT4)値を評価した。うつ病の診断は、ベースライン時および4年間の追跡調査後にClinical Interview Schedule - Revised(CIS-R)を用いて行った。ポアソン回帰モデル(95%信頼区間)を構築し、ベースライン時のTSH五分位と偶発的なうつ病との関連を評価した。すべての解析は性別に層別化した。モデルは、年齢と性で調整した粗分析で提示され、人種、教育、BMI、喫煙、飲酒、抗うつ薬/ベンゾジアゼピン系薬剤の使用、腎機能、および併存疾患でさらに調整された。

平均年齢は51.5歳、51.2%が女性であった。全体的にTSH値の低値(第1分位)はうつ病の偶発的な発症と関連しており(調整後RR=1.36、95%CI 1.02-1.81)、女性では有意であった(調整後RR=1.64、95%CI 1.15-2.33)が、男性では有意ではなかった。分析を甲状腺機能亢進者に限定した場合も同様の結果が得られた(調整後RR=1.46、95%CI 1.08-1,99)、女性のみにも有意であった(調整後RR=1.63、95%CI 1.12-2.38)。

結論:

その結果、TSH値の低さは、特に女性において、偶発的なうつ病と正の相関があることが示された。分析を甲状腺機能亢進者に限定した場合も同様の結果が得られた。対照的に、TSH値が高い場合は、女性においても逆に抑うつと関連していた。

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喘息患者に於ける肺外対応可能特性phenotype：身体活発性、肥満、不安/うつ

喘息患者に於ける肺外対応可能特性phenotype

これまでの喘息クラスタ解析では、肺外治療可能な形質とリスク因子に基づいて患者の表現型を決定することは試みられてないが、身体活動の不活発さや高い座位時間などの形質は喘息患者、特に重症の患者では一般的であり、これらは臨床転帰や健康状態の悪さと有意に関連している。一般集団や他の慢性疾患のエビデンスから、これらの形質は重要な修正可能性要素あることが確認されている。 

したがって、これらの特徴の影響とそれらがどのように集積しているかを理解することは、現在の喘息管理のパラダイムを超えた治療介入を開発する上で重要である

Identification of asthma phenotypes based on extrapulmonary treatable traits

Patricia Duarte Freitas, et al.

European Respiratory Journal 2021 57: 2000240; 

DOI: 10.1183/13993003.00240-2020

https://erj.ersjournals.com/content/57/1/2000240

喘息は不均質で複雑な疾患であり、肺外治療可能な形質に基づいた喘息表現型の記述はこれまでに報告されていない。

本研究の目的は、中等度から重度の喘息患者の臨床的特徴、機能的特徴、人体統計学的特徴、心理学的特徴に基づいて喘息のクラスターを同定し、特徴づけること

この研究は、ブラジルとオーストラリアのセンターが参加した多施設横断的研究であった。中等度から重度の喘息の参加者（n=296）が連続して募集された。身体活動と鎮静時間、喘息の臨床的コントロール、人間計測データ、肺機能、心理学的および健康状態が評価された。参加者を階層的クラスタ分析で分類し、ANOVA、Kruskal-Wallisおよびカイ二乗検定を用いてクラスタを比較した。変数間の関連を評価するために、多重ロジスティック回帰モデルおよび線形回帰モデルが実行された。

4つのクラスターを同定

1）喘息をコントロールしていて身体活動が活発な参加者

2）喘息をコントロールしていない参加者で身体活動が少なく、より座りっぱなしの参加者

3）喘息をコントロールしておらず身体活動が少ない参加者で、肥満で不安および/または抑うつ症状を経験している参加者

4）喘息をコントロールしていない参加者で、身体活動が少なく、より座りっぱなしで、肥満で、不安および/または抑うつ症状を経験している参加者

鎮静時間、女性の性および不安症状のレベルが高いほど、増悪リスクの増加と関連していたが、活動的であることは入院の保護因子を示していた。喘息のコントロールは、性、増悪の発生、身体活動、健康状態と関連していた。

運動不足、肥満、不安や抑うつの症状は喘息の転帰の悪化と関連しており、喘息のコントロールと密接かつ表裏一体の関係にあった。このクラスター分析は、中等度および重度の喘息患者の個別化された管理と転帰を改善するために、肺外形質を評価することの重要性を強調している。

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若年インスリン感受性障害は精神疾患、思春期BMI増加はうつと関連

 精神病とうつ病の心血管疾患の併存は、疾患特異的な早期発症の起源を持っている可能性があり、インスリン感受性の障害は、心代謝性疾患と精神疾患の併存の共通の危険因子である可能性がある。思春期に伴うBMIの大幅な上昇は、成人うつ病の危険因子または危険指標である可能性があるという主旨の報告

紹介記事だと

若年成人を対象に、幼少期からの空腹時インスリン(FI)値およびBMIの特定の発達軌跡が精神病およびうつ病と縦断的に相関しているかどうかを調べるために、本研究を実施

研究は、2019年7月15日から2020年3月24日までの間に実施

Avon Longitudinal Study of Parents and Childrenから採取した、FIレベルについては5,790人の候補者(3,132人[54.1%]女性)の利用可能なデータと、BMIについては10,463人の候補者(5,336人[51.0%]女性)の利用可能なデータから、FIレベルについては3つの明確な軌跡、BMIについては5つの明確な軌跡が指摘され、いずれも幼少期中期までに分化していた。

持続的に高いFIレベルの軌跡は、BMIの思春期に開始された大規模な増加はうつ病と関連していたが、精神病ではなく、精神病のリスクのある精神状態と精神病性障害とリンクされていることを発見しました。

これらの所見から、精神病とうつ病の心代謝性併存症は、障害特有の早生期の起源を有している可能性が示唆された。心代謝性障害と精神病の併存の共通の危険因子は、インスリン感受性の障害である可能性がある。このようなマーカーは、精神病やうつ病の人の心代謝性障害の予防や治療のターゲットとなる可能性がある。

 

Longitudinal Trends in Childhood Insulin Levels and Body Mass Index and Associations With Risks of Psychosis and Depression in Young Adults

Benjamin I. Perry, et al.

JAMA Psychiatry. Published online January 13, 2021. doi:10.1001/jamapsychiatry.2020.4180 

https://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/fullarticle/2774874
January 13, 2021

抄録

重要性 心代謝性障害はしばしば精神病やうつ病と併発し、高い死亡率に寄与し、精神疾患の発症時から検出可能である。しかし、小児期からの心代謝形質の縦断的傾向が成人の精神病やうつ病のリスクと関連しているかどうかは不明である。

目的 幼少期からの空腹時インスリン(FI)値および体格指数(BMI)の特定の発達軌跡が、若年成人の精神病およびうつ病と縦断的に関連しているかどうかを検討する。

デザイン、設定、および参加者 Avon Longitudinal Study of Parents and Childrenのコホート研究で、1歳から24歳までの参加者のデータを用いて、人口代表的な英国のコホート14,975人を含む前向き研究を実施した。肥満度とFIレベルのデータを用いて成長混合モデルを作成し、発達の軌跡を明らかにし、精神病やうつ病との関連を評価した。研究は2019年7月15日から2020年3月24日の間に実施された。

暴露 空腹時インスリン値を9、15、18、24歳で測定し、BMIを1、2、3、4、7、9、10、11、12、15、18、24歳で測定した。潜在的交絡因子として、性、人種/民族、父方の社会階級、小児期の情緒的および行動的問題、小児期および青年期の睡眠問題、平均カロリー摂取量、身体活動、喫煙、アルコールおよび物質使用の累積スコアに関するデータを検討した。

主なアウトカムと測定方法 精神病リスク(確定的な精神病体験、精神病性障害、リスクの高い精神状態、陰性症状スコア)とうつ病リスク(コンピュータ化されたClinical Interview Schedule-Revisedを使用して測定)が24年時に評価された。

結果 FI値については5790人(3132人[54.1%]女性)、BMIについては10463人(5336人[51.0%]女性)のデータが利用可能であったが、FI値については3つの明確な軌跡、BMIについては5つの明確な軌跡が認められ、これらはすべて幼児期の半ばまでに区別された。持続的に高いFI値の軌跡は、精神病リスクのある精神状態(調整オッズ比[aOR]、5.01;95%CI、1.76-13.19)と精神病性障害(aOR、3.22;95%CI、1.11-9.90)と関連していたが、うつ病(aOR、1.38;95%CI、0.75-2.54)とは関連していなかった。思春期に伴うBMIの大幅な上昇はうつ病(aOR、4.46;95%CI、2.38-9.87)と関連していたが、精神病(aOR、1.98;95%CI、0.56-7.79)とは関連していなかった。

結論と関連性 精神病とうつ病の心血管疾患の併存は、疾患特異的な早期発症の起源を持っている可能性がある。インスリン感受性の障害は、心代謝性疾患と精神病の併存の共通の危険因子である可能性がある。思春期に伴うBMIの大幅な上昇は、成人うつ病の危険因子または危険指標である可能性がある。これらのマーカーは、精神病およびうつ病患者における心代謝性障害の予防および治療の標的となる可能性がある。

Figure 1.  Fasting Insulin Levels and Body Mass Index Trajectories in the Avon Longitudinal Study of Parents and Children

A、5790人の参加者を対象に9~24歳で測定した空腹時インスリン値。クラス1(安定した平均値)がサンプルの77.8%、クラス2(微増)が19.0%、クラス3(持続的に高い)が3.1%であった。

B, 463名の参加者10名を対象に、1歳から24歳までの年齢で測定した体格指数。クラス1(安定平均)が71.1%、クラス2(徐々に減少)が7.0%、クラス3(思春期初期の小増加)が14.5%、クラス4(思春期初期の大増加)が1.9%、クラス5(持続的に高い)が5.5%であった。

軌跡は、空腹時インスリンについては4時点、体格指数については12時点で成長混合モデルを用いて描いた。

グラフの節点は、各発達軌跡の各時点での空腹時インスリンレベルまたは体格指数の平均zスコアを表す。

うつと炎症性シグナルGlycA

炎症性反応として急性期蛋白が肝臓から放出されglycosylateされ、GlycAシグナルと関連定量的評価が可能となる

GlycA testは、proton nuclear magnetic resonance (<sup1</sup>H-NMR) spectroscopy-based assayによる新しい検査

The GlycA test quantifies an NMR signal that appears in a region of the NMR LipoProfile® test spectrum separate from that used for lipoprotein particle analysis. Data indicate that this signal is a marker of systemic inflammation, suggesting it may have clinical utility similar or complementary to high sensitivity C-reactive protein (hsCRP), fibrinogen, and other biomarkers of inflammation.The NMR signal, named "GlycA," originates from the N-acetyl methyl groups of the N-acetylglucosamine moieties on the carbohydrate portions of circulating glycoproteins.  The measured amplitude of this signal reflects the extent of plasma protein glycosylation (not to be confused with nonenzymatic glycation reflecting glucose levels). Most acute phase proteins, released from the liver during an inflammatory response, are glycosylated, and some are glycosylated differentially as a function of inflammation. Acute-phase proteins, such as α1-acid glycoprotein (also known as orosomucoid), haptoglobin, α1-antitrypsin, α1-antichymotrypsin, and transferrin circulate at high enough concentrations to make major contributions to the GlycA signal. Therefore, GlycA is hypothesized to be a nonspecific measure of global inflammation status.Unlike existing biomarkers of inflammation that are discrete molecular species, such as CRP or inflammatory cytokines, GlycA is a composite biomarker that integrates the protein levels and glycosylation states of several of the most abundant acute-phase proteins in serum. This allows for a more stable measure of systemic inflammation with lower intra-individual variability for GlycA than hsCRP. While guidelines recommend two serial measurements be taken at least two weeks apart when using hsCRP for CV disease risk assessment, only one measurement is necessary for evaluation of a patient's CV risk using the GlycA test.

https://www.labcorp.com/tests/123850/glyca

An Association Between the Inflammatory Biomarker GlycA and Depressive Symptom Severity

Samara Huckvale , et al.

J Clin Psychiatry 2021;82(1):20m13245

https://doi.org/10.4088/JCP.20m13245

【目的】うつ病の根底にあるメカニズムは明らかにされていないが、現在の文献では炎症とうつ病の関係が示唆されている。炎症性バイオマーカーである高感度C反応性蛋白（hs-CRP）とうつ病との関連はこれまでにも検討されているが、新しい分光学的炎症性バイオマーカーであるGlycAとうつ病との関連はこれまで検討されていないようである。

【方法】データは、ダラス郡の住民の大規模な地域密着型サンプル（N = 3,033）からなるダラス心臓研究（DHS、2000年から2002年の間に実施）から得た。抑うつ症状の重症度は、Quick Inventory of Depressive Symptomatology-Self-Report（QIDS-SR）を用いて評価した。人口統計学的共変量をコントロールした後、血清GlycA値がQIDS-SRスコアの統計的に有意な予測因子になるという仮説が立てられた。GlycA値とQIDS-SRスコアの関係を評価するために重回帰法を用いた。また、QIDS-SRスコアの予測におけるhs-CRPの役割についても検討した。

【結果】GlycAレベルは、性別、年齢、抗うつ薬使用、民族、喫煙状況、飲酒状況、肥満度指数、教育年数をコントロールした場合、QIDS-SRスコアの統計的に有意な正の予測因子であった（β＝0.053、P＝0.038）。中等度から重度のうつ病を有する成人のサブセットでは、GlycA値はQIDS-SRスコアと関連していなかった。さらに、hs-CRP値はQIDS-SRスコアの統計的に有意な予測因子ではなかった。

【結論】本研究では、多民族・多国籍の大規模な地域住民を対象に、炎症性バイオマーカーであるGlycAと抑うつ症状の重症度との間に正の相関があることを明らかにしたが、hs-CRPには相関がなかった。したがって、これらの結果は、GlycAがうつ病の新規バイオマーカーとして有用である可能性があることを初めて示している。

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実際にビタミンD3サプリメント補給した場合、うつに効果があるか？ ・・・ No!

観察研究による相関性だけで予防・治療まで議論するのはやはり危険 

The relationship between vitamin D status and depression in a tactical athlete population

Kelly A. Schaad, et al.

Journal of the International Society of Sports Nutrition volume 16, Article number: 40 (2019)

https://jissn.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12970-019-0308-5

These results suggest that service members stationed at installations located at northerly latitudes may be at increased risk for vitamin D deficiency. Furthermore, vitamin D deficient service members may be at higher risk for diagnosis of depression. As a number of military service members avoid reporting symptoms or seeking treatment, vitamin D status may be a useful screening tool to identify service members at risk for depression.

高緯度のある集団ではビタミンD濃度とうつの関連性が検出された

実際にビタミンD3サプリメント補給した場合、うつに効果があるか？

 ↓

Effect of Long-term Vitamin D3 Supplementation vs Placebo on Risk of Depression or Clinically Relevant Depressive Symptoms and on Change in Mood Scores

A Randomized Clinical Trial

Olivia I. Okereke,  et al.

JAMA. 2020;324(5):471-480. doi:10.1001/jama.2020.10224

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2768978

質問 

ビタミンD3の長期補充は、一般成人集団におけるうつ病を予防することができるか？

所見 

うつ病または臨床的に関連性のある抑うつ症状をベースラインに認めなかった50歳以上の成人18353人を対象としたこの無作為化臨床試験では、プラセボと比較してビタミンD3の補充は、うつ病または臨床的に関連性のある抑うつ症状の発生および再発（ハザード比、0.97）、ならびに5年間の治療期間における気分スコアの変化に統計学的に有意な差は認められなかった。

意味 

これらの知見は、成人におけるうつ病予防のためのビタミンD3の使用を支持するものではない。

身体活動レジャーの重要性：1週間150分中等度身体活動にて心代謝併存症＆うつでかなり生命予後延長

Leisure‐time Physical Activity and Life Expectancy in people with Cardiometabolic Multimorbidity and Depression
Yogini V Chudasama, et. al.
JIM First published: 11 October 2019 
https://doi.org/10.1111/joim.12987
doi:10.1111/joim.12987

背景
150分間の中等度身体活動量という推奨レベルの広範なレジャータイム身体活動量は心臓代謝的multimorbidityおよびうつ患者で生存率と関連するかは不明

方法
UK Biobank 被験者を分別　: (1) no disease; (2) diabetes; (3) cardiovascular disease (CVD); (4) depression; (5) diabetes and CVD; (6) diabetes and depression; (7) CVD and depression; (8) diabetes, CVD and depression.
レジャータイム身体活動量をカテゴリー化(ミーティング推奨)と非活発
生存モデルは推定予後

結果
被験者 480,940 名(年齢中央値 58歳, 男性 46%、白人 95%)、うち74％が心代謝多併存症とうつで身体不活発

フォローアップ平均 7年間中 死亡 11006

糖尿病患者・身体不活発被験者において、45歳時点で、身体活発であることは不活発に比べ 2.34 ((95% 信頼区間: 0.93, 3.54) 年間付加的生存年数増加
CVDでは 2.28(1.40, 3.16)年間
糖尿病・CVDでは  2.15 (0.05, 4.26)年間
疾患無し 1.58 (1.27, 1.89)年間


糖尿病・CVD・うつ合併被験者では、身体活動であることは、不活発より 6.81 (‐1.50, 15.31) 年間生存予後追加
糖尿病・うつ合併では 3.07 (‐2.46, 8.59)年間追加
うつでは 0.80 (‐0.46, 2.05) 年間

65歳でも同様のパターン



結論：身体活動の推奨レベルだと、心代謝疾患合併症患者においては生存予後延長する。ただ、うつ単独のみでは有意差無し

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2日前30km走した

高齢者大うつ治療：SNRI副事象多し

Adverse Effects of Pharmacologic Treatments of Major Depression in Older Adults
Diana M. Sobieraj , et al.
Journal of the American Geriatrics Society
First published: 29 May 2019 https://doi.org/10.1111/jgs.15966
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/jgs.15966

大うつ病性障害(MDD)中等症急性期(12週間未満)での19のRCT、2つの観察研究の検討
SSRIs、SNRIs、bupropion、mirtazapine、trazodone、vilazodone、vortioxetineを他の抗うつ薬、プラシーボ、非薬物治療と比較
測定：副事象、不整脈、認知障害、転倒、骨折、入院、死亡率、QTｃ延長、重大副事象、副事象による薬剤中止

SSRIは、対プラシーボにおいて全体的副事象イベント頻度同様( 中等度 エビデンス強度)
SNRIは、対プラシーボにおいてより、急性期治療官において全体的副事象イベント頻度を多く生じる(高 エビデンス強度)

SSRIもSNRIも対プラシーボにおいて、副事象理由薬剤中止研究が多い(SSRIs 低エビデンス強度、SNRIs 中等度エビデンス強度）

MDD急性期24週間、継続中、Duloxeine（サインバルタ）はプラシーボより転倒多い(中等度エビデンス強度）

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高齢者抗うつ治療は難しい

高齢者のうつ病に対しても 抗うつ薬は効果を認めるが.75 歳以上の高齢者に対する臨床 試験の結果では，プラセボの改善率が高く実薬との有意差が 得られていない.このことは高齢になるにつれ心理社会的 要因に対するアプローチなど非薬物療法が重要になることを 意味する. 

三環系抗うつ薬は， SSRI と比較して抗コリン症状，眠気，めまい等が高率にみ られ，副作用による中止率も高い.このため，高齢発症のう つ病に対して三環系抗うつ薬の使用はできるかぎり控えるべ きである.このほか，痙攣，緑内障，前立腺肥大による排尿 障害などの身体症状がある場合，多くの抗うつ薬が慎重投与 となり，なかには使用禁忌のものがある.抗うつ薬は転倒リ スクも認めるが，三環系よりも SSRI，SNRI，そのほかの抗 うつ薬(mirtazapin, trazodone など)の方が転倒リスクはより高いとする報告もあることに留意すべきである.また SSRI は循環器系への影響が三環系抗うつ薬に比して軽いが， 消化管出血や脳出血のリスクを高めることが報告されてい る.出血の既往がある患者や出血をきたしやすい薬剤を使用 中の患者には注意が必要である.また SSRI 使用に際して は，薬剤代謝酵素チトクローム P450 の阻害による併用注意 あるいは禁忌薬剤に対する注意，突然の中止による離脱症状 や開始や増量時のアクチベイションシンドロームなどに注意 が必要である.食欲不振がみられるうつ状態の患者に sulpiride が使用されることがあるが，sulpiride は Parkinson 症状や遅発性ジスキネジアなど錐体外路症状のリスクが あり，使用はできるかぎり控えるべきである.

https://www.jstage.jst.go.jp/article/jsnt/34/3/34_155/_pdf/-char/ja

うつ治療の新しい話題

運動は確定的なのだろうが、元々動機づけの乏しい病態なので導入難儀という宿命的課題を保つ、食事療法はまだまだ不確定。ケタミンに関しては安全性有効性・短長期検討何れも不足という感じだろうか？



Evolving Issues in the Treatment of Depression
Ole Köhler-Forsberg, et al.
JAMA. Published online May 24, 2019. doi:10.1001/jama.2019.4990
May 24, 2019

大うつ病性障害（MDD）の生涯発生率は10〜15％。
主な治療法の選択肢には薬理学的および心理学的介入が含まれ、多くの患者が併用療法を受けている。　無作為化臨床試験（RCT）により抗うつ薬の有効性が確立されているが、2つの急性および長期有効性は限定的、患者の3分の1は治療抵抗性を示す。
この分野では新たな介入が必要であり、この視点では、運動、栄養、ケタミンに特に焦点を当てて、新しい介入が検討中

運動

運動、脳由来神経栄養因子、および神経保護を結び付ける仮説を考えると、運動はMDDを予防または治療するための魅力的な選択肢です。ただし、MDDの運動の有効性と有効性の証拠はさまざまです。 

33件のRCTのメタアナリシス（N = 1877）は、レジスタンスエクササイズトレーニングは、非アクティブコントロール条件と比較して、中程度の効果サイズと治療に必要な数で、抑うつ症状の有意な減少と関連していた

Gordon BR, McDowell CP, Hallgren M, Meyer JD, Lyons M, Herring MP. Association of efficacy of resistance exercise training with depressive symptoms. JAMA Psychiatry. 2018;75(6):566-576.

この所見は健康状態、処方された訓練量、および筋力の改善とは無関係であった。しかしながら、20人のRCTがうつ症状の患者を含み、4人のみがMDDの診断を受けた患者を含んでいた。さらに、盲目的割り付けのRCTのみを含めると、うつ症状の減少は有意に小さくなった 。にもかかわらず、軽度から中等度のMDDを有する患者に限定された分析では大きな効果量を示した。

興味深い研究として運動とMDDの関連をMendelian randomization approachでやる方法で、遺伝子を操作変数として用い潜在的因果関係を運動などのリスク要素とうつなどの健康アウトカムの関連性を研究する方法で遺伝子をランダム割り付けし、Mendelian randomizationは共役・逆因果関係のリスクを最小化する。611 583名の成人を含むデータで、 加速度モニターにて活動性評価女性 91 084名で、Choiらは加速度モニターベース身体活動とMDDの予防的関連性、オッズ比 0.74 (95% CI , 0.59-0.92)を見いだした。　
座りがちな生活習慣を毎日15分の激しい活動または1時間の中程度の活動で置き換えることが、うつ病を発症する可能性の相対的な潜在的な減少を26％減少させることを意味した。

ChoiKW, ChenCY, SteinMB, et al; MajorDepressive Disorder Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium. Assessment of bidirectional relationships between physical activity and depression among adults: a 2-sample mendelian randomization study [published online January 23, 2019]. JAMA Psychiatry. doi:10. 1001/jamapsychiatry.2018.4175

定期的な運動を実施することは、ほとんどの人にとって困難であり、MDDを持つ人にとっては、エネルギーや動機が低いという症状のため、さらに困難です。それでも、定期的な運動を奨励または処方することは、たとえ単に心血管の健康状態を改善するためであっても価値があります。

栄養

多くの研究が気分に及ぼす食事の影響を調査しました、しかし結果は混合された発見と食事、研究デザインと研究集団における大きな違いのために解釈するのが困難であった。観察研究は、気分と、食物(野菜、果物、全粒穀物など)の含有量が高いこと、および赤身のタンパク質(魚など)を含む食事との間の好ましい関係を裏付けているようだ。しかしながら、MDD患者における食事の影響を具体的に調べた研究はほとんどない。
SMILES試験(BMC Med. 2017; 15: 23. )は、最初の優れたRCTの1つであり、地中海式食事療法に焦点を当てた体系的な食事療法サポートの効果を調査したものです5。中等度から重度のMDDの成人患者56人中、12週間の個別介入(7 60分セッション)食事療法の助言や栄養士による支援(すなわち、やる気を起こさせる面接、目標設定、そしてマインドフルートリング)と社会的支援の効果を調べました。食事療法サポートグループは、社会的サポートグループと比較して、大幅に改善された。この所見はMDD患者の他の最近の研究と一致しており、いくつかの結果はMDD患者と2型糖尿病患者の間でさらに大きな効果を示す。

最近行われた2件のRCTで肥満患者のうつ症状に対する食事介入の効果が調査された。

Ma J, Rosas LG, Lv N, et al. Effect of integrated behavioral weight loss treatment and problem-solving therapy on body mass index and depressive symptoms among patients with obesity and depression: the RAINBOW randomized clinical trial. JAMA. 2019;321(9):869-879.

Bot M, Brouwer IA, Roca M, et al; MooDFOOD Prevention Trial Investigators. Effect of multinutrient supplementation and food-related behavioral activation therapy on prevention of major depressive disorder among overweight or obese adults with subsyndromal depressive symptoms: the MooDFOOD randomized clinical trial. JAMA. 2019;321(9):858-868. 

RAINBOW試験(N = 409;平均年齢51歳)は、RAINBOW trial (N = 409; mean age, 51) は行動療法的減量治療と問題解決型介入で、BMI 30以上＆中等・重度うつ症状を有する対象者、通常治療と比較して介入群でBMIの有意な減少(36.7〜35.9対36.6〜36.6)とうつ症状軽減(1.5〜1.1対1.5〜1.4)を12ヶ月後示した

MooDFOOD試験(N = 1025;平均年齢46.5歳)は、他栄養素サプリメントと食関連行動療法(food-related behavioral activation therapy)でMediterranean-style dietを推奨する方法にてBMI 25-40・MDDなしの患者で検討。150名(10%)は12ヶ月内にMDD発症、4介入群で群間差認めず (9.7% in the placebo- only group, 10.2% in the placebo plus therapy group, 12.5% in the supplement-only group, and 8.6% in the supple- ment plus therapy group; P = .48 for interaction)。

RAINBOW trialでは有意だが、減量・うつ減量効果軽度、MooDFOODではMDD発症予防効果をサプリメント栄養素使用ではしめせず支持されなかった 

MDDの構造化された食事療法のサポートに関する最初の証拠は有望な所見で地中海料理を支持する内容だった。最近の論説では、以前の2つのRCTについて議論し、うつ病の治療には、根本的な薬理学的および心理学的治療に加えてエビデンスに基づく生活習慣介入(例:食事、運動、禁煙)を用いるべき。将来の研究では、より多くの研究集団を含め、比較可能な結果を​​得るために、以前の試験と同様のアプローチおよび食事パターンを使用する必要がある。さらに、気分および健康状態全般に対する長期的影響を調査するためには、より長い追跡調査(すなわち数年)を伴う研究が必要であろう。

ケタミン

2019年3月5日に、食品医薬品局は治療抵抗性うつ病(TRD)の薬として鼻用ケタミン(Spravato)を承認しました。ケタミンは1970年代から麻酔薬として使用されており、20年間MDDでの使用が検討されている。ケタミンは初期の試験(9から73の範囲のサンプルサイズ)から広く注目されている。重度の鬱病患者およびそうでなければ治療抵抗性の患者の間で、抑うつ症状および自殺念慮の改善(最大60%)。亜麻酔薬用量(0.5mg / kg)のゆっくりした静脈内投与後数時間以内に大きな治療効果が経験され、そしてこれらの効果は一過性であり、患者は数週間以内にそれらのベースラインの重症度に戻った。これらの最初の発見により、気分障害、特に米国におけるTRDに対するケタミンの適応外使用が増加している。
潜在的な有害作用に関して、これらの用量でのケタミンの静脈内投与は一般に、MDDを有する身体的に健康な個体の呼吸器または心血管の状態に有意には影響を及ぼさない。患者は鎮静、混乱、および解離を経験する可能性があるため、投与中および投与後にモニタリングが必要です。潜在的な長期リスクには、忍容性、乱用、および悪用が含まれる。
臨床試験では、TRD患者の半数以上が通常の治療に加えて鼻腔内または静脈内ケタミンの抗うつ効果を経験していることが証明されている。しかしながら、精神病的特徴または活性物質使用障害のある患者はRCTから除外されており、長期的な安全性データは限られている。ケタミンは、潜在的にTRDを軽減するのを助けることができる有望な薬だろうが、どの患者が持続的な利益を受けるかを確認するためにさらなる研究が必要。ケタミンの点滴は費用がかかり、多くの場合保険でカバーされてないが、ケタミンの鼻腔内投与ははるかに安価だが、頻繁な投与が必要(週2回または週1回)。エスケタミン(特許取得済み)を加えてもエスケタミンが抑うつのための一般的な治療法になるかどうかは不明・・・（後述続く）

肥満・うつ：食事介入

JAMA　　類似2題

Effect of Multinutrient Supplementation and Food-Related Behavioral Activation Therapy on Prevention of Major Depressive Disorder Among Overweight or Obese Adults With Subsyndromal Depressive Symptoms: The MooDFOOD Randomized Clinical Trial   

Mariska Bot, PhD; Ingeborg A. Brouwer, PhD; Miquel Roca, PhD; et al 

Earn CME credit

Editorial: Diet and Depression; Michael Berk, MD, PhD; Felice N. Jacka, PhD

無症候性うつ症状を有する過体重または肥満成人の間で、プラセボと比較した多栄養素補給および無治療と比較した食物関連行動活性化療法は、1年間の大うつ病性障害の発症を減少させなかった。 これらの知見は、大うつ病性障害の予防のためのこれらの介入の使用を支持しない。

Effect of Integrated Behavioral Weight Loss Treatment and Problem-Solving Therapy on Body Mass Index and Depressive Symptoms Among Patients With Obesity and Depression: The RAINBOW Randomized Clinical Trial   

Jun Ma, MD, PhD; Lisa Goldman Rosas, PhD, MPH; Nan Lv, PhD; et al 

Earn CME credit

Editorial: Diet and Depression; Michael Berk, MD, PhD; Felice N. Jacka, PhD

肥満と鬱病を有する成人の間で、行動的減量治療、問題解決療法、および必要に応じて抗うつ薬を統合した共同治療介入は、通常の治療と比較して12ヵ月で有意に減量および鬱病症状を改善した。 ただし、効果サイズは軽度で臨床上重要ではない。

いずれも、効果的ではないようだ・・・

急性冠症候群直後のうつで心アウトカム長期改善

＜要約＞
キーポイント
Question 急性冠症候群後すぐの抗うつ治療が長期心臓アウトカムを改善するか？


知見　recent急性冠症候群でうつを有する300名を含むランダム化臨床トライアル、エスシタロプラム vs プラシーボ群24週間治療においてフォローアップ中央値 8.1年間重大副事象アウトカム発生率 40.0% vs 53.6%、統計学的有意差有り

意義  recent急性冠症候群後うつに対してエスシタロプラム治療は長期心アウトカム改善をもたらす

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Effect of Escitalopram vs Placebo Treatment for Depression on Long-term Cardiac Outcomes in Patients With Acute Coronary Syndrome
A Randomized Clinical Trial
JAMA. 2018;320(4):350-358. doi:10.1001/jama.2018.9422
https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2688569


研究意義 うつは急性冠症候群(ACS)の医学的アウトカム悪化と関連するが、長期予後に対する抗うつ薬の効果に関してデータ不足

目的 recent ACS患者のうつへのエスシタロプラム治療の長期重大副事象的心臓イベント(MACE)への効果検討

デザイン・セッティング・被検者　ランダム化二重盲検プラシーボ対照トライアル、recent ACSおよびうつ患者300名、2007年3月〜2013年3月登録、2017年6月フォローアップ完了　；韓国 Chonnam National University Hospital, Gwangju

介入  エスシタロプラム(フレキシブル量調整 5, 10, 15, or 20 mg/d (n = 149) ) or マッチ化ブラシーボ (n=151)；24週間投与

主要アウトカムと測定
プライマリアウトカム ; MACE、全死亡、心筋梗塞、PCIの構成
4つのセカンダリアウトカム：MACE個別項目（全死亡、心臓死、心筋梗塞、PCI)
Cox比例ハザードモデルをエスシタロプラムとプラシーボ比較のため初回MACEまでの期間で解析

結果  300名のランダム化患者(平均年齢 60歳、女性 119 [39.3%)、フォローアップ期間中央値 8.1年(IQR 7.5-9.0)、100％完遂

MACE発生 : エスシタロプラム 61(40.9%) vs プラシーボ 81(53.6%)　(ハザード比 [HR], 0.69; 95% CI, 0.49-0.96; P = .03)

個別MACEアウトカム指標比較では

• 全死亡率　20.8% vs 24.5% (HR, 0.82; 95% CI, 0.51-1.33; P = .43)
• 心臓死 10.7% vs 13.2% (HR, 0.79; 95% CI, 0.41-1.52; P = .48)
• 心筋梗塞　8.7% vs 15.2% (HR, 0.54; 95% CI, 0.27-0.96; P = .04)
• PCI　12.8% vs 19.9% (HR, 0.58; 95% CI, 0.33-1.04; P = .07)

結論と知見　recent急性冠症候群後うつの患者において、エスシタロプラム24週間治療はプラシーボに比較してフォローアップ8.1年間の重大副事象的心イベントのリスク低下を認める。これら知見の一般化評価のためさらなる研究は必要

Trial Registration  ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00419471

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抗うつ薬はどの程度処方されたのだろう・・・

"At the end of 24 weeks of double-blind treatment, the study was completed, study medication was tapered down, and patients were unblinded."

24週間の抗うつ治療がその後10年弱も影響を与えていることになる


うつ診断は基本的には”Beck うつ質問表”

agreed to participate were screened for depressive symptoms with the Beck Depression Inventory (BDI)20 at baseline and thereafter as outpatients every 4 weeks up to 12 weeks. Those with a BDI score greater than 10 on any of these occasions received a clinical evaluation by a study psychiatrist using the Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI),　a structured diagnostic psychiatric interview applying Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Fourth Edition) (DSM-IV) criteria, which yield diagnoses of major or minor depressive disorder.

循環器急性期病院にてうつ評価・治療処方開始検討されることを願う！

うつとエピジェネティック変化(DNAメチル化）

うつと、エピジェネティック変化であるDNAメチル化signatureの関連性

遺伝と環境によるエピジェネティック変化として代表的な CpG siteのメチル化とうつの関連性明確化


DNA Methylation Signatures of Depressive Symptoms in Middle-aged and Elderly Persons
Meta-analysis of Multiethnic Epigenome-wide Studies
JAMA Psychiatry. Published online July 11, 2018. doi:10.1001/jamapsychiatry.2018.1725


民族横断的 epigenome-wide association studies (EWAS)メタ解析
framework of the Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology (CHARGE) Consortiumとして施行

discovery cohortは、 7948名（女性 4104, 51.6%)、平均年齢 65.4, SD 5.8歳
replication cohortは、 3308 名 (女性 2456 [74.2%] ) 、平均年齢 60.3, SD 6.4歳


EWASにて、うつ症状と関連有意の3つのCpG siteメチル化同定

• cg04987734 (P = 1.57 × 10−08; n = 11 256
• CDC42BPB gene), cg12325605 (P = 5.24 × 10−09; n = 11 256; ARHGEF3 gene)
• intergenic CpG site cg14023999 (P = 5.99 × 10−08; n = 11 256; chromosome = 15q26.1)

脳内（基底核）の CDC42BPB gene(effect, 0.14; P = 2.7 × 10−03) と線維芽細胞 ARHGEF3 (effect, −0.48; P = 9.8 × 10−04) の予測発現性は大うつと相関

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脳内（基底核）メチル化推定方法は以下記載（よく分からんが・・・）
Blood and Brain Correlation

We checked the correlation between methylation in blood and various brain regions at the 3 identified sites using a web-based tool (BECon18) and a blood-brain DNA methylation comparison tool (http://epigenetics.essex.ac.uk/bloodbrain/).
BECon showed correlation between blood and brain DNA methylation, for example, methylation at cg04987734 in the CDC42BPB gene was highly correlated (r = 0.81) between blood and the Brodmann area 7 that spans the medial and lateral walls of the parietal cortex (eFigure 6 in the Supplement)

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うつ病の遺伝的関与は中程度で、heritabilityとしては40-50%で、高齢うつではわずか
心理社会的ストレッサーが炎症誘発性サイトカイン増加をもたらし、うつ発症ということも示唆されている。DNAメチル化のようなエピジェネティックなメカニズムと心理社会的ストレッサーとの関連性をうまく説明できたら・・・

中年期フィットネス高レベルほど高齢発症うつ後の心血管死亡率低下、うつ発症抑制

この種の研究って後顧的研究による検討って共役要素からんでホントに真実を語っているのだろうか？

余りに直感的感想だが、身体活動性高い中年期を過ごした人間ってそもそもうつ素因希薄なのでは？そんな感想を持ちながら、住民ベース予防医学クリニックでの単施設コホート研究の報告

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【キーポイント】
疑問点  65歳以降うつ発症後、中年期心呼吸フィットネスは心血管死亡率低下と関連するか？

知見　メディケア対象患者のコホート研究で、中年期フィットネスの高レベルは、うつリスク16％低減。加え、うつ診断後、フィットネス高レベルなのは心血管死亡率リスク56％減少と関連

意義  中年期身体フィットネス多い男女は、後年のうつ診断後うつ・心血管死亡率リスク低下と関連することは、生涯においてフィットネスが心血管疾患・うつのプライマリに優先すべき予防戦略ということになる

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Association of Midlife Cardiorespiratory Fitness With Incident Depression and Cardiovascular Death After Depression in Later Life
JAMA Psychiatry. Published online June 27, 2018. doi:10.1001/jamapsychiatry.2018.1467
https://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/fullarticle/2686049

Table 2. Hazards for Incident Events by Fitness Categoriesa
Incident Event by Fitness Category	HR (95% CI)
	Model lb	Model 2`
Depression
High	0.72 (0.64-0.80)	0.84 (0.74-0.95)
Moderate	0.84 (0.76-0.93)	0.92 (0.83-1.03)
Low	1 [Reference]	1 [Reference]
CVD mortality without incident depression
High	0.33 (0.27-0.41)	0.39 (0.31-0.48)
Moderate	0.48 (0.39-0.58)	0.52 (0.43-0.64)
Low	1 [Reference]	1 [Reference]
CVD mortality after incident depression
High	0.39 (0.27-0.56)	0.44 (0.31-0.64)
Moderate	0.69 (0.50-0.95)	0.74 (0.54-1.02)
Low	1 [Reference]	1 [Reference]

抗うつ薬21種類の比較

大元のデータベースが“エビデンスの確実性は中等〜かなり低レベル”と言いながら結論づけるのもなんだが

全ての薬剤がプラシーボより有効性ありというのは一安心か？
でも、negative dataは出版されてないだけかも・・・なんせエビデンスレベル低いし

薬剤間差は少ないながら見られ、有効性・受容性のばらつきあり
薬剤使用時の参考になるだろう


Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis
Andrea Cipriani,  et al.
The Lancet ,Published: 21 February 2018
DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)32802-7 |

引用28 552、522トライアル、116,477名の被検者
有効性という意味で、全ての抗うつ薬はプラシーボより有効で、ORsは、 amitriptyline  2.13 (95% 信頼区間 [CrI] 1.89 - 2.41)、reboxetin 1.347(1.16 - 1.63)
受容性においては、agomelatin (OR 0.84, 95% CrI 0.72–0.97) とfluoxetin (0.88, 0.80–0.96)のみがプラシーボよりドロップアウト少ない
clomipraminはプラシーボより悪い　(1.30, 1.01–1.68)


全てのトライアルを考慮した場合、抗うつ薬のORsの差は 1.15 〜 1.55で、受容性は 0.64 〜 0.83、比較分析の殆どで信頼区間:CrLは広い


ガチンコ比較で他の抗うつ薬より有効性が高い (range of ORs 1.19–1.96)のは、 agomelatine、 amitriptyline（トリプタノール）、 escitalopram（レクサプロ）、 mirtazapine（リフレックス）、 paroxetine（パキシル）、 venlafaxine（イフェクサー）、 vortioxetine（武田販売承認のため発売予定あるかも） 

有効性が低い (0.51–0.84)のは、、 fluoxetine（プロザック）、 fluvoxamine（ルボックス）、 reboxetine、 trazodone（デジレル）

受容性において、より耐用性が良いのは、agomelatine、 citalopram、 escitalopram、 fluoxetine、 sertraline、 vortioxetine  (range of ORs 0.43–0.77)

ドロップアウト率高いのは、amitriptyline、 clomipramine、 duloxetine、 fluvoxamine、 reboxetine、 trazodone、 venlafaxine (1.30–2.32)


高バイアスリスク 46/522 (9%)、中等度バイアスリスク 380  (73%)、低バイアスリスク 96 (18%)
エビデンスの確実性は中等〜かなり低レベル

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旧藤沢薬品と個人的にもめた「ルボックス」やっぱり要らん子だったと再確認

うつ： Two-Question Screen

 The Two-Question Screen is a self-rating screening instrument that consists of just two questions and can be completed in 1–2min.
  The two questions asked for symptoms in the past month are:
       (a) ‘Have you been troubled by feeling down, depressed or hopeless?’
       (b) ‘Have you experienced little interest or pleasure in doing things?’
 カットオフは1以上

      
従来の質問法日本語訳を参考にすると

• 気分が重かったり、憂うつだったり、絶望的に感じる
• 何かやろうとしてもほとんど興味がもてなかったり楽しくない

こんなものか？
     

Comparison of diagnostic performance of Two-Question Screen and 15 depression screening instruments for older adults: systematic review and meta-analysis.
Kelvin K F Tsoi,  et al.
The British journal of psychiatry : the journal of mental science. 2017 Apr;210(4);255-260. 

doi: 10.1192/bjp.bp.116.186932.

16のスクリーン・インスツルメンツ、133研究、被検者46651名のシステマティック・レビュー&メタアナリシス

2主要研究は、半数(64/133)が Geriatric Depression Scale (GDS) の様々なバージョン、Two-Question Screenは　6

Two-Question Screenの感度 91.8% (95% CI 85.2–95.6) 、特異度67.7% (95% CI 58.1–76.0)、診断パフォーマンスAUCは90%、clinicianのrated scaleを含むパフォーマンス上他のインスツルメントと同等

One-Question Screenの診断パフォーマンスAUCは78%

サブ解析でmajor depression disorderのためのスクリーニングとして Two-Question Screenもパフォーマンス良好

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スクリーンとしては最適ということだが、果たして、こに”all or none”という2分割質問に、皆が皆、直にこたえてくれるだろうか？

抗うつ薬：うつ保有慢性EF低下心不全の重度アウトカム・気分障害改善に有効と言えない

心不全での“うつ”は頻度として多く、臨床的副事象として関連するわけだが、SSRIの長期有効性・安全性は未知

結論から言えば、うつを有する低駆出率慢性心不全患者では、エスシタロプラム治療18ヶ月はプラシーボ対照群に比べてもその治療効果見いだせない



Effect of Escitalopram on All-Cause Mortality and Hospitalization in Patients Wi
th Heart Failure and Depression
The MOOD-HF Randomized Clinical Trial
Christiane E. Angermann,et. al.  for the MOOD-HF Study Investigators and Committee Members
JAMA. 2016;315(24):2683-2693. doi:10.1001/jama.2016.7635.

エスシタロプラム24ヶ月治療で、慢性収縮期心不全・うつ合併患者の死亡率・合併症・気分改善に繋がるかどうか？

2重盲検プラシーボ対照臨床トライアル（ドイツ、16箇所3次医療センター）
2009年3月から2014年2月、NYHA　II-IV心不全、EF45％未満　PHQ-9によるうつスクリーン
DSM-4に基づく構造化臨床インタビューによるうつ診断

介入：エスシタロプラム　10-20mg/日　vs matching　プラシーボ
24ヶ月介入

主要アウトカム・測定：全原因死亡・入院
事前登録二次アウトカムは、治療12週時点での安全性・うつ重症度
（10-item Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (total possible score, 0 to 60; higher scores indicate more severe depression）)


 372名（平均年齢、62歳；女性24％）をランダム化、対象薬剤１回投与以上服用（データ安全性モニタリング委員会の早期中止推奨時）
被検期間中央値: エスシタロプラム 18.4ヶ月(n=185)、プラシーボ群 18.7ヶ月(n=187)
プライマリアウトカム（死亡・入院）は、エスシタロプラム  116 (63%) vs　プラシーボ 119 (64%)：　 (hazard ratio, 0.99 [95% CI, 0.76 to 1.27]; P = 0.92)

Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale sum score 平均は、
エスシタロプラム：ベースライン 20.1 、12週 11.2　 (between-group difference, −0.9 [95% CI,−2.6 to 0.7]; P = 0.26)
安全性パラメータは同等

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別の報告



広範な住民でのSTEMI減少現象とは逆に、STEMI発生はうつ合併患者では減少せず
STEMI＆うつ合併患者ではPCIによる再還流療法をうける患者少ない






治療に抵抗を示すということか・・・

Comparison of Recent Trends in Patients With and Without Major Depression and Acute ST-Elevation Myocardial Infarction
Joshua Schulman-Marcus, et. al.
The American Journal of Cardiology 30 March 2016 3 June 2016 14 June 2016
http://www.ajconline.org/article/S0002-9149(16)31122-5/abstract

ST上昇型心筋梗塞（STEMI）連続横断解析 (荷重n=3,057.998)：国内入院サンプル(2003-3012年）
うつ比率　5％、 153,180
うつ患者は、女性 (55% vs 37%)、白人に多く(86% vs 78%)、粗死亡率低下と関連(12.0% vs 14.2%; p<0 .001="" all="" br="" for="">経時的に、STEMI頻度はうつ無しの患者では52％減少 (p for trend <0 .001="" br="">しかし、うつ有り患者では不変　(p for trend 0.74)

PCI使用増加全群で研究期間中通して増加　 (p for trend <0 .001="" br="">うつは、PCI補正オッズ低下と相関　(odds ratio 0.90, 95% 信頼区間 0.89-0.92, p<0 .001="" br="">