TOSCA.IT trial： メトホルミン＋ピオグリタゾン vs メトホルミン＋SU剤の比較 どちらが心血管アウトカム優れるか？

日本の糖尿病治療の特異性の一つは、メトホルミン軽視

メトホルミン第一選択であり、その後のadd-on治療にどれを選択すべきか・・・というのが臨床的課題となるのだが・・・


メトホルミン＋ピオグリタゾン vs メトホルミン＋SU剤の比較

最近は、SU剤処方したら悪者のような扱いされそうで怖い


Effects on the incidence of cardiovascular events of the addition of pioglitazone versus sulfonylureas in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin (TOSCA.IT): a randomised, multicentre trial
Olga Vaccaro, et al.
Vaccaro O, et al
" Lancet Diabetes Endocrinol 2017;
DOI: 10.1016/S2213-8587(17)30317-0.


イタリアの糖尿病学会下のトライアル
Gabriele Riccardi, for the Thiazolidinediones Or Sulfonylureas Cardiovascular Accidents Intervention Trial (TOSCA.IT) study group


pragmatic randomized TOSCA.IT trial
2型糖尿病“メトホルミン”へのadd-on治療の心血管イベント減少面ベネフィットとして、ピオグリタゾン (Actos)はSU剤に対する優越性を認めなかった。
SU剤：グリメピリド（アマリール）、グリクラジド（グリミクロン：米国発売無し）は、ピオグリタゾン使用と同等のプライマリ構成エンドポイント（全死亡、非致死性心筋梗塞、緊急冠動脈再建術） (HR 0.96, 95% CI 0.74-1.26)。

また、虚血性イベントの二次エンドポイント（突然死、致死性/非致死性心筋梗塞（無症候性心筋梗塞を含む）、致死性/非致死性卒中、膝上下肢切断、冠動脈・下肢・頸動脈再建）
でも有意差無し

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アマリール 0.5mg錠のそのまた半分で効果ある症例が存在する。そういいながら北関東から来られた患者さん、アマリール６ｍｇ処方されていた

METREX/METREOトライアル：COPD 好酸球増加型phenotype：急性増悪頻度に関するメポリズマブ有効性

喘息に関しては、ヌーカラ（Mepolizumab）も臨床経験少ないながら累積しつつあるが、それなりに効果実感する。速効性事例もあり、役立つ薬だなぁと実感している。

喘息合併症例(ACO)を含めCOPDでの使用が検討されるphaseになってきたのだろうか？
（保険適用はまもりましょう）


以下のメポリズマブ（ヌーカラ）のCOPD治験報告に関して、mixed result　（METREX positive、 METREO negative)という論評(https://www.medpagetoday.com/mastery-of-medicine/pulmonology-mastery-in-copd/67854)有り、議論を待たねばならないようだ



Original Article Mepolizumab for Eosinophilic Chronic Obstructive Pulmonary Disease
Ian D. Pavord, et. al.
September 12, 2017
DOI: 10.1056/NEJMoa1708208

２つの第3相ランダム化プラシーボ対照化二重盲検平行群トライアル

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• メポリズマブ 100mg in METREX (as Add-on Treatment for Frequently Exacerbating COPD Patients)
• メポリズマブ 100mg or 300mg in METREO ( as Add-on Treatment for Frequently Exacerbating COPD Patients Characterized by Eosinophil Level)
• プラシーボ

52週間、4週毎投与

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２つのトライアルを含有するためややこしい

METREXトライアルは、非選択的mITT研究　好酸球phenotypeを 事前年好酸球数150/μL以上、300以上で層別化
METREOトライアルは、 スクリーニングレベルで　150/μL以上、事前年間好酸球　300/μL以上

プライマリエンドポイントは、中等・重症急性増悪
安全性評価も



METREXでは
好酸球phenotype mITTにおいて、年間中等症・重症急性増悪発生率比較
メポリズマブ群  (462 名) 1.40 / 年　versus プラシーボ群 1.71 / 年(rate  ratio, 0.82; 95% 信頼区間 [CI], 0.68 to 0.98; 補正 P =  0.04)
; 全てのｍITT群 (836 名)では群間差認めず　(rate ratio, 0.98; 95% CI, 0.85 to 1.12; 補正 P>0.99).


METREOでは年間中等症・重症急性増悪発生率比較
 メポリズマブ 100mg群 1.27 / 年　versus メポリズマブ 300mg群 1.27 / 年 versus プラシーボ群 1.49 / 年 　；　急性増悪rate ratio比較としては、メトリズマブ 100mgと300mg vs プラシーボ群比較で、　 0.80  (95% CI, 0.65 to 0.98; 補正 P =  0.07) 、 0.86 (95% CI, 0.70 to 1.05; 補正 P =    0.14)


プラシーボ比較で、メトリズマブはスクリーニング時点での血中好酸球数高いほど、中等度・重度急性増悪に対する効果は高い。

安全性プロファイルは同等




500/μL以上で信頼区間広がるのは何故だろうか？