高齢者高コレステロール血症治療推奨再考

Reexamining Recommendations for Treatment of Hypercholesterolemia in Older Adults
Neil Skolnik
JAMA. Published online March 11, 2019. doi:10.1001/jama.2019.1676
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2728377

Recommendations for Treatment of Hypercholesterolemia in Older Adults
高齢者における高コレステロール血症の治療に対する推奨

2018年ACC/AHCガイドライン( American College of Cardiology (ACC)/American Heart Association (AHA) guideline on the management of blood cholesterol )では75歳以上ではLDL-C 70-189 mg/dLの時、中強度スタチンがreasonableとしている。

AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA guideline on the management of blood cholesterol: executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines.  J Am Coll Cardiol. 2018;S0735-1097(18):39033-39038. doi:10.1016/j.jacc.2018.11.002

このクライテリアに基づく全患者にスタチン導入されると、この年齢群へのスタチンベネフィットのエビデンス不足しているのにかかわらず、高齢者1800万人がスタチン関連副作用リスクに晒されることになる。そもそも75歳を超える患者ではスタチン治療RCTエビデンスはそれほどstrongではない。開始時のリスクに年齢が含まれており、年齢と共にリスクとして計算され、リスクスコアが年齢に支配されている。年齢は住民コホート集団では強力なリスク要素だろうが、個別的なリスクを果たして反映するのだろうか、また、治療効果まで検討した場合に選別上の個別リスクとして年齢は適切なのだろうか？


米国内ガイドライン要約化推奨はサポートしているエビデンスの解析と一致している。ガイドラインは、バイアス無く、曖昧性をできるだけ最小化するべきもの。ACC/AAHガイドラインは75歳超の一次予防を支持するエビデンス不足している、さらにはLDLコレステロールカットオフを支持する治療閾値として 70 mg/dL超を設定するエビデンスは存在しない。治療推奨対象が住民で何パーセントとなるかの要素にもなるので治療選別と年齢閾値はクリティカル

糖尿病無しの8つの一次予防トライアルでは、平均登録LDLコレステロールは 140 mg/dLであり、 70 mg/dLではない。LDL登録コレステロール値が低い唯一の一次予防研究はJUPITERトライアルで、これはhsCRP濃度を含むエントリー登録クライテリアとなっている。実際には、被検者登録時年齢平均66歳、LDLコレステロール 108 mg/dLでACC/AHA推奨より年齢若く、LDL高値の登録となっている

広くpolicy推奨を考えるとき、65歳前後での高コレステロール管理比例ベネフィット差の認識が重要。65歳超成人のベネフィットのエビデンスは、75歳超では適応されないし、一次予防のスタチンベネフィットを示す臨床トライアルデータは75歳超では適応されない


プロスパー試験では、75歳以上の平均年齢（N = 5804；試験登録時の平均年齢、75.4歳）の患者に対するスタチン治療の唯一の試験で、平均登録LDLコレステロール値は147 mg / dLであり、これはACC / AHAガイドラインでスタチンが推奨されているLDLコレステロール閾値の2倍この試験では、2565人の参加者（44％）が血管疾患を発症し、二次予防を試みました。血管疾患を持たない患者の一次予防コホートでは、冠動脈死、致命的でない心筋梗塞、および致命的または致命的でない脳卒中の複合評価項目に対するスタチンの有意な利益はありませんでした。

Shepherd  J, Blauw  GJ, Murphy  MB,  et al; PROSPER study group. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial.  Lancet. 2002;360(9346):1623-1630. doi:10.1016/S0140-6736(02)11600-XPubMedGoogle ScholarCrossref

ACC/AHAガイドラインでのエビデンスでは75歳超での死亡率へのスタチンのベネフィット示せない一方、有害性を示し、死亡率増加確率の可能性すらある

Han  BH, Sutin  D, Williamson  JD,  et al; ALLHAT Collaborative Research Group.  Effect of statin treatment vs usual care on primary cardiovascular prevention among older adults: the ALLHAT-LLT randomized clinical trial.  JAMA Intern Med. 2017;177(7):955-965. doi:10.1001/jamainternmed.2017.1442

観察研究では75歳超・糖尿病なしの場合の一次予防観察研究でスタチンのベネフィット認めず、28のRCTのメタアナリシスでは、75歳超を含む高コレステロール血症・血管疾患存在下の全年齢群ではスタチンの有意なベネフィット示した。血管疾患病歴無し(即ち、一次予防）では年齢と共にスタチン使用による比例的リスク減少効果認めなくなり、70歳超で有意なベネフィット消失。

AHA / ACCガイドラインでは、75歳以上の成人でスタチン治療をいつ中止するかについて言及していません。患者が年をとるにつれて、多くの薬物治療を必要とする複数の併存症を患う可能性が高まります。価値を最大化し、悪影響を最小限に抑えるために各薬の重要性を比較検討することは臨床医には必須。継続的な薬に関する決定は定期的に見直されるべき。決定は、利益対害の証拠、ならびに患者の価値観および好みによって知らされるべきであり、そして決定は、共通の意思決定を強調するアプローチを通して決定されるべきである。

スタチンによる予防治療をいつ中止すべきかの意志決定はいくつかのカテゴリーに分かれる。
・重度認知症あるいは他の疾患で生命予後限られている場合を含めfrail older patientsが最初のカテゴリで、これら患者は薬剤中止を考慮。
・2つめのカテゴリーは、心血管疾患あるいはイベント既往患者の二次予防のためのスタチン使用。二次予防で、ベネフィットが観られるwindowは約2-3年間。再発動脈硬化性疾患予防が患者・家族のゴールである限り、二次予防のためのスタチンは継続。
・3つめのカテゴリーは、75歳超の糖尿病患者。この群ではランダム化データ存在しない。観察研究で、80歳超を含めたこの群での中止が支持されている。
・4つのめのカテゴリーは75歳以上の健康者で一次予防のためのスタチン治療。エビデンスが不足していること、ベネフィット尤度が年齢とリスク要素で左右され、エビデンスの不確実性について適切なコミュニケーションにて意志決定のシェアがなされなければならないことがこのカテゴリー群では推奨される

ガイドラインの推奨事項は、証拠と判断の組み合わせに基づく。すべての臨床医が補助文書の詳細を読むわけではないが、ほとんどが責任を持って中核となる推奨事項に従う。したがって、推奨事項の表現方法は、それらが臨床医によってどのように解釈および実施されるかに重要な影響を及ぼす可能性がある。 AHAガイドラインでは、LDLコレステロール値が70 mg / dL〜189 mg / dLの75歳以上の成人にスタチン療法を開始することが「妥当である可能性がある、しかし、75歳以上の成人はほとんどLDLコレステロール値が70mg / dL以上であるため、75歳以上の健康な成人全員にスタチン療法を推奨するガイドラインもある。ミオパチー、認知機能障害、2型糖尿病の増加の可能性、多剤併用、および健常人に医学的診断を表示することによる潜在的な影響を含む潜在的な有害作用高齢者にとって重大な問題である。

言語学的には、ワードやフレーズは、外延的(denotative)と内包的(connotative)意味を両方有する。即ち、"...であることは合理的である"　と　"...でないことが合理的である"が、本質的に同じ意味であることがある。内包的意味(connotative meaning)は、換言すれば、情緒的意味、言語とフレーズが有する関連性、その言葉が発するcontextにより影響されるとなる。
高コレステロール血症管理についてのガイドラインを臨床医が解読するcontextにおいて、フレーズ「...治療することが合理的」は、LDL 70 mg/dL超高齢者治療がactionする方向性として推奨することを意味してしまう。しかし、ガイドラインを単純に遵守するのではなく、各患者のケアのcontextにおいてクリティカルに評価し、解釈する義務がある。


75歳以上の成人におけるスタチンの使用の推奨は、推奨が各個々の患者のニーズに最もよく合うように、リスクと利益、そして嗜好と価値についての共通の意思決定を通して最適に決定されるべき

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日本の後期高齢者の健康診査において、脂質異常当然の如く項目として含まれる

論理的思考のできない（させない）日本の風土が、予防・治療ベネフィットをもたらさない無駄な検診を増大させている

コレステロール治療：スタチン増量するか？ゼチーア追加するか？

日本のスタチン投与量と異なるので、報告取り扱いに注意は必要

高LDL血症の第1選択としてスタチン投与だが、2ndラインとしてup-titlrationを含む、より強力なスタチンへの変更、ゼチーア® 錠（一般名：エゼチミブ）を含む併用療法とするかが課題


Ezetimibe in high-risk, previously treated statin patients: a systematic review and network meta-analysis of lipid efficacy
Maria Lorenzi , et al.
Clinical Research in Cardiology　pp 1–23
https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00392-018-1379-z


全ての患者対象横断的、35のRCTを同定、エビデンスベースを含むもの

シンバスタチン治療患者では、エゼチミブ追加はシンバスタチン倍量投与より　LDL-Cにおける平均差（MD）- 13.62％（95％CrI-19.99、 - 6.91）



アトルバスタチン治療患者では、アトルバスタチン開始用量倍量に比べ、エゼチミブ追加では、LDL-Cの平均差 -14.71％（95％CrI-16.46、-12.95）

ロスバスタチンへのエゼチミブ追加では、倍量と比較すると、LDL-C平均差 -14.96％（95％CrI-17.79、-12.11）


同様の傾向が総コレステロールでも見られた

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臨床的アウトカムの話ではないです・・・　故に conclusiveではない

コレステロール排出能:家族歴、冠動脈石灰化、hsCRPより強力な心血管リスク推定要素？

コレステロール排出能　と訳せば良いのか？
Cholesterol Efflux Capacity

引用論文は

Cholesterol Efflux Capacity, High-Density Lipoprotein Function, and Atherosclerosis

Amit V. Khera, et. al.

N Engl J Med 2011; 364:127-135January 13, 2011

Cholesterol efflux capacity was quantified in blood samples from the cohort of healthy volunteers as described previously.
This assay quantifies total efflux mediated by pathways of known relevance in cholesterol efflux from macrophages (i.e., ATP-binding cassette transporter A1 [ABCA1] and G1 [ABCG1], scavenger receptor B1, and aqueous diffusion)：

↓
さらなる原著

 The Ability to Promote Efflux Via ABCA1 Determines the Capacity of Serum Specimens With Similar High-Density Lipoprotein Cholesterol to Remove Cholesterol From Macrophages 

Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology.2010; 30: 796-801

マクロファージcAMP処理J774での排泄経路評価：ATP-binding cassette transporter A1 (ABCA1)をブロックするプロブコール、 scavenger receptor B, type 1 (SR-BI)をブロックするBlock lipid transport-1 (BLT-1) でpreincubate処理して測定する 

 Beyond Coronary Calcification, Family History, and C-Reactive ProteinCholesterol Efflux Capacity and Cardiovascular Risk Prediction
Purav Mody, et. al.
J Am Coll Cardiol. 2016;67(21):2480-2487. doi:10.1016/j.jacc.2016.03.538

この指標は、冠動脈石灰化（CAC)、家族歴（FH)、hs-CRPなどの既知予測要素を上回るか？
 Dallas Heart Study (DHS)登録車でのベースラインASCVDなしの被検者で、ASCVDイベント予測比較
 ASCVD：初回心筋梗塞・卒中・冠動脈再建・心血管死亡
 9.4年間フォローアップ

 被検者(N=1972)平均年齢45歳、CAC　52％(>0)、FH　31％、hs-CRP(2mg/L以上）58％
 

CEC中央値超例は、ASCVD発生50％減少と関連
CAC (5.4% vs. 10.5%; p = 0.003)
FH (5.8% vs. 10%; p = 0.05)
高値hs-CRP (3.8% vs. 7.9%; p = 0.004)


CECは、以下の項目追加で判別・再分類メリットすべて改善
CAC (c-statistic, p = 0.004; IDI, p = 0.02; NRI: 0.38; 95% confidence interval [CI]: 0.13 to 0.53)
FH (c-statistic, p = 0.006; IDI, p = 0.008; NRI: 0.38; 95% CI: 0.13 to 0.55)
高値hs-CRP (c-statistic p = 0.008; IDI p = 0.02; NRI: 0.36; 95% CI 0.12 to 0.52)

 CEC標準化されれば、心血管リスク予測に極めて役立つ可能性

PCSK9阻害剤FDA承認2番目：Repatha(evolocumab)

 PCSK9阻害剤　Repatha(evolocumab)は、同クラス薬剤として2番目に、食事、スタチン治療最大量付加薬剤として、ヘテロ接合型家族性高コレステロール（HeFH)、ホモ接合型家族性高コレステロール血症（HoFH)、臨床的動脈硬化性心血管疾患への適応


 Alirocumab (サノフィ：trade name Praluent)に続く2番目の、proprotein convertase subtilisin–kexin type 9 (PCSK9)へのモノクローナル抗体




FDA News Release
FDA approves Repatha to treat certain patients with high cholesterol
http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm460082.htm

高コレステロール：ＰＣＳＫ９系薬剤：神経認知機能障害副作用の可能性

ＰＣＳＫ９は、画期的薬剤として期待してたが・・・米国ＦＤＡは、Regeneron製薬とサノフィＳＡへ、この種の薬剤である、alirocumabの神経認知機能副作用危険性に関して問い合わせしたが、関連各社その認識は無かったようだ。


Amgen社も同様薬剤開発、この副作用の可能性について調査着手予定


株価への影響もあったようだ。

ＰＣＳＫ９クラスの薬剤は数十億ドルの市場規模が見込まれていただけに、この開発遅延・失敗は大きな影響をもたらすかも

参考：http://www.reuters.com/article/2014/03/07/regeneron-cholesterol-idUSL1N0M423F20140307

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かなり有望な薬剤と思われてただけに・・・

抗PCSK９モノクローナル抗体:AMG-145 　かなり満足いくLDL減少効果　４週間毎皮下注射でLDL半減 http://kaigyoi.blogspot.jp/2013/11/pcskamg-145-ldlldl.html
Anti-PCSK9抗体：ＬＤＬ治療薬　phase I http://kaigyoi.blogspot.jp/2012/03/anti-pcsk9phase-i.html


高コレステロール血症治療：　抗PCSK9抗体治験　（＋スタチンでの効果） http://kaigyoi.blogspot.jp/2012/11/pcsk9.html


LAPLACE-TIMI 57: PCSK9阻害ヒトモノクローナル抗体　第二相治験：不応性高コレステロール血症治療 http://kaigyoi.blogspot.jp/2012/12/laplace-timi-57-pcsk9.html

高コレステロール血症：siRNA(ALN-PCS)第１相治験 ；時代は、RNAi薬剤開発へ

Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9)は、LDL受容体に結合し、機能を阻害する。PCSK9変異による機能消失はLDLコレステロール減少し、冠動脈疾患リスク減少する。 ここをターゲットとする薬剤開発

・ Anti-PCSK9抗体：ＬＤＬ治療薬　phase I http://kaigyoi.blogspot.jp/2012/03/anti-pcsk9phase-i.html ・高コレステロール血症治療：　抗PCSK9抗体治験　（＋スタチンでの効果） http://kaigyoi.blogspot.jp/2012/11/pcsk9.html

PCSK9阻害する、低分子干渉RNA：small interfering RNA ( ALN-PCS)の第一相トライアル

 Effect of an RNA interference drug on the synthesis of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) and the concentration of serum LDL cholesterol in healthy volunteers: a randomised, single-blind, placebo-controlled, phase 1 trial
Kevin Fitzgerald et. al.
 The Lancet, Early Online Publication, 3 October 2013

ランダム化単盲験プラシーボ対照化第１相：健康成人ボランティア（LDL 3.00 mmol/L以上） 介入群3：プラシーボ１割り付け 

第1相のため、プライマリエンドポイントは安全性・耐用性 

セカンダリエンドポイントは、薬剤動態とLDLコレステロールへの薬物的効果 

被験者　32名、介入群割り付け、　ALN-PCS (0.015 mg/kg [n=3]、 0.045 mg/kg [n=3]、 0.090 mg/kg [n=3], 0.150 mg/kg [n=3]、0.250 mg/kg [n=6]、 0.400 mg/kg [n=6]) と、プラシーボ 8例 

治療緊急的副作用患者比率はプラシーボ群と同様；ALN-PCS　19 [79%] vs　7 [88%]) 

ALN-PCSは迅速部主、ピーク・AUC　 (0 to last measurement) は投与量レンジ横断的に大まかに用量依存的 

ALN-PCS 0.400 mg/kg投与群では、循環中PCSK9血清蛋白70％減少 ( p 　＜　0.0001) プラシーボ比較でベースラインよりLDL平均40%減少 ( p ＜ 0.0001)

遺伝子異常認めない家族性高コレステロール血症：多遺伝子異常集積

家族性高コレステロール血症は、３つの既知遺伝子異常が知られる常染色体優性疾患で、イギリスのガイドラインで推奨されているのはDNA-based cascade testingであるが、60％ではこの遺伝子異常検出できず。 これを説明するために、LDLコレステロール増加smal effect alleleの集積によるという仮説

１２のコモンなLDL-C増加alleleを用い、遺伝子スコア分布を対照比較



Use of low-density lipoprotein cholesterol gene score to distinguish patients with polygenic and monogenic familial hypercholesterolaemia: a case-control study

The Lancet, Volume 381, Issue 9874, Pages 1293 - 1301, 13 April 2013

遺伝子変異無し　321名（ベルギー　451）、遺伝子異常変異有り　319名（ベルギー　273）、対照　3020名

加重平均LDL-C遺伝子スコア(0-90 , SD 0.23)は、LDL-C濃度と相関　(p=1·4 × 10−77; R2=0·11)

遺伝子変異陰性英国患者は、WHII対照群より加重LDL-Cスコア有意に高値  (p=4·5 × 10−16)

そして、遺伝子陰性ベルギー患者でも　(0·99 [0·19]; p=5·2 × 10−20)

スコアは、英国人(0·95 [0·20]; p=1·6 × 10−5) 、ベルギー人 (0·92 [0·20]; p=0·04)の遺伝子変い陽性患者でも同様に有意高値 。

遺伝子異常陰性英国患者では、WHII加重LDL-C遺伝子スコア分布　10分位上位3分位比率は　167/321(52%)で、10分位最小3分位までの比率は35(11%)

遺伝子異常みとめない家族性高コレステロール血症患者の一定比率以上で、多遺伝子的原因でLDL-C濃度高値となる。