結核治療：新しいターゲット？

Crystal structure of Mycobacterium tuberculosis ketol-acid reductoisomerase at 1.0 Å resolution – a potential target for anti-tuberculosis drug discovery
You Lv,et. al.
The FEBS Journal
First published: 18 February 2016Full publication history
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/febs.13672/abstract


よく分からないので、解説記事から・・
http://medicalxpress.com/news/2016-02-discovery-treatment-strategy-tuberculosis.html
結核菌生存に関わるクリティカルな酵素である、ケトール酸レダクトイソメラーゼ、ketol-acid reductoisomerase (KARI)の3次元構造明らかになり、新薬ターゲットとなりえるかも・・・という話



KARIは、バリン・ロイシン・イソロイシン形成するクリティカルな代謝経路に関わる酵素
この酵素は除草剤レベルでは成功しているとのこと・・・

血液で結核診断・治療指標：Genome-wide遺伝子セット (GBP5, DUSP3, KLF2)： Khatri blood test

 Khatri blood test


Genome-wide expression for diagnosis of pulmonary tuberculosis: a multicohort analysis
Timothy E Sweeney,  et. al.
The Lancet Respiratory Medicine, Published Online: 19 February 2016　　


10ヶ国、2572のサンプル、14データベース解析
3つのデータセット(n=1023)にて3つの遺伝子セット (GBP5, DUSP3, KLF2) で活動性結核診断価値高い

10ヶ国小児成人8独立データベースにて、健康対照比較、ROC(AUC) 0.90 [95% CI 0.85–0.95])、遷延結核 (0.88 [0.84–0.92])、他疾患 (0.84 [0.80–0.95])

three-gene set発現では、HIV感染、薬物耐性、BCGワクチンにより影響されず


4追加コホートにおいて、結核スコアは活動性結核治療後減少



解説：http://www.medpagetoday.com/Pulmonology/Tuberculosis/56304

ピオグリタゾン：肥満・糖尿病への脂肪組織抗利尿ペプチド発現効果・・・筋肉関係せず、脂肪燃焼と関連

ピオグリタゾンの卒中二次予防効果：抗動脈硬化性が示されたわけだが・・・

IRISトライアル：アクトスの非糖尿病・インスリン抵抗症例に対する卒中二次予防効果 

http://kaigyoi.blogspot.jp/2016/02/blog-post_18.html

2016年2月18日

今回、基礎的効果の話で、筋肉のサーモジェニックなプロセスと関連せず、脂肪組織内のサーモジェニックな作用（通俗的には脂肪燃焼）と関連し、抗利尿ペプチド発現増加させるというお話

心臓抗利尿ペプチド（cardiac natriuretic peptide):NPsの役割は、エネルギー代謝とインスリン感受性に重要な役割を果たし、2型糖尿病・肥満への治療標的となるホルモン
NPsの遺伝子発現は、正常体重・非糖尿病に比べ、糖尿病・肥満症例の脂肪組織ではdownregulationされており
ピオグリタゾンが2型糖尿病の遺伝子発現パターン可逆性の可能性示唆

Adipose tissue natriuretic peptide receptor expression is related to insulin sensitivity in obesity and diabetes

Zuzana Kovacova,  et. al.
Obesity ( The Obesity Society)
Article first published online: 17 FEB 2016
DOI: 10.1002/oby.21418
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/oby.21418/abstract

心臓抗利尿ペプチド(NPs)は2つの受容体 (NPRA-mediator of signalingと、NPRC-clearance receptor) の比率、 NPRR (NPRA/NPRC比)にて NPバイオ活性 を評価

肥満・糖イントレランスでの脂肪組織・筋肉でのNP受容体遺伝子発現の関連性調査
前向きにNP受容体発現の変化、thermogeneic gene markerの変化と、インスリン甘受し絵改善との関連性評価

BMI値や耐糖能にばらつきのある対象者の横断研究(n=50)
ランダム化12週間トライアル（pioglitazone n=9, プラシーボ n=10）も施行

NPRR mRNAは、やせ被検者に比べ、肥満者では、脂肪組織内で有意低下 (P ≤ 0.001)
NPRAは、正常耐糖能から2型糖尿病（T2DM）へ進展するにつれ、肥満要素に関連せず、独立して減少 (P ≤ 0.001)

T2DM患者ピオグリタゾン治療では脂肪組織のNPRR増加 (P ≤ 0.01) し、インスリン感受性増加とthermogenic marker PPARγ coactivator-1α and uncoupling protein 1 とともに変化する　(P ≤ 0.01)

脂肪組織NPRR（NPRA/NPRC比)は肥満、耐糖能、インスリン抵抗性と相関
この相関性は骨格筋NPRRでは観察されない
薬物的インスリン感受性改善は2型糖尿病患者において、NPRRによるNP受容体bioactivity評価改善と関連し、これはthermogenic process関与遺伝子発現パターンと関連

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この期に及んでというか、アクトスも後発出現してから、いろいろ良い話が出てきた。製薬メーカーに先見性があれば（糖尿病関連先生方への鼻薬はさほど有効ではなかったということで企業は金の使い方を間違えたのだろう）、もっと世界的に早期に、広く認められる薬剤だったのかもしれない。


薬剤の利益性判明にはかなり時間がかかるわけで、特許切れに関してはもう少し配慮が必要な気がすると医者としても製薬メーカーに同情・・・


SGLT2阻害剤とピオグリタゾン併用に関して関心が高まってるようだが、まだ不明なことの多いSGLT2関連・・・