メタボリックシンドローム:カリウムによるナトリウム利用 Sodium-Chloride Cotransporter

Sodium-chloride symporter

https://en.wikipedia.org/wiki/Sodium-chloride_symporter

ネフロン遠位尿細管の細胞内へ尿細管内液からナトリウムと塩素の再吸収の機能の役割を果たす腎臓でのcotransporterで、SLC12 cotransporter family of electroneutral cation-coupled chloride cotransporterである。NCCの機能が失われると、塩分の消耗と低血圧、低カリウム代謝性アルカローシス、低マグネシウム血症、低カルシウム尿を特徴とする自律神経性劣性疾患であるジテルマン症候群が引き起こされる。

Thiazide-Sensitive NCC (Sodium-Chloride Cotransporter) in Human Metabolic Syndrome

Sodium Sensitivity and Potassium-Induced Natriuresis

Richard A. Preston , et al.

Hypertension, 2021

https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15933

https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15933

thiazide-sensitive sodium-chloride cotransporter (NCC;SLC12A3) はナトリウムと血圧の調節に重要な役割を果たしている。メタボリックシンドロームはNCCのアップレギュレーションを誘導し、実験動物モデルにおいてナトリウム感受性の高血圧を引き起こしている。

メタボリックシンドロームを有する高血圧のヒトを対象にナトリウム感受性に於けるNCCの役割を検証、逆に言えば、経口カリウムによるNCCのdown regulationによるカリウム誘導利尿( potassium-induced natriuresis)を示すこととなる

カリウム誘発性自然尿の時間経過とその大きさを,基準となるヒドロクロロチアジド(HCTZ)を投与した場合の自然尿と比較して検討。メタボリックシンドロームの肥満高血圧者19名を13日間の入院期間中に調査。5日目(低ナトリウム)から10日目(高ナトリウム)までの24時間平均収縮期血圧の自動モニターによる変化からナトリウム感受性を測定。標準的な50mg HCTZ感受性試験(11日目)によりNCC活性を測定。35mmol KCl(13日目)のカリウム誘発性自然尿を決定。

(1)NCC活性がナトリウム感受性者とナトリウム耐性者で大きく、ナトリウム感受性と相関しているかどうか

(2)35 mmol KCl後のカリウム誘発性ナトリウム利尿の時間経過と大きさを50 mg HCTZと直接比較して決定

NCC activityはナトリウム-感受性 vs ナトリウム-抵抗性ヒトでは差は無く、ナトリウム感受性とは相関せず

35mMol KCLで、HCTZ 50mgの約半分の迅速な natriuresisをkaliuresisと共に示す

検証にてヒト高血圧におけるNCC activityと35mmol KCLによるHCTZ 50mgに相当する特徴的カリウム誘導natriuresisに関するkey hypothesisを検証した

高ナトリウム食のメタボリックシンドロームを有する肥満高血圧成人では 35mmol KCLは50 mg HCTZの約半分のnetのnatriuretic effect:ナトリウム利尿作用を示した

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グリチルリチン・甘草：少量でも高血圧、低カリウム血症

以下の報告の冒頭にも書かれているが、「漢方に副作用なし」という誤解が広まっているが、現実には、低カリウム血症など多くの副作用がある。

「医療用漢方製剤148品目のなかで，カンゾウを含有しているものは109処方あります。これらの製剤の基となるカンゾウの１日量は1.0～8.0gで，グリチルリチン酸40～320mgに相当します。特に，カンゾウの量が2.5g（グリチルリチン酸100mg）を超える製剤については，低カリウム血症を発現しやすくなるので注意が必要です。１日量としてカンゾウを2.5g以上含有する製剤は，低カリウム血症のある患者には禁忌となっています」

https://www.jshp.or.jp/banner/oldpdf/p43-9.pdf

グリチルリチン　100mg以上含有治療に関する検討

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The association between consistent licorice ingestion, hypertension and hypokalaemia: a systematic review and meta-analysis
R Penninkilampi, et al.
Journal of Human Hypertension , (29 June 2017) | doi:10.1038/jhh.2017.45


慢性利用後で統計学的有意増加なのは

• 収縮期血圧　(5.45 mm Hg, 95% CI 3.51–7.39) 
• 拡張期血圧　 (3.19 mm Hg, 95% CI 0.10–6.29) 

 以下は有意に減少

• 血中カリウム (−0.33 mmol l−1, 95% CI −0.42 to 0.23)
• 血中レニン活性 (−0.82 ngml−1 per hour, 95% CI −1.27 to −0.37) 
• 血中アルドステロン (−173.24 pmol l−1, 95% CI −231.65 to −114.83) 

グリチルリチンと収縮期血圧 (r2=0.55)、拡張期血圧(r2=0.65)は量依存的にも有意相関
他のアウトカム測定項目では有意相関性認めず

慢性的グリチルリチン服用は血圧増加、血中カリウム低下に、少量でも影響与える
 

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肝炎治療に於けるインターフェロン・柴胡剤併用による間質性肺炎の騒ぎは忘れ去られつつあるが生命に関わる副作用が多いのは事実。漢方擁護論客は「誤治　瞑眩など」と反論するが、これらの副事象を予見できない、対応できない医師たちに安易に処方できないようにする制度が必要。
パッケージ化漢方なんて歴史はせいぜい５０年程度
漢方数千年の歴史なんて「消防署の方から来た詐欺」と一緒

ジルコニウム塩（ソロケイ酸塩）：高カリウム血症治験

Sodium Zirconium (ジルコニウム塩）：Cyclosilicate (ソロケイ酸塩)は高カリウム血症治療効果


軽度高カリウム血症（5.0-5.9 mmol/L)では監視必要、それ以上なら厳格な管理が必要である。RAASなどの薬剤介入上も問題になり、高カリウム血症治療にあたらしい介入法があれば・・・


心不全高カリウム血症での多施設２相性二重盲験第３相ランダム化治験
４８時間後平均血中濃度主要測定項目
Sodium Zirconium Cyclosilicate in Hyperkalemia
David K. Packham,  et. al.
N. Engl. J. Med. Nov. 21, 2014DOI: 10.1056/NEJMoa1411487
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1411487

４８時間後、平均K濃度は　 5.3 mmol/L  at baseline →　4.9 mmol/L   (2.5 g of ZS-9) , 4.8 mmol/L ( 5-g group),  4.6 mmol/L (10-g group)
平均減少　0.5, 0.5, 0.7 mmol/L　(P<0 .001="" all="" blockquote="" comparisons="" for="" nbsp="">







Effect of Sodium Zirconium Cyclosilicate on Potassium Lowering for 28 Days Among Outpatients With Hyperkalemia
The HARMONIZE Randomized Clinical Tria
JAMA. Published online November 17, 2014. doi:10.1001/jama.2014.15688
http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=1936753

多国・高カリウム血症外来患者
オープンラベル治験相４８時間、１日３回
８－２９日め血中カリウム平均値

平均K < 5.1 mEq/Lの到達比率は、治験薬群VSプラシーボ　(36/45 [80%], 45/50 [90%], and 51/54 [94%] for the 5-g, 10-g, and 15-g groups, vs 38/82 [46%] with placebo; P < .001 for each dose vs placebo)
副作用は同等だったが、浮腫が１５g群で多い　 (edema incidence: 2/85 [2%], 1/45 [2%], 3/51 [6%], and 8/56 [14%] patients in the placebo, 5-g, 10-g, and 15-g groups)

ケイ酸ジルコニウム：高カリウム血症治療薬トライアルにて有効性・安全性確認

ケイ酸ジルコニウム

ZS-9のPIIIトライアル (Safety & Efficacy of Zirconium Silicate in Chronic Kidney Disease or Moderate Kidney Dysfunction With Mild Hyperkalemiahttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01493024)

高カリウム血症に対しては、主に、臨床の場では、ケイキサレートが用いられているが、耐用性・有効性に限界がある
カリウムへの高選択性の無機カチオン交換作用があり、従来の薬剤の９倍の効率とのこと

American Society of Nephroloy
Source reference: Ash SR, et al "Safety and efficacy of ZS-9, a novel selective cation trap, for treatment of hyperkalemia in CKD patients" ASN 2013; Late-Breaking Abstract.
http://www.medpagetoday.com/MeetingCoverage/ASN/42851

トライアルは、７５３名のCKD有無問わず、投与量４種とプラシーボ
プライマリエンドポイントは、４８時間後の血中カリウム低下

・ 2.5 gm -0.46 mEq/L 　p　＝ 0.009
・5 gm - 0.54 mEq/L　p　＜　0.0001
・10 gm -0.74 mEq/L　p　＜　0.001

耐用性良好で、１２日間継続後も、胃腸障害プラシーボと同様