Covid-19治療： COVID-OUT trial :メトホルミン、イベルメクチン、フルボキサミンいずれも有効性認めず

さすがに、東京都医師会もイベルメクチンを言わなくなったか？　反省の弁はないのだろうか？

Randomized Trial of Metformin, Ivermectin, and Fluvoxamine for Covid-19

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe2209017

Randomized Trial of Metformin, Ivermectin, and Fluvoxamine for Covid-19

C.T. Bramante, et al.

N Engl J Med 2022;387:599-610.

DOI: 10.1056/NEJMoa2201662

https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa2201662

【背景】

重症コロナウイルス感染症2019（Covid-19）を予防するための早期治療は、重症急性呼吸器症候群への包括的な対応として重要である。 重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2型（SARS-CoV-2）のパンデミックに対する包括的な対応において  コロナウイルス2型（SARS-CoV-2）のパンデミックに対応するための重要な要素である。

【方法】

この第3相二重盲検無作為化プラセボ対照試験において、我々は、2×3要因設計を使用した。 2×3ファクトリアルデザインを用い、メトホルミン、イベルメクチン、フルボキサミンの3つの再利用薬のSARS-CoV-2重症感染予防効果を検証した。 感染が確認されてから3日以内、かつ7日以内に登録された非入院成人のSARS-CoV-2感染の重症化予防効果を検証するため  SARS-CoV-2感染症の重症化予防効果が確認されました。対象患者  患者は30歳から85歳で、全員が過体重または肥満のいずれかであった。

主要複合エンドポイントは、低酸素血症（家庭用酸素飽和度計で93％以下）、救急外来受診率、救急外来受診率であった。 低酸素血症（在宅酸素飽和度93％以下）、救急外来受診、入院、死亡のいずれかであった。すべての解析で  SARSCoV-2ワクチン接種と他の試験薬の服用で調整した。

【結果】

合計1431人の患者が無作為化され、このうち1323人が主要解析に含まれた。

患者の年齢の中央値は46歳で、56％が女性であった。女性（うち6％は妊娠中）であり、52％がワクチン接種を受けていた。

 一次イベントの調整オッズ比は，メトホルミンで 0.84（95% 信頼区間 [CI], 0.66 ～ 1.09; P=0.19），イベルメクチンで 1.05（95% CI, 0.76 ～ 1.45; P=0.78），フルボキサミンで 0.94（95% CI, 0.66 ～ 1.36; P=0.75 ）であった．

事前に特定した二次解析では，救急部訪問，入院，または死亡の調整オッズ比は，メトホルミンで 0.58（95％ CI，0.35～0.94）， イベルメクチンで 1.39（95％ CI，0.72～2.69）， フルボキサミンで 1.17（95％ CI，0.57～2.40 ）であった．

入院または死亡の調整オッズ比は，メトホルミンで 0.47（95％ CI，0.20～1.11）， イベルメクチンで 0.73（95％ CI，0.19～2.77 

 フルボキサミンでは1.11（95％CI、0.33から3.76）であった。

【結論】

評価した3種類の薬剤はいずれも、低酸素血症の発生、緊急外来受診、入院、またはCovid-19に関連した死亡を予防しなかった。Covid-19。

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イベルメクチンRCT：当然の如く重症抑制効果否定

世界保健機関（WHO）がイベルメクチンの使用を臨床試験に限定するよう勧告しているにもかかわらず，イベルメクチンはCOVID-19に広く処方されているし、現時点でも一部医療専門家（東京都医師会・・・）がその使用を抑制しようとしてない（彼らには修正能力が無いようだ）

マレーシアの高リスクCOVID-19患者を対象に，イベルメクチンの重症化抑制効果を無作為化臨床試験で検討

Efficacy of Ivermectin Treatment on Disease Progression Among Adults With Mild to Moderate COVID-19 and Comorbidities

The I-TECH Randomized Clinical Trial

Steven Chee Loon Lim,; for the I-TECH Study Group

JAMA Intern Med. Published online February 18, 2022.

https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2789362

キーポイント

Question 安価で広く入手可能な抗寄生虫薬であるイベルメクチンを標準治療に加えることで、COVID-19と併存疾患を持つ患者の重症化リスクは低下するか？

所見 マレーシアの高リスクのCOVID-19患者を対象としたこの非盲検ランダム化臨床試験では、発病1週目にイベルメクチンを5日間経口投与しても、標準治療単独と比較して重症化リスクは減少しなかった。

意味 本研究の知見は，COVID-19患者に対するイベルメクチンの使用を支持するものではない。

要旨

【重要性 】

COVID-19の治療には，安価で広く入手可能な抗寄生虫薬であるイベルメクチンが処方されている。イベルメクチンの使用について賛否を問うエビデンスに基づくデータが必要である．

【目的】

 COVID-19の高リスク患者における重症化予防のためのイベルメクチンの有効性を明らかにすること。

【デザイン、設定、参加者】

 Ivermectin Treatment Efficacy in COVID-19 High-Risk Patients（I-TECH）試験は、2021年5月31日から10月25日の間にマレーシアの公立病院20施設およびCOVID-19検疫センターで実施した非盲検ランダム化臨床試験である。患者の症状発現から1週間以内に、検査でCOVID-19が確認され、併存疾患があり、軽症から中等症の50歳以上の患者を登録しました。

【介入】

 患者を1対1の割合で、イベルメクチン（0.4mg/kg体重）を1日5日間経口投与する群と標準治療を行う群（n=241）、または標準治療のみを行う群（n=249）のいずれかに無作為に割り付けました。標準治療は、対症療法と、臨床所見、臨床検査結果、胸部画像に基づく早期悪化の兆候の監視から構成されていた。

【主要評価項目 】

主要評価項目は、パルスオキシメトリーによる酸素飽和度95％以上を維持するために酸素補給を必要とする低酸素状態と定義される重症化した患者の割合であった。副次的アウトカムとして，人工呼吸，集中治療室への入院，28日間の院内死亡率，有害事象の発生率を検討した．

【結果】

 一次解析に含まれる490人の患者（平均［SD］年齢、62.5［8.7］歳；女性267人［54.5％］）のうち、イベルメクチン群では241人中52人（21.6％）、対照群では249人中43人（17.3％）が重症に進行した（相対リスク［RR］、1.25；95％CI、0.87-1.80；P = 0.25）。事前に規定したすべての副次的転帰について、群間における有意差は認められなかった。機械的換気は4人（1.7%）対10人（4.0%）で発生し（RR, 0.41; 95% CI, 0.13-1.30; P = .17）、集中治療室入院は6人（2.4%）対8人（3.2%）、28日の院内死亡は3人（1.2%）対10人（4.0%）（RR、 0.31; 95% CI, 0.09-1.11; P = 0.09 ）であった。最も多く報告された有害事象は下痢であった（イベルメクチン群14例［5.8％］、対照群4例［1.6％］）。

【結論と関連性】

 軽度から中等度のCOVID-19の高リスク患者を対象としたこの無作為化臨床試験では、発病初期のイベルメクチン治療では、重症化への進行は防げなかった。この試験結果は、COVID-19患者に対するイベルメクチンの使用を支持するものではない。

臨床試験登録 ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04920942

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RCT: Covid-19 イベルメクチン症状改善までの時間短縮できず

 

 RCT: Covid-19 イベルメクチン症状改善までの時間短縮できず

http://makise.mobi/wp/2021/03/05/rct-covid-19-%e3%82%a4%e3%83%99%e3%83%ab%e3%83%a1%e3%82%af%e3%83%81%e3%83%b3%e7%97%87%e7%8a%b6%e6%94%b9%e5%96%84%e3%81%be%e3%81%a7%e3%81%ae%e6%99%82%e9%96%93%e7%9f%ad%e7%b8%ae%e3%81%a7%e3%81%8d/

Covid-19:TNR4(イベルメクチン、アジスロマイシン、モンテルカスト、アセチルサリチル酸)にて回復改善、入院・死亡リスク改善

comparative effectiveness studyということでRCTプロトコール遵守研究出ないと思うので結果評価に注意を！

• TNR4は、COVID-19症例に対する多剤併用療法（イベルメクチン、アジスロマイシン、モンテルカスト、ASA）
  TNR4は外来COVID-19の場合、回復の可能性が3.4倍になりました。多剤併用療法TNR4は入院のリスクを75％減少させました。
• 多剤併用療法TNR4は、死亡リスクを81％減少させた。
  

Ivernectinはウィルスのreplication減少、TNFα、IL-16の産生抑制、CRP産生増加、好中球活性抑制など期待、モンテルカストはIL-4、IL-5、IL-13産生抑制、Tヘルパー type-2サイトカイン抑制効果期待など

 

“TNR4” (Ivermectin, Azithromycin, Montelukast and ASA),

  TNR4 consists offour drugsadministered orallytoCOVID-19 cases with mildor moderate symptoms: 

(1) Ivermectin, 12 mg single dose; 

(2) Azithromycin 500 mg for 4 days;  

(3) Montelukast, 60 mg on the first day and then 10 mg between days 2 to 21; and  

(4) acetylsalicylic acid, 100 mg for 30 days. 

All four　medications are approved by the Federal Commission for Protection against Health Risks (COFEPRIS, in Spanish) 

 

Effectiveness of a multidrug therapy consisting of ivermectin, azithromycin, montelukast and acetylsalicylic acid to prevent hospitalization and death among ambulatory COVID-19 cases in Tlaxcala, Mexico
 René Lima-Morales , et al.
 International Journal of Infectious Diseases
Open AccessPublished:February 09, 2021

DOI:https://doi.org/10.1016/j.ijid.2021.02.014

https://www.ijidonline.com/article/S1201-9712(21)00100-4/fulltext

https://www.ijidonline.com/action/showPdf?pii=S1201-9712%2821%2900100-4

目的：COVID-19関連の肺、全身性炎症、血管内皮炎症、血栓症を予防または軽減するための効果的な治療法が急務。Tlaxcala(メキシコ)において COVID-19外来を受診した18～80歳のSARS-CoV-2確定症例768例を対象に，イベルメクチン，アジスロマイシン，モンテルカスト，アセチルサリチル酸からなる多剤併用療法（TNR4療法）の入院・死亡予防効果を検討

研究デザインと研究方法：18−80歳のSARS-CoV-2確認症例768名(Ministry of Health of Tlaxcala.の外来ケア)で比較有効性研究。合計481例がTNR4治療を受け、287例が他の治療を受けた（比較群）。参加者全員が登録後14日間、自宅訪問や電話による臨床評価を受けた。

結果：TNR4を投与された症例の85％近くが14日以内に回復したのに対し、比較群では59％であった。

14日以内に回復する可能性は、TNR4投与群では比較群の3.4倍であった。

TNR4治療を受けた患者では、入院または死亡のリスクは、比較群と比較してそれぞれ75％および81％低かった。   

 

結論：TNR4治療は外来COVID-19症例の回復を改善し、入院と死亡のリスクを予防した。

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