2020年6月30日火曜日

筋疾患でのタイチン遺伝子変異

Titin :タイチン、チチン・・・どっちじゃ
https://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%83%81%E3%83%81%E3%83%B3

Titin:タイチンはこれまで知られている中で最も大きなタンパク質

タイタンの方が通じるけど・・・


Truncations of Titin Causing Dilated Cardiomyopathy
拡張型心筋症を引き起こすタイチンの切断
D. S. Herman et al. N Engl J Med 2012; 366:619-628
https://nejm.jp/abstract/vol366.p619




筋疾患でのタイチン遺伝子変異解釈

Interpreting Genetic Variants in Titin in Patients With Muscle Disorders
Marco Savarese, et al.
JAMA Neurol. 2018;75(5):557-565. doi:10.1001/jamaneurol.2017.4899
https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/fullarticle/2671401

キーポイント
疑問
タイチンで同定された変異をどのように解釈し、病原性と良性を区別することができるか?

所見
この症例シリーズでは、504人の骨格筋障害患者を対象に、標的再配列法を用いてスクリーニングを行った。遺伝学的データ、臨床データ、画像データとメッセンジャーRNAおよび/またはタンパク質研究を組み合わせたチチン遺伝子変異の評価により、 titinopathy を有する9人の患者と titinopathy の可能性がある4人の患者が同定された。

意味
チチン遺伝子変異の臨床的解釈は困難であり、包括的な解析が必要である。チチンの遺伝子所見を臨床的に解釈するための具体的なワークフローが示唆された。
要約
重要性 チチン遺伝子(TTN)の変異は、幅広い遺伝性疾患の原因となる。TTNで同定された多数のまれな変異体の解釈は、その規模の大きさを考えると困難な課題である。

目的
筋疾患患者のコホートにおけるタイチンの遺伝的変異を同定すること。

デザイン、設定、および参加者
この症例シリーズでは、TTNにおける titinopathy を有する9人の患者と、疾患の原因となる可能性のあるバリアントを有する4人の患者が同定された。筋ジストロフィー、先天性ミオパチー、またはその他の骨格筋障害を有する504人の患者のDNAを対象とした標的再配列決定により、タイチン変異が検出された。患者は2012年4月から2013年12月までに10の臨床施設から登録された。全員が候補遺伝子のサンガーシークエンシングを含む広範な調査を受けた後、診断を受けていなかった。データ解析は、2013年9月から2017年1月の間に実施した。シーケンシングデータは、内部のカスタムバイオインフォマティクスパイプラインを用いて解析した。

主な成果と対策
TTN遺伝子の新規変異および titinopathy を有する新規患者の同定。遺伝学的データ、臨床データ、画像データとメッセンジャーRNAやタンパク質の研究を組み合わせて、TTN遺伝子の原因となりうる変異の評価を行いました。

結果
新規 titinopathy 患者9名のうち,5名(55.5%)は男性であり,平均発症年齢は25歳(15.8歳)であった(範囲:0~46歳).他の4人の患者(男性3人、女性1人)のうち、疾患の原因となる可能性のあるTTN変異を有する2人(50%)は先天性ミオパチーを有し、2人(50%)は10年後に発症するゆっくりと進行する遠位性ミオパチーを有していた。特定された変異のほとんどは以前に報告されていなかった。しかし、すでに報告されている突然変異であっても、すべての変異は臨床的にも分子的にも慎重な評価が必要である。ヘテロ接合性の切断変異や特異的なミスセンス変化だけでは titinopathy の診断には不十分である。

結論と関連性
TTN変異の解釈には床表現型の総合的評価(ディープフェノタイピング)やメッセンジャーRNAやタンパク質の研究を含む更なる解析の回数を重ねる必要がある。
タイチンにおける遺伝的所見の臨床的解釈のための具体的なワークフローを提案する。

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COVID-19:併存症とその死亡率の関連性

韓国での高校生はCovid-19感染対応に国ぐるみで躍起になってたため非Covid-19ということで対応されず亡くなられてしまった・・・医療資源への過度の圧迫ととのもに、認知バイアスという表現にしているが、認識不足・欠如や過誤認識が世界中に蔓延している。
日本でも報告されない認知バイアスにより適切な診療機会を奪われたケースもあったはず。


行政といっていいのだろう、施策者たちの認知バイアスに注目しての論説だが、政策へ影響を与えているマスゴミや一般市民の意見にも関連するお話

認知的な誤りは、指導者たちを最適な政策立案から遠ざけ、市民たちを自分自身と他者の利益を促進するための手段を講じることから遠ざけているが、単に科学の否定に起因するものではない。むしろ、これらのバイアスは広まっており、進化的に選択されたものである可能性がある。科学が政策の指針となることを重視している学術医療センターでさえ、COVID-19の行動計画では、最初からクリティカルケアの能力拡大が優先され、多くの臨床医が重症患者を有効性の証拠の乏しい薬で治療していた。

Cognitive Bias and Public Health Policy During the COVID-19 Pandemic
Scott D. Halpern, et al.
JAMA. Published online June 29, 2020. doi:10.1001/jama.2020.11623
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2767950

Identifiable Lives and Optimism Bias
危機の際に効果的な政策決定を妨げる最初の誤りは、経済学者が identifiable victim effect「認識範囲の被害者のみに限定した効果」に由来する。人間は、危機による人口レベルの死者数の説明で報告されている隠れた「統計的」な死よりも、認識範囲の特定可能な命、つまり自分で容易に想像できる人や、自分が気にかけている人(家族のような人)や気にかけている人(臨床医の患者のような人)などのように容易に想像できる人の命に対する脅威に対して、より積極的に反応するのである。同様に、心理学者は、例えば他の手段だとより多くの命を救えるとしても、目に見える命を救うための即時の努力は放棄することができないというのは不可侵の目標となるものだと述べている
危機に瀕している命をすぐに救うことに焦点を当てることは、まだ危機に瀕していない目に見えない命を救うための政策よりも不確実性が低いため、合理的であると考える人もいるかもしれない。そのような本能を持つ個人は、現在のパンデミックの間、米国では人工呼吸器の恩恵を受けることができた患者が、人工呼吸器の使用を拒否された患者はほとんどいなかったことを知って、正当化されたと感じるかもしれない。
  健全な政策は、最悪のケースを防ぐために可能な限りのことをすることによって死亡率を最小限に抑えることを試みたでしょうが、人間の楽観的なバイアスは、まるで最良のケースが最も可能性が高いかのように行動するように導きました。

現在バイアス: present bias 目の前にある事柄を過大に評価してしまう心理傾向
見当違いの政策対応を引き起こす第三の要因は、人間が現在に偏っていること、すなわち、人は将来の利益よりも目先の利益を優先する傾向があることである 。 
このように、重症患者の治療能力を高めることで短期的に特定の死を防ぐことができるのであれば、長期的にはより多くの死を防ぐための措置を講じるよりも、より魅力的な政策の選択肢となる。同様の心理は、多くの国が冷房や空調を制限したり、燃料効率の悪い交通機関を利用しなかったり、気候変動の将来的な影響を減らすために短期的な対策を講じたりすることに消極的であることを説明するのに役立つ。より根本的には、現在のバイアスが、よりバランスのとれた政策ポートフォリオを通じて人口の健康を促進する機会があるにもかかわらず、両党が支配する米国政府が公衆衛生イニシアチブに医療資金の2.5%しか配分しないという動機付けの一端を担っていることである。


Omission bias : 不作為バイアス
このバイアスは、予防接種をしなくても害が発生する可能性が高いことを理解していても、子供の予防接種を拒否する親がいる理由を説明するのに役立つ。同様に、人工呼吸器が不足した場合に人工呼吸器をどのように配分するかについての論争も、そのような政策を計画して実施することが、積極的に死の原因となる可能性を秘めていると思われたこともあって生じた。
人工呼吸器をはじめとする希少な治療法の配分を決定する者は、これらの治療の優先順位が十分でない患者の死を意図しているわけではないが、それにもかかわらず、臨床医が特定の命を救うために可能な限りの措置を講じることを妨げることになる。したがって、人工呼吸器の供給量を増やすことを主張しない政策立案者や、トリアージガイドラインに従う臨床医は、自分たちが死亡者の責任を負っているように感じるかもしれない。対照的に、ウイルスの拡散を効果的に抑制する政策や、高速道路でのスピード違反や銃器への容易なアクセスを防止する政策の制定を怠ることで、より多くの死者を出した場合の責任は、より容易に回避される。

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COVID-19による社会的な負担は医療システムのcapacityへの重度の圧迫で、医療労働者への負担をもたらしている。併存症を有する患者のリスク層別化は、予防対策、確立すべきワクチン接種の優先度などに有益な情報となるはず




Prevalence of comorbidities and their association with mortality in patients with COVID ‐19: A Systematic Review and Meta‐analysis
Awadhesh Kumar Singh , et al.
Diabetes Obesity and Metabolism
https://dom-pubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/dom.14124
First published:23 June 2020 https://doi.org/10.1111/dom.14124

目的
COVID-19は世界的なパンデミックであり、5月4日現在、3,585,711人以上の確定症例と248,780人以上の死亡が確認されている。本レビューでは、COVID-19感染者における心血管疾患およびその他の合併症の有病率を推定し、合併症を持つ人の重症度および死亡リスクの増加を推定することを目的としている。
材料および方法
2019年1月から2020年4月23日までのCOVID-19に関するグローバル研究について、Medline、Scopus、世界保健機関(WHO)のウェブサイトを検索した。研究の包含は、英語の出版物、COVID-19疾患を有する個人における共病性の有病率を報告した原著論文、症例シリーズ>10人の患者に限定した。18件の研究が選択された。データはランダム効果メタアナリシスモデルを用いて解析された。
結果
合計14,558人を対象とした18件の研究が同定された。COVID-19疾患を有する患者における共同罹患率のプールされた有病率は、高血圧で22.9%(95%CI:15.8~29.9)、糖尿病で11.5%(9.7~13.4)、心血管疾患(CVD)で9.7%(6.8~12.6)であった。 
慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性腎臓病(CKD)、脳血管疾患、およびがんについては、プールされた有病率はいずれも4%未満であった。 
脳血管疾患を除く他のすべての併存疾患では、重度の COVID-19 を有するリスクが有意に高かった。さらに、CVD、COPD、CKD、脳血管疾患、がんの患者では、死亡リスクが有意に増加した。
結論
COVID-19を有する患者では、併存疾患(心血管疾患とその他の疾患の両方)の存在が、重度のCOVID-19のリスクと死亡率の上昇と関連している。これらの知見は、リスク層別化および将来の計画に関して公衆衛生に重要な意味を持つ。

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Covid-19の情報も落ち着きを見せてきているのだろうか?
眉唾情報を含め目新しいも乏しくなってきたようだが

米国内の地域別時間差攻撃とgenetic mutationとの関連性など分からない部分が多いよう
さしあたり冬場に向けてインフルエンザワクチンだけはしっかり打っておきましょうという啓発


noteへ実験的移行

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