コロナワクチン後の最大酸素摂取量低下

Health Science Reports誌掲載研究で、ファイザー・バイオンテックのBNT162b2 mRNAワクチンブースターによるレクリエーションの持久系アスリートの最大酸素摂取能力（VO2max）に与える影響を報告

まとめとしては

• VO2maxの統計的に有意な1.3ml/kg/minの減少は意義あるのか、運動能力を直ちに意味する数字ではないとのこと。ただ、被験者の19％に8.6％以上のdotVO₂maxの低下があった
• この減少のメカニズムとして、O2 pulse maxの分散による線形回帰説明要素はわずか17％で、O2 extractionなどの他の要素が関連しているのかもしれない
• プラシーボ対照がないため、他要素、例えば運動を控えるような指導やde-training降下などの要素が関連しているのかもしれない
• 継続性に関しての検討は不十分

ということ

anti-Vaxxerたちへのご褒美にならないように・・・まとめておいた

Effect of BNT162b2 mRNA booster vaccination on VO2max in recreational athletes: a prospective cohort study. 

Miljoen, H, Bekhuis, Y, Roeykens, J, et al. 

Health Sci Rep. 2022; 5:e929. 

doi: https://doi.org/10.1002/hsr2.929 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hsr2.929

背景 重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2型（SARS-CoV-2）ワクチン接種は、通常アスリートに容認されているが、ワクチン接種後のパフォーマンス低下、免疫反応の低下、副作用の発現を懸念することで、アスリートのワクチン接種に対する消極性が高まる可能性がある。 最近の研究では，コロナウイルス症2019（COVID-19）ワクチン接種とVO2max値が負の相関を示すことが報告されているが，COVID-19ワクチン接種の運動能力への影響については広範に評価されておらず，さらなる検討が必要

研究方法　本研究では、レクリエーション持久系アスリートを対象に、BNT162b2ブースターワクチン接種がVO2maxに及ぼす影響について評価しました。VO2maxは、VO2摂取量の30秒間のローリング平均の最大値とし、レクリエーション持久系アスリートは、ランニング、水泳、サイクリングなどの持久系スポーツを週4.0時間以上、4.0年以上行った人とした。

BNT162b2ブースター接種を予定しているアスリートを対象に，ブースター接種の1週間前（ブースター前）と後（ブースター後）の評価を行った．

試験開始前に二重ワクチン接種を受け，BNT162b2ブースター接種を予定している成人アスリートから血清試料を採取し，高感度トロポニンI（hsTnI），高感度CRP（hsCRP），血清乳酸値を評価した．さらに，経胸壁心エコー検査（TTE）および自転車心肺運動負荷試験（CPET）を実施した．

COVID-29ワクチン接種時の副作用として、注射部位の痛み・腫れ、同側の腋窩リンパ節の痛み・触知、37.5℃以上の体温上昇、筋肉痛、疲労、頭痛、胸痛、めまい、動悸、立ちくらみについて質問票を作成し、被験者に説明した。さらに、アスリートには、ブースター接種後のトレーニング強度や量の変化を主観的に評価するよう求めました。

アントワープ（A会場）とベルギー（B会場）の2つの大学病院から集められ、ブースター接種後最初の3日間は激しい運動を控えることが要求された。

結果　本試験では、合計47名のレクリエーション持久系アスリート（A会場27名、B会場20名）を募集し、そのうち、ブースター接種前の男女、ブースター接種後の女性など2名の最大検査結果を提供できなかった3名（呼吸交換比（RER）: 1.3→>1.1、VO2max：50.0→>46ml/kg/分であった。

また、男性1名は結局接種せず、もう1名は接種後すぐにSARS-CoV-2感染症を発症した。その結果、最終的に42名のアスリートが解析対象として検討され、そのうち71％が男性であった。研究参加者の平均年齢は37歳で、BMI（体格指数）の平均値は1平方メートルあたり23kgでした。

研究期間中に喫煙した研究参加者はおらず、7人のアスリートがCOVID-19の既往歴がありました。研究参加者は、平均して週に7.4時間スポーツを行い、ほぼすべてのアスリートが1種類以上のスポーツを行っていた。サイクリング、ランニング、水泳、その他のスポーツは、それぞれ88％、54％、20％、44％の参加者が行っていた。

ブースター投与後のVO2max値には3％の有意な減少が認められたが（ブースター投与前49ml/kg/分、投与後47ml/kg/分）、ピーク乳酸値やRER値には有意差は認められなかった。この知見は、トレーニングの強度または強度が低下していないことを記録した個人（n=22）、またはCOVID-19の既往がない個人（n=35）のみを評価して確認されたものである。

Figure 1　Percentage change VO2max. Percentage change in VO2max (abscissa) after vaccination ranked from most negative to most positive. The dashed line denotes the cutoff of −8.6% for a clinically relevant change in VO2max. VO2max, maximum oxygen uptake

Lactate curves. Lactate concentrations (ordinate; mmol/L) according to relative exercise stage (in deciles of maximum workload). Red line: Prevaccination and blue line: postvaccination. Error bars represent mean ± 2 SE.

19% (n=8) のアスリートで臨床的意義のありそうな9%の減少が見られたが、他のアスリートの乳酸曲線とCPETパラメータは同様で、心エコーや心筋炎を示す血清学的証拠はなかった。ブースター投与後 1 週間で hsCRP 値のわずかな、しかし統計的に有意な上昇が観察された。スポーツへの参加は、ブースター接種後の軽度の減少によって、ほとんど影響を受けなかった。

研究チームは、女性アスリートでブースター接種後7日目のO2（酸素）パルスが有意に低下（19ml/拍から18ml/拍）したが、男性アスリートでは有意差は認められなかった。

血清学的乳酸値は，COVID-19接種状況による差はなく，運動のステージに応じて有意に上昇した．30′乳酸値評価は5名の選手のみで，補正後の統計的に有意なブースター後の変化は認められず，ブースター前の中央値は3.2mmol/L，ブースター後の中央値は4.4mmol/Lであった．

また、ブースター投与後にhsCRP値のわずかな上昇が認められ、ブースター投与前とブースター投与後の中央値はそれぞれ0.6 mg/Lと0.8 mg/Lであった。ブースター接種後の主な有害事象は認められなかった。

最も多く報告された副作用は、注射部位の痛みと疲労で、それぞれ中央値で81%が2.0日、57%が1.0日経験した。また、ほとんどのアスリートが、ワクチン接種後1週間のトレーニングの強度や量に大きな変化はないと報告している。

結論　全体として、研究結果は、レクリエーション持久力アスリートにおけるBNT162b2ワクチン接種後1週間のVO2maxレベルの有意な減少を示しました。この観察結果の臨床的意義を明らかにするために、さらなる研究を行う必要があります。

COVID−19:ウィルス変異,ワクチン,再感染の影響

従来のSIRモデルの発展型

Modeling COVID-19 transmission between age groups in the United States considering virus mutations, vaccinations, and reinfection

Jyotirmoy Roy, et al.

Scientific Reports volume Published: 22 November 2022

https://www.nature.com/articles/s41598-022-21559-9

COVID-19の異なる年齢層における感染ダイナミクスを深く理解することは，政府および保健当局にとって，パンデミックの有害な影響を軽減するための戦略を考案する上で大きな関心事である．人口バランス方程式に基づくSIRDV-Virulence（Susceptible-Infected-Recovered-Dead-Vaccinated-Virulence）疫学モデルを開発し，ウイルス変異体，ワクチン戦略，「アンチ／ノンヴァクサー」割合，再感染率の影響を調査して，米国人口におけるCOVID-19感染を緩和する方法を提供することに成功した．公開されたデータに基づいて、パンデミックの広がりを支配する主要なパラメータを求めた。その結果，感染力の強いCOVID-19変異体が存在する場合，感染者の大部分は大人と子供の集団から生まれることが分かった．2021年7月末の状況を考えると、高齢者よりも子供と成人のワクチン接種を優先することで、活発な感染者の拡大を抑え、それによって医療システムの負担を防ぎ、その後の死亡を最小限に抑えることができることが示された。このモデルは、このパンデミックの影響を抑制する唯一の選択肢は、ワクチン未接種者の人口を減らすことであることを示唆している。Anti/Non-vaxxers' の割合が高くなると、再感染率が高くなり、パンデミックの再来につながる可能性がある。

この研究では、3つの異なる年齢層におけるCOVID-19感染と死亡を予測するための新しいコンパートメントモデルを開発。年齢層内および年齢層間の相互作用をシミュレートするために、このモデルは病原性環境によってもたらされる感染を使用、人口収支方程式を使用して導出.まず、このモデルを 2021 年 1 月から 7 月までの COVID-19 の症例、死亡、ワクチン接種のデータに適合。次に、適合モデルを使用して、図1bに示すように、4つのシミュレーションに焦点を当てて、2021年8月から予測。

• まず、デルタ変異株に関連する感染率の増加とワクチンの非効率性が、米国のパンデミックのダイナミクスをどのように変えることができるかを評価。
• 第二に、ワクチンの展開速度と分布を変更した場合の影響を研究して、COVID-19の感染と死亡率を最小限に抑えるための最適なワクチン配布戦略についての洞察。
• 第三に、米国における‘Anti/Non-vaxxers’ の割合を変えることの影響を研究。
• 第四に、モデルに再感染を組み込むことで、その予測がどのように変化するかを研究。

SIRDV-Virulence（Susceptible-Infected-Recovered-Dead-Vaccinated-Virulence）モデルおよび研究の全体プロセスの模式図。(a) 米国におけるCOVID-19の感染を予測するSIRDV-Virulenceモデル（Susceptible-Infected-Recovered-Dead-Vaccinated-Virulence）。3つの年齢グループ（子供、大人、高齢者）のメンバーがコンパートメント間の矢印（青）の隣のパラメータの影響を受けて、速度に応じて移動しています。各年齢グループの感染メンバーは、単一の病原性パラメータ（オレンジ）の成長に寄与し、感受性者ǔ𝑖とワクチン接種者ǔ𝑖の両方に感染させることができる。(b) データをコンパートメントモデルに与えてそのパラメーターを適合させ、シミュレーションを実行して将来のシナリオを予測する。(1) Delta 変異体の影響、(2) ワクチン接種の配分と展開速度の変化の影響、(3) COVID-19 Anti/Non-Vaxxers の割合の影響、および (4) 再感染による影響。

anti/Non-Vaxxerの影響部分

COVID-19 Anti/Non-Vaxxer Effect と PAIRDV-Virulence ( ProVaxxer - AntiVaxxer - Infected - Recovered - Dead - Vaccinated - Virulence ) Model. (a) SIRDV-Virulence ( Susceptible - Infected - Recovered - Dead - Vaccinated - Virulence ) モデルを変形した PAIRDV-Virulence モデルを導入し、感受性集団 ǔ𝑖 をワクチン非接種小集団 ǔ𝑖 とワクチン接種小集団𝑃𝑖 に分割している。(b）ワクチンを接種しない感受性集団の割合𝜔𝑖が増加すると、病原性、感染症、死亡数が増加する（c-h）。各年齢層で𝜔𝑖を同時に変化させた結果、（c, f）高齢者、（d, g）成人、（e, h）子供について予測される感染者数と死亡者数を示している。

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規則的身体活動は新型コロナウィルスワクチンの有効性を高める

新型コロナウィルスパンデミック後、身体活動を削ぐようなことしか言わない、”マスメディアに出てくる感染症専門家”や行政

結果的に、ワクチンの有効性を低下させている

Association between regular physical activity and the protective effect of vaccination against SARS-CoV-2 in a South African case–control study 

Shirley Collie, et al.

https://bjsm.bmj.com/content/early/2022/09/27/bjsports-2022-105734

背景 ワクチン接種と身体活動の両方が、重篤な COVID-19 感染の可能性を独立して低下させることが示されている。

目的 医療従事者における定期的な身体活動と COVID-19 に対するワクチン接種の関連を評価する。

方法 試験陰性ケースコントロールスタディデザインを用いて、Ad26.COV2.Sを完全接種（1回接種後28日以上）した人と、未接種の人の間で、COVID-19関連入院を経験するリスクを推定するために、試験を行った。196 444人の参加者試験を、身体活動が低い、中程度、高いという3つの身体活動測定サブグループに層別化し、身体活動がワクチン接種と入院の関係に対する効果修飾因子であるという仮説を検証するために実施した。

結果 身体活動レベルが低い群におけるワクチン接種者のCOVID-19関連入院に対するワクチン効果は60.0％（95％CI 39.0～73.8）， 中等度活動群では72.1％（95％CI 55.2～82.6）， 高い群では85.8％（95％CI 74.1～92.2） であった．活動レベルが低い人と比較して，活動レベルが中程度と高いワクチン接種者は，COVID-19 の入院リスクがそれぞれ 1.4（95% CI 1.36 ～ 1.51），2.8（95% CI 2.35 ～ 3.35） 倍低かった（両群とも p 値 < 0.001）．

結論 定期的な身体活動は，COVID-19入院に対するワクチン効果の向上と関連し，身体活動のレベルが高いほど，ワクチン効果が高いことが示された．身体活動はCOVID-19の重症化に対するワクチン効果を高めるため、より多くの公衆衛生メッセージによって奨励されるべきであると考えられる。

序文から

COVID-19の蔓延を抑制するための非薬理学的介入には、市民の移動制限（「ロックダウン」）、物理的距離感の強調、手の消毒、マスク着用などがあります。最も効果的な非薬理学的介入はロックダウンであったように思われる。

 直感に反して、ロックダウンのcontextでは、これらの介入はしばしば個人の身体的活動へのアクセスを著しく制限した。現在では、入院や集中治療室への入室、人工呼吸、死亡といった重度のCOVID-19の転帰に対して、定期的な身体活動の保護効果を支持する優れたデータがある。COVID-19に対する薬理学的介入については、ワクチン接種が臨床的に有効で費用対効果の高い方法であることに変わりはない。

最近の研究では、COVID-19に関連した入院に対するワクチンの有効性は73%から94%であることが示されています。米国の8つの場所で、mRNA BNT162b2（Pfizer-BioNTech） を完全接種（2回目の接種から2週間後）した医療従事者は、未接種者に比べて感染する確率が90%減少しました。同様の結果は、不活化SARS-CoV-2ワクチンでも示された。ワクチンの有効性は、年齢層、民族、リスクカテゴリーを問わず示されている。 exercise immunologyという分野の出現により、定期的な中強度の身体活動が免疫監視機能を向上させ、多くの顕著な健康上の利点をもたらすことが理解されるようになった。

 これらの研究は、ワクチン効果に対する身体活動の影響にも及んでいる。慢性的な身体活動とワクチンの効果との関連で最も研究されているワクチンは、インフルエンザワクチンである。定期的な高いレベルの身体活動は、特に高齢者において、インフルエンザワクチン接種に対する免疫反応を改善することが示されている。

 肺炎球菌ワクチンを接種した女性における身体活動の効果を評価した研究では、身体的ライフスタイルの介入を行った女性と行わなかった女性との間に有意差はなかったが、方法論的限界の可能性を認めた。これらの研究のほとんどは、ワクチンの効果を判定するために抗体反応を測定しており、特に高齢者を含む免疫機能障害者において、中程度の強度の定期的な身体活動がワクチンの防御効果を高めることを示唆している。20時間/501Y.V2（「β」）変異体に曝露された南アフリカの患者コホートにおいて、Ad26.COV2.Sワクチンは、接種後28日以上経過すると、中等度から重度のCOVID-19に対して64％、重度の重症に対して81.7％の有効性が示された。測定した身体活動とCOVID-19の入院に対するワクチン効果との関連性を評価した研究はありません。

今回の結果の説明の可能性

活動的な人がワクチン接種の効果を高める理由はまだ解明されていないが、抗体レベルの向上、T細胞免疫サーベイランスの改善、心理社会的要因の組み合わせである可能性がある。Chastinらによる最近のシステマティックレビューでは、定期的な身体活動が免疫系、市中感染症のリスク、ワクチン接種に対する免疫反応に及ぼす影響について検討されています30。このレビューでは、中程度から活発な身体活動を定期的に行うことは、市中感染症の31％のリスク低減と感染症死亡率の37％のリスク低減に関連し、免疫バリア（唾液中IgA免疫グロブリン）の強度を高め、免疫を調節し効果を発揮する免疫細胞（CD4 T細胞）の濃度を高め、免疫の効果を強化する可能性があると結論づけています。予防接種の20週間前に中央値で週3回、60分の身体活動を行うと、H1N1、H3N2、B型インフルエンザ、肺炎球菌、水痘帯状疱疹ウイルスに対する抗体価が統計的に有意に高くなった。身体活動は、オルガネラレベルを含む多くのレベルで効果があることが分かっている。 身体活動は、ミトコンドリアの質を調整し、損傷したミトコンドリアの修復や除去、新しいミトコンドリアの合成を可能にし、ミトコンドリア生合成を制御しています。

高齢者ブースター接種効果減衰：広範な機序が推定される

Atypical B cells and impaired SARS-CoV-2 neutralisation following booster vaccination in the elderly

Isabella A.T.M. Ferreira, et al.

doi: https://doi.org/10.1101/2022.10.13.22281024

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.10.13.22281024v1

SARS-CoV-2感染後の入院や死亡は、ワクチン接種者であっても年齢が大きな危険因子となる。 高齢者では、一次接種コースに対する反応が不十分であることが報告されているが、ブースター3回目の接種に対する反応に対する年齢の影響に関する情報はほとんどない。

AZD1222の２回投与スケジュールのprimaryワクチン接種した70歳以上の対象者では、70歳未満の対象者に比較してSARS-CoV-2スパイクpseudotyped virusの中和抗体価は有意に低い。ブースター接種1カ月後の血清結合抗スパイクIgG抗体濃度およびスパイク特異的B細胞頻度には年齢群による差は認められなかった。 

しかし、高齢者のpost-3rdスパイクワクチンの抗体の親和性および多様性(potency or breadth of the overall memory antibody compartment)低下は、特異的CD11cとFCRL5の発現循環中B細胞のenrichmentと相関していた。単細胞RNAsequencingで、 B cell activation/receptor signalling pathway geneのenrichな高齢者でのTBX21-、ITGAX-発現B細胞のexpansionが確認された。

重要なことは、ブースター後の高齢者において、SARS-CoV-2スパイクペプチドに対するT細胞応答はIFNγとIL2分泌の両面で損なわれており、またT細胞受容体シグナル伝達経路遺伝子の減少も観察されたことである。

このようなatypical B細胞のexpansionやT細胞応答の障害は、高齢者では3回目以降の投与で親和性の低い成熟した抗体が生成され、中和能が低下する一因になっている可能性がある。

以上より、高齢者におけるワクチン接種後のワクチン応答障害の程度とそのメカニズムが明らかになり、高齢者のCOVID-19感染感受性を高める一因となっていることが示唆された。

Ann. Int. Med.:アデノウイルスベースのワクチンは、MIおよびPEの発生率の増加と関連する可能性

こういう報告がある

 COVID-19ワクチン接種後のAcute arterial-ischemic-stroke (AIS) のプールされた割合は，一般集団におけるAISの有病率と同等であり，SARS-CoV-2感染者におけるAISの有病率よりもはるかに低い．COVID-19ワクチン接種後のAIS患者でTTSが報告されることは非常にまれである． 

Acute Arterial Ischemic Stroke Following COVID-19 Vaccination: A Systematic Review and Meta-analysis

Maria-Ioanna Stefanou, et al.

Neurology, August 24, 2022

First published August 24, 2022, DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000200996

https://n.neurology.org/content/early/2022/08/24/WNL.0000000000200996

一方、Ann. Int. Med.誌だから今後のワクチン戦略に大きな影響を及ぼすだろうと予想される内容

問題の論文

Risk for Myocardial Infarction, Stroke, and Pulmonary Embolism Following COVID-19 Vaccines in Adults Younger Than 75 Years in France, 

Jérémie Botton et al

Annals of Internal Medicine (2022). DOI: 10.7326/M22-0988

https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/M22-0988

【背景】BNT162b2（ファイザー・バイオテック）ワクチンは、75歳以上の高齢者において、重篤な心血管イベント（心筋梗塞［MI］、肺塞栓［PE］、脳卒中など）のリスクに関して、安全であることが示されている。他のCOVID-19ワクチンの安全性や若年層における転帰についてはあまり知られていない。

【目的】フランスの75歳未満の成人4650万人を対象に，COVID-19ワクチン接種後の重篤な心血管イベント（心筋炎，心膜炎を除く）の短期リスクを評価すること。

【デザイン】イベント依存の曝露と高いイベント関連死亡率に適応した自己管理ケースシリーズ法。

【設定】フランス、2020年12月27日～2021年7月20日。

【対象：患者】PE，急性MI，出血性脳卒中，虚血性脳卒中で入院した75歳未満の全成人（n = 73 325の全イベント）。

【測定方法】フランス国民健康データシステムとCOVID-19ワクチンデータベースとのリンクにより、心血管イベント（MI、PE、または脳卒中）による入院と、Pfizer-BioNTech、mRNA-1273（Moderna）、Ad26.COV2.S（Janssen）、ChAdOx1 nCoV-19（Oxford-AstraZeneca） のワクチンの1回または2回の接種を確認した。各心血管イベントの相対発生率（RI）は、時間性（7日間）を調整した上で、ワクチン接種後3週間における他の期間と比較して推定された。

【結果】Pfizer-BioNTech、Modernaのワクチンと重篤な心血管イベントの間に関連は認められなかった。オックスフォード-アストラゼネカ社製ワクチンの初回接種は、接種後2週間目の急性MIおよびPEと関連した（RI、1.29［95％CI、1.11～1.51］および1.41［CI、1.13～1.75］、それぞれ）。ヤンセンワクチンの単回接種後2週目のMIとの関連は否定できなかった（RI, 1.75 [CI, 1.16 to 2.62] ）。

【制限事項】ワクチン接種当日の注射と心血管イベントの相対的なタイミングを確認することはできなかった。また，心血管イベントに関連した外来患者死亡は含まれなかった。

【結論】18～74歳において、アデノウイルスベースのワクチンは、MIおよびPEの発生率の増加と関連する可能性がある。mRNAベースのワクチンと調査した心血管系イベントとの関連は認められなかった。

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long COVIDへのワクチン効果

頻回既出事項なのかもしれない。JAMA記載ということで、ワクチン接種の意義を改めて確認ｎ

Association Between BNT162b2 Vaccination and Long COVID After Infections Not Requiring Hospitalization in Health Care Workers

Elena Azzolini, et al.

JAMA. 2022;328(7):676-678. doi:10.1001/jama.2022.11691

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2794072

COVID-19の生存者は、長期にわたる症状を呈することがある。入院を含むCOVID後の状態（「long COVID」とも呼ばれる）の発症には、いくつかの要因が関連している。米国の高齢退役軍人の研究では、ワクチン接種後に長いCOVIDが15%減少することが示されているが、女性の数が少ないことと、最適とは言い難い接種スケジュールなど研究の限界がある。

【研究方法】

この研究は、Humanitas Research Hospitalの機関審査委員会によって承認された。各参加者は書面によるインフォームドコンセントを提供した。

2020年3月から2022年4月まで、イタリアの9つの医療施設に勤務する個人を対象に観察型コホート研究を実施した。SARS-CoV-2のポリメラーゼ連鎖反応（PCR）検査は、病院職員については毎週（COVID病棟）または2週間（その他の病棟）、あるいは症状が出た場合や患者にさらされた場合に行っている。すべての医療従事者に3回のワクチン（BNT162b2）接種を義務づけ、2021年1月～2月に1回目と2回目を、2021年11月～12月にブースターを接種した。

2022年2月から4月にかけて、各参加者は、人口統計、併存疾患、感染時のSARS-CoV-2関連症状のリストとその期間（別冊の調査）、ワクチン接種状況などの調査を実施した。COVIDが長いとは，少なくとも1つのSARS-CoV-2関連症状を報告し，その期間が4週間以上であることと定義した．重症化に関連するバイアスを避けるため，入院中の者は，感染日が調査前28日以内の者と同様に除外した．long COVIDの有病率の過大評価を避けるため，急性感染群には無症候性感染者を含めた（定義上，long COVIDを有し得ない）．分析は、2020年3月から2022年3月の間に、人口統計学的データが完全で、SARS-CoV-2の陽性結果が記録されている1週間または2週間ごとに検査を受けた医療従事者に限定した。

感染日により、データおよびイタリアで懸念される変種の循環のピークに対応する3群に分けた（波1、2020年2～9月［野生型変種］、波2、2020年10～2021年7月［アルファ］、波3、2021年8～2022年3月［デルタおよびオミクロン］）（付録のeFigure）。 

多変量ロジスティック回帰モデルを用いて，長い COVID と，参加者の性別，年齢，SARS-CoV-2 感染，ウェーブ，感染 14 日前のワクチン接種状況などの特性との関係を評価した．ワクチン接種者については，2回目のワクチン接種からの経過時間を評価した．

95％CI算出にはClopper-Pearson法を用い、連続変数にはMann-Whitney U検定またはt検定、カテゴリー変数にはχ2検定を用いてP値を算出した。有意水準はP < .05（2サイド）とした。解析はPython（バージョン3.8.3）で行った。

【結果】

2560人のうち739人（29％）がCOVID-19（89人は無症状）を有し、そのうち229人（31.0％；95％CI、27.7％-34.5％）が"long COVID"を有していた（表1）。

 

long COVIDの有病率はパンデミックの波によって異なり，波1では48.1%（95% CI，39.9%-56.2%）、波2では35.9%（95% CI，30.5%-41.6%）、波3では16.5%（95% CI，12.4%-21.4% ）と変化している．ワクチンの接種回数は，長い COVID 有病率の低下と関連していた．ワクチン未接種では41.8％（95％CI、37.0％-46.7％）、1回接種では30.0％（95％CI、6.7％-65.2%）、2回接種では17.4％（95％CI、7.8％-31.4%）、3回接種では16.0％（95％CI、11.8％-21.0％）。高齢，高体重指数，アレルギー，閉塞性肺疾患は，長いCOVIDと関連していた．

 

アレルギーや合併症のないwave 1のワクチン未接種の女性を基準群として，男性（オッズ比［OR］，0.65；95％CI，0.44-0.98，P＝0.04），ワクチン2回接種（OR，0.25；95％CI，0.07-0.87，P＝0.03）およびワクチン3回接種（OR，0.16；95％CI，0.03-0.84，P＝0.03）は，"long COVID"の確率がより低かった．高齢（OR, 1.23; 95% CI, 1.01-1.49, P = .04），アレルギー（OR, 1.50; 95% CI, 1.06-2.11, P = .02），および合併症の増加（OR, 1.32; 95% CI, 1.04-1.68, P = .03）は，より高い確率と関連があった．感染波との統計的に有意な関連は認められなかった．ワクチン接種者（n＝265）では，2回目のワクチン接種から感染までの時間は，長いCOVIDとは関連がなかった（OR，0.66；95％CI，0.34-1.29）．

【考察】

入院を必要としないSARS-CoV-2感染症の医療従事者を対象に実施したこの縦断的観察研究では、ワクチン接種なしと比較して、ワクチン2回または3回接種が"long COVID"有病率の低下と関連していた。研究の限界として、症状および期間が自己報告であり、因果関係を推論することはできない。

COVID-19ワクチン４回目の意義：IgA・IgG抗体組み合わせが感染防御的に働き、症候性感染リスクを34％減少

mRNAベースのCOVID-19ワクチンの3回および4回投与レジメンの、SARS-CoV-2感染リスク低減効果を評価

Correlates of protection for booster doses of the BNT162b2 vaccine. 

Hertz, T., Levy, S., Ostrovsky, D., et al. (2022). 

medRxiv. doi:10.1101/2022.07.16.22277626. 

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.07.16.22277626v1

背景

2022年7月20日現在、SARS-CoV-2は世界中で5億6600万人以上に感染し、約640万人の死亡を引き起こした。COVID-19関連の死亡率および罹患率を減少させる世界的なワクチン接種キャンペーンの成功にもかかわらず、新たなウイルス亜種とワクチン効果の低下が新たな感染の波を永続させている。

 vaccine breakthrough caseの急増を考慮し、多くの公衆衛生機関は一般住民へのワクチン追加投与を承認しています。これらの取り組みは、3回目のワクチン投与が強固な中和抗体反応の誘導に非常に有効であること、また、COVID-19の重症化や入院のリスクを低減することを示す証拠が増えてきたことに裏付けられている。

イスラエルでは、SARS-CoV-2デルタ変種の拡大を抑制するため、2021年8月にファイザー／バイオテック社のmRNAベースCOVID-19ワクチンの3回目の投与が初めて導入された。その後すぐに、国中で急激に増加しているオミクロン症例に対抗するために、2022年1月に4回目のワクチン投与が導入された。4回目のCOVID-19ワクチン用量は、免疫不全患者、医療従事者、60歳以上の高齢者に優先的に投与されることになっている。

本調査について

今回の研究では、イスラエル国内の4つの医療機関から608名の医療従事者が登録されました。登録された全参加者のうち、365人が3回、243人が4回のワクチン接種を受けた。

90日間の追跡期間中、登録時および登録後30日目と90日目に、SARS-CoV-2感染の発生と、ワクチンによる抗体反応を測定しました。平均追跡日数は、4回投与群が76日、3回投与群が75日であった。

複数のSARS-CoV-2抗原を標的とする免疫グロブリンG（IgG）特異抗体とIgA特異抗体が、参加者から採取した血液サンプルを用いて測定された。

研究結果

90日間の追跡期間中に、3回投与群では約45％、4回投与群では約30％の被験者がSARS-CoV-2感染症を発症した。

登録後30日目に、4回接種群では登録時と比較して、SARS-CoV-2のオリジナル株に対するIgG抗体およびIgA抗体の両方が有意に高い力価を示した。さらに，SARS-CoV-2亜種に対するIgA抗体も4回接種者で有意に高値を示した．

3回接種者では，登録後30日目に野生型SARS-CoV-2株に対するIgG力価の低下，SARS-CoV-2亜種に対するIgAおよびIgG力価の低下が観察された．

4回接種者では，登録後30日目に野生型株，Delta株，Omicron株に対する中和抗体価の有意な上昇が認められた．

SARS-CoV-2感染者では，ワクチンの接種回数に関係なく，接種後30日目に抗体価の有意な上昇が認められた．しかし、4回のワクチン接種を受けた参加者では、症候性感染のリスクが約37％減少したことが観察された。

SARS-CoV-2野生株およびその変異株に対するベースラインのIgA反応は，4回接種被験者の30日目の感染リスクと最も高い相関を示した．一方，スパイク受容体結合ドメイン（RBD）に変異を有する変異型に対するベースラインIgG反応は，3回接種者において，全追跡期間を通じて感染リスクと有意な相関を示した．

3回目のワクチン接種後の抗体価が低い被験者と高い被験者を比較したところ、抗体価が低い被験者では高い被験者に比べて有意に高い感染症発生数が観察されました。

4回目のワクチン接種により，SARS-CoV-2に対する結合抗体および中和抗体が得られた．

 

 

非感染者の反応は、登録時（0日目）と30日目に複数の血清学的アッセイを用いて分析された（A）武漢株とSARS-COV-2の変種からの抗原に対するIgGとIgAの大きさ。武漢ワクチン株および懸念される他の複数の変種のRBD、S1、スパイクタンパク質をスポットした抗原マイクロアレイが、登録後0日目と30日目の反応の大きさを測定するために使用された。(B）Wuhan 抗原（緑）、懸念される変異体（赤）および RBD 変異体（青）に対する登録時（ピンク）および 30 日目（緑）の抗体価を描いたスパイダープロット。3 回または 4 回の投与を受けた個体では、各抗原に対する平均正規化された大きさがプロットされている。(C) 74人のサブセットのIgGおよびIgA抗RBD ELISA結合価 (D) パネルCの同じ個体のライブウイルス中和EC50価 (E) 4回の投与を受けた非感染者の疑似ウイルス中和価 (n=30, 青). (F) ファイザー社製ワクチンの3回接種（n=365）と4回接種（n=243）を受けた参加者におけるSARS-CoV-2感染の累積発生率。4回のワクチン投与は、3回の投与と比較して、30日目（HR=0.55、p=0.002）およびすべての中間追跡期間（HR=0.63、p=0.003）において感染率を有意に減少させることが示された。* p < 0.05; ** p < 0.001; *** p < 0.0001; **** p < 0.00001.

研究の意義

COVID-19ワクチンを3回および4回接種した後、IgAおよびIgG抗体レベルの組み合わせが、症候性SARS-CoV-2感染に対する防御に関与していることが判明した。特に、4回目のワクチン投与は、症候性感染のリスクを37%減少させることが判明した。

また、今回の研究では、3回目のワクチン接種後の抗体反応が低い人は、4回目のワクチン接種を受けても、有症状感染のリスクが高くなることが明らかになった

*重要なお知らせ

medRxivは、査読を経ない予備的な科学的報告を掲載しているため、決定的なものとみなされたり、臨床診療/健康関連行動の指針となったり、確立された情報として扱われるものではありません。

AHA科学ステートメント：SARS-CoV-2 小児・若年に於ける心血管所見と合併症;MIS-Cとワクチン関連心筋炎を含め

 AHA SCIENTIFIC STATEMENT

SARS-CoV-2 Infection and Associated Cardiovascular Manifestations and Complications in Children and Young Adults: A Scientific Statement From the American Heart Association

Pei-Ni Jone, Anitha John, Matthew E. Oster, Kiona Allen, Adrianna H. Tremoulet, Elizabeth V. Saarel, Linda M. Lambert, Shelley D. Miyamoto, Sarah D. de Ferranti and … See all authors 

Originally published11 Apr 2022

https://www.ahajournals.org/doi/epdf/10.1161/CIR.0000000000001064

コロナウイルス症2019（COVID-19）は世界的な大流行をもたらし、世界中の医療システムを圧倒している。この科学的声明では，小児および若年成人における重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2（SARS-CoV-2）および多系統炎症症候群の疫学，病態生理，臨床像，治療，転帰について，心血管症状および合併症を中心に説明する．先天性および後天性心疾患を有する小児および若年成人におけるこの疾患の健康への影響、これらの集団におけるこの感染の公衆衛生上の負担と健康格差、およびワクチン関連心筋炎に関する現在の知見について概説している。

小児多系統炎症症候群（MIS-C）は、稀ではあるがSARS-CoV-2感染による重症の炎症後合併症で、急性心筋機能障害、不整脈または伝導異常、冠動脈拡張を引き起こす（図）11-20。後天性および先天性の心疾患を持つ小児および若年成人患者には特別なリスク評価と治療が必要かもしれないが、まだ分かっていないことがたくさんある21。この科学的声明では、小児および若年成人集団におけるCOVID-19およびMIS-Cの疫学、病態生理、臨床症状、治療および転帰について既知のことを説明する。 

また，先天性・後天性心疾患を有する小児・若年成人におけるCOVID-19の健康影響に関する現在の知見をレビューし，この感染症の公衆衛生上の負担／格差を考察し，小児・若年成人の心筋炎と一時的に関連するCOVID-19ワクチンについて検討する。

疫学

COVID-19は、世界中であらゆる年齢、人種、民族が感染しています。 2022年2月24日現在、米国では、18歳未満の小児が全症例の約17.6％を占め、死亡者の約0.1％が18歳未満で発生しています。 同様に、疾病対策予防センターの報告によると、若年成人（18〜29歳）は、症例の21.3％、死亡の0.8％を占めています25。若年者は比較的臨床疾患を免れますが、一部の子供や若年者はCOVID-19に感染しやすく、重症化するリスクが高いと思われます。COVID-19の流行は、感染者の割合と重症化した人の割合の両方で、黒人やラテンアメリカ人に不釣り合いな影響を及ぼしています25,26。 成人と同様に、慢性肺疾患や肥満などの基礎疾患を持つ子どもや免疫不全の子どもは、COVID-19で入院したり、集中治療室（ICU）に入ったり、死亡したりする可能性が高くなります。 先天性心疾患との関連で重症COVID-19のリスクがわずかに上昇するという報告もありますが27-29、先天性心疾患患者、特にチアノーゼ型先天性心疾患や肺高血圧症患者では重症化するリスクが変動することを実証する研究もあります30。 -小児および一部の若年成人は、心臓および複数の臓器系に影響を及ぼす、比較的まれではあるが重度の炎症性症候群であるMIS-Cを、SARS-CoV-2の感染後2～6週間後に発症することがある12,33。 -パンデミックの最初の年に、2600例以上のMIS-Cが米国疾病対策予防センターに報告され、小児のSARS-CoV-2感染3164例あたり1例のMIS-Cの割合と推定された36,37。37 COVID-19の基礎率を考慮しても、MIS-Cは特定の人種および民族の子供に偏って影響を及ぼしていることが分かります。(1）ヒスパニック系以外の黒人の子どもは予想より多く、ヒスパニック系以外の白人の子どもは予想より少なく、（2）ヒスパニック系の子どもは予想より多く、ヒスパニック系以外のアジア系の子どもは予想より少なく発症しています38。

最初は無症状であることが多く、その後、急性呼吸促迫症候群などの呼吸器症状を発症します。 7SARS-CoV-2 は、血管周囲のT細胞浸潤を伴うびまん性の肺胞損傷と、細胞内ウイルスを伴う重度の内皮損傷を引き起こし、急性感染症における急性呼吸窮迫症候群として臨床的に現れます。 ICUに入室した患者は、入室していない患者と比較して、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、インターフェロンγ誘導蛋白、単球化学伝達蛋白、マクロファージ炎症蛋白1α、腫瘍壊死因子αの循環濃度が高くなる53。肺内皮細胞の炎症は微小血栓を形成し、重症患者における深部静脈血栓症、肺塞栓症、四肢虚血、虚血性脳卒中、心筋梗塞の高い発生率に寄与している可能性があります54。クレアチンキナーゼMB、高感度心筋トロポニンI、ミオグロビンなどの心筋損傷に関連するバイオマーカーの有意な上昇が非救命成人群で認められ、高感度心筋トロポニンIは予後不良の独立した予測因子であった。 MIS-Cの病態生理についてはあまり知られていないが、MIS-Cに対する免疫反応は、SARS-CoV-2ウイルスによる急性感染症とは異なるようである。しかし、MIS-Cの初診時によく見られる著しいリンパ球減少にもかかわらず、T細胞の活性化と増殖、特にCD8+T細胞の活性化は、COVID-19の重症成人と比較して、MIS-Cの小児ではより強固であることが判明した。さらに、グローバル自己抗体スクリーニングでは、免疫細胞のシグナル伝達に関わるタンパク質や心臓や血管の構造タンパク質に自己抗体の結合が確認された。 他の研究者は、MIS-Cの小児における超抗原と一致するユニークなT細胞レセプターレパートリーを同定した。

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ワクチン関連心筋炎

5歳以上ではCOVID-19を予防するためのワクチン接種が行われています。 乳幼児への接種の安全性については、現在研究が進められています。

心筋炎および心膜炎は，胸痛とトロポニン高値を呈し，若年者ではmRNA COVID-19ワクチン接種後通常2～6日で発症し，ワクチン有害事象報告制度に報告されている．COVID-19ワクチンと一時的に関連した心筋炎を有する21歳以下の患者63人のシリーズでは、平均年齢は15.6歳、92％が男性、全員がトロポニン上昇を示し、7％に有意な不整脈、14％に左室収縮機能低下（駆出率、45％-54％）、88％に心臓磁気共鳴画像上の心筋炎の証拠がありました。

  このコホートでは、平均35日のフォローアップで、86％の患者は症状の消失と機能の正常化がみられたが、残りの14％ではフォローアップができなかった。

治療は主に支持療法で、IVIG、ステロイド、コルヒチンが使用されているが、主に経口抗炎症薬による疼痛管理である。

mRNA COVID-19ワクチンに関連した心筋炎や心膜炎のメカニズムは現時点では不明です。これらの症例に男性が多い理由も不明です。

 CO-VID-19 ワクチンの有益性は，COVID-19 ワクチンに一時的に関連するまれな心筋炎/心膜炎のリスクを上回ります．12歳から29歳の男性（ワクチン関連心筋炎の最高リスク群）にCOVID-19ワクチンを100万回接種すると，COVID-19症例11000例，入院560例，死亡6例が予防されるが，心筋炎は39〜47例と予想される．ある研究では，12歳から18歳の年齢層で，mRNA COVID-19ワクチン2回接種がMIS-Cの予防に非常に有効であることが示された：MIS-Cに対する推定有効率は91％（95％CI＝78％-97％）であった． したがって，このパンデミックを抑制するためにCOVID-19ワクチンの接種が依然として推奨されるが，COVID-19ワクチン接種に伴う心筋炎の長期的影響の可能性を調査するための活発な取り組みが進行中である

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Covid-19 DNAワクチン：ZyCoV-D 第３相ランダム化二重盲検プラシーボ対照化治験

日本にもDNAワクチン開発でメディアの注目を得たところがありましたとさ・・・で、株が上下して終わりましたとさ・・・

YuBbtiRGK5R9o88o4TbmUsKKHAkZmLXC.pdf (anges.co.jp)

この研究以前の証拠

2021 年 3 月 23 日に検索語「COVID-19」，「SARS-CoV-2」，「ワクチン」，「臨床試験」を用いて PubMed で検索を行った。SARS-CoV-2感染症に対するDNAベースのワクチンについては、ほとんどデータが発表されていない。2020年、DNAワクチン候補（INO-4800）が開発され、第1相試験で安全性と忍容性が示された。第1相試験において、ワクチン接種者38名（100%）に体液性免疫反応または細胞性免疫反応、あるいはその両方を惹起し、免疫原性が確認された。400人が参加した第2相試験では、有害事象の大半は重症度のグレード1およびグレード2であり、2回目の投与で頻度が増加することはなかったようです。INO-4800は、6週目に測定された体液性および細胞性免疫応答が、試験されたすべての年齢層で0日目（投与前）のベースラインレベルまたはプラセボ参加者と比較してバランスよく生成されました。カディラ・ヘルスケア（インド）は、SARS-CoV-2ウイルスのスパイクタンパク質（S）をコードする遺伝子を持つDNAプラスミドベクターからなるワクチン候補「ZyCoV-D」を開発しました。予備的な動物実験により、この候補DNAワクチンは、SARS-CoV-2に対する中和抗体を含む抗体反応を誘導し、IFN-gレベルの上昇によって証明されるTh-1反応を提供することが実証されました。DNAワクチンZyCoV-Dは、SARS-CoV-2の感染拡大を防ぐために開発されているいくつかのワクチンのうちの一つです。ZyCoV-Dは、針のない注射器を使って皮内に投与され、インドで1048人を対象に行われた第1/2相臨床試験では、良好な安全性と免疫原性が確認されました。ZyCoV-Dを接種することで、体液性反応と細胞性反応の両方が生じました。中和抗体価のセロコンバージョン率は88％以上、酵素免疫測定法（ELISpot）によるIFN-γ値は接種後ほぼ10-12倍に上昇しました。

本研究の付加価値

インドの大規模集団でDNAワクチンが第3相試験で試験されたのはこれが初めてであり、針を使わない送達装置を用いてDNAワクチンを送達する世界初の第3相試験であり、インドで12～17歳の年齢層でCOVID-19ワクチンが試験されるのもこれが初めてです。本研究は、ZyCoV-Dワクチンの皮内注射が安全かつ実行可能であり、多くの集団でCOVID-19疾患の予防に成功する可能性があることを実証しています。また、本DNAワクチンはプラスミドDNAを基盤としているため、新しいコンストラクトを迅速に生成することが可能であり、変異株を扱うことができる次世代DNAワクチンへの道を開くことができる。

利用可能なすべてのエビデンスの意味するところ

この研究は、スパイクS遺伝子を持つプラスミド構築物を用いてスパイクタンパク質に対する免疫応答を誘導することで、ヒトにおいてCOVID-19に対する防御が得られるという最初の証拠を提供するものです。この研究の大きな意義は、SARS-CoV-2などの感染力の強い疾患に対するDNAベースの予防療法を導入することであると期待している。ZyCoV-Dワクチンは、インドおよび世界におけるCOVID-19の流行抑制に大きく貢献する可能性を持っています。

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Efficacy, safety, and immunogenicity of the DNA SARS-CoV-2 vaccine (ZyCoV-D): the interim efficacy results of a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled study in India

Akash Khobragade, et al.

The Lancet ,  Published:April 02, 2022

DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)00151-9

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(22)00151-9/fulltext

背景

DNAベースのワクチンであるZyCoV-Dは、第1/2相試験で有望な安全性と免疫原性が確認された。今回、インドで行われたZyCoV-Dワクチンの第3相臨床試験の中間解析結果を報告する。

方法

インドの49施設で実施された多施設共同二重盲検無作為化プラセボ対照第3相試験の中間解析を行った。12歳以上の健康な参加者が登録され、ZyCov-Dワクチン（Cadila Healthcare、1回あたり2 mg）またはプラセボのいずれかを受けるように1対1で無作為に割り付けられた。参加者の無作為化（4人1組）、60歳以上で合併症の有無、12～17歳の参加者の登録には、対話型Web応答システムが使用されました。また、免疫原性試験参加者600名の確認にも使用された（6人ブロック）。参加者、治験責任医師、結果評価者は、治療割り付けをマスクされた。28日間隔で3回、ワクチンまたはプラセボを針のない注射システムで皮内投与した。主要評価項目は，3 回目の投与から 28 日後に RT-PCR 陽性の COVID-19 症候性疾患が初めて発生した参加者の数で，目標症例数（中間解析 n=79， 本解析 n=158）を達成するまでとした．解析は、ベースラインのSARS-CoV-2が陰性で、ワクチンまたはプラセボを3回投与されたすべての参加者からなるパープロトコル集団で行われました。安全性と忍容性の評価は、試験用ワクチンまたはプラセボを少なくとも1回投与したことが確認されているすべての登録被験者からなる安全性集団に基づいて行われました。本試験は、Clinical Trial Registry India, CTRI/2021/01/030416に登録されており、現在も進行中です。

調査結果

2021年1月16日から6月23日（データカットオフ）の間に、33 194人がスクリーニングされ、そのうち5241人がスクリーニング基準を満たさず、27 703人が登録され、ZyCoV-D（n=13 851）またはプラセボ（n=13 852）の投与にランダムに割り付けられました。プロトコールに基づき、81例が有効性解析の対象となった（ZyCoV-D群12 350例中20例、プラセボ群12 320例中61例）。 

ZyCoV-Dワクチンの有効率は66～6％（95％CI 47-6～80-7）であった。 

勧誘有害事象の発生は，治療群間で同様であった（ZyCoV-D群623例［4-49％］ vs プラセボ群620例［4-47％］）．データカットオフ時に死亡が2例（各群1例）報告されたが、いずれも試験治療との関連は考えられなかった。

解釈

今回の中間解析で、ZyCoV-Dワクチンは第3相試験において、有効性、安全性、免疫原性が確認されました。

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世界初のDNAワクチン、COVID-19に対してインドで承認

https://www.natureasia.com/ja-jp/ndigest/v18/n11/

新型コロナウイルス（重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2；SARS-CoV-2）に対する免疫系の反応を活性化させるためにプラスミド（環状DNA）を使用した、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）ワクチンが、インドで緊急使用承認を取得した。研究者たちはこのニュースを歓迎しており、COVID-19以外のさまざまな疾患に対するDNAワクチンも、間もなくこれに続くだろうと述べている。

ZyCoV-D（ザイコブD）と呼ばれるこのワクチンは、注射針を使わずに特殊な器具で皮膚に接種される。臨床試験ではCOVID-19に対して67％の発症予防効果があることが確認されている。有効性は他の多くのCOVID-19ワクチンと比べて高くはないが、DNAワクチンであることに価値があると研究者たちは言う。

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オミクロン：3回目ブースター効果も10週間もすれば減る

医療従事者、そろそろ10週過ぎる頃

オミクロン対応ワクチンがないとやっぱり姑息的な手段でしかないということか・・・

米国成人：非COVID-19ワクチン接種者の感染既往の思い込み

“感染後は抗受容体結合ドメイン抗体値減少がない”

“感染検査確認されてないCOVID例は抗体保持率半分程度”

“COVID感染なし被験者の抗体保持率1割程度”

この状況の意味は？

COVID-19に感染したと思っていたワクチン未接種の成人の約半数が、抗体検査で間違いだと証明されたことが明らかになった。

Prevalence and Durability of SARS-CoV-2 Antibodies Among Unvaccinated US Adults by History of COVID-19

Jennifer L. Alejo, et al.

JAMA. Published online February 3, 2022. doi:10.1001/jama.2022.1393

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2788894

血清学的検査を受けるよう招待された1580人のうち、816人（52%）が2021年9月24日から2021年11月5日の間に検査を受けた。参加者の平均年齢は48.0歳、421人（52％）が女性、669人（82％）が白人であった（表参照）。14％が公共の場で日常的にマスクを使用していると報告した。抗RBD抗体と抗N抗体の有無は相関があった（95％；Cohen κ＝0.908）。

COVIDが確認された295人の報告者のうち、293人（99％）が抗RBD抗体陽性であった（≥250 U/mL, 44％；≥500 U/mL, 27％；≥1000 U/mL, 15％）。COVID-19の診断報告から中央値で8.7カ月（IQR，1.9-12.9，範囲：0-20）経過していた．陽性者の抗RBD値の中央値は205（IQR, 61-535）U/mLであった．感染後の期間と抗体価の間に関連性は認められなかった（1ヶ月あたり0.8％増加［95％CI、-2.4％〜4.2％］、P = 0.62）（図）。

COVID断定未確認(感染したと思われるが検査確認なされなかった)275人のうち、152人（55％）が抗RBD抗体陽性（≥250 U/mL, 18％；≥500 U/mL, 12％；≥1000 U/mL, 6％）。陽性者の中央値は131（IQR, 35-402）U/mLであった。

COVIDでないと報告した246名のうち、11%が抗RBD抗体陽性（≥250 U/mL, 2%; ≥500 U/mL, 2%; ≥1000 U/mL, 2%）。陽性者の中央値は82（IQR, 19-172）U/mLであった。

 

ワクチン未接種の米国成人を対象としたこの横断研究では，COVID-19検査の結果が陽性であると報告した人の99％，COVID-19に感染したと思われるが検査を受けなかった人の55％，COVID-19に感染したことはないと思われる人の11％で抗体が検出された．抗RBDレベルはCOVID-19検査陽性後20カ月まで観察され、これまでの6カ月間の耐久性データを上回った。

研究の限界は、直接的な中和アッセイの欠如、抗体レベルだけでは免疫と直接一致しないこと、4,6横断研究デザイン、一般募集による選択バイアスの程度が不明な便宜的サンプル、自己申告によるCOVID-19検査結果、研究対象者の大部分が白人で健康であること、およびブレークスルー感染に関する情報不足です。参加者には抗体検査完了まで1ヶ月しか与えられておらず、このことが検査対象者の52％という結果につながった可能性がある。

ワクチン未接種の健康な米国成人において、COVID-19感染確認後20ヶ月までの自然免疫の証拠は有望であるが、これらの抗体レベルが将来のSARS-CoV-2感染、特に新興変異体に対する防御とどのように関連するのかは不明である。これらの知見の公衆衛生への影響と長期的な理解については、さらに検討する価値があると思われる。

Moderna COVID-19 (mRNA-1273) ワクチンの効果減衰実態 と heterologousブースターワクチン効果はhomo-と同等以上

Moderna COVID-19 (mRNA-1273) ワクチンの効果減衰

Waning mRNA-1273 Vaccine Effectiveness against SARS-CoV-2 Infection in Qatar

DOI: 10.1056/NEJMc2119432

Waning mRNA-1273 Vaccine Effectiveness against SARS-CoV-2 Infection in Qatar | NEJM

図1. mRNA-1273 ワクチンの有効性。

データはワクチン効果の点推定値で示され、𝙸バーは対応する95%信頼区間を示している。矢印は、95%信頼区間の下限がy軸の目盛りを超えていることを示す。

SARS-CoV-2のPCR検査が陽性であった症例と、PCR検査が陰性であった対照を、性別、10歳階級、国籍、PCR検査の理由、PCR検査の週によって1対1にマッチングさせた。有効性は、感染証明（症状の有無にかかわらず、PCR陽性の綿棒）および重症Covid-19症例（急性期入院）、重症Covid-19症例（集中治療室入院）、致命的Covid-19症例（Covid-19関連死亡）に対して推定されました。

mRNA-1273ワクチンの感染に対する有効性は，初回接種後2週間は無視できる程度であったが，初回接種後14日以上経過すると65.5%（95%信頼区間，62.7～68.0）に上昇し，2回目接種後3カ月で約90%とピークに達した（図1A，表S5）．2回目投与後4カ月目から徐々に効果が低下し、2回目投与後7カ月目には50％以下となった。Covid-19の重症，重篤，致命的な症状に対する有効性は，2回目投与直後にほぼ100％のピークに達し，時間の経過とともに有効性が低下している証拠はなかった（図1B）。感染歴と医療従事者の有無で調整した感度分析でも、同様の結果が得られた（表S6）。

50歳未満の参加者と50歳以上の参加者の有効性は、絶対値で同程度であり、同じパターンの衰退を示した（表S7）。症候性感染と無症候性感染に対する有効性は同じパターンで減弱したが、症候性感染に対する有効性は無症候性感染に対する有効性より常に高く、減弱はより緩やかであった（図1C、1D、表S8）。上記の測定は、研究期間中に感染の発生率を支配したB.1.351（またはベータ）およびB.1.617.2（またはデルタ）変異体に対する効果をほぼ反映していた。3-5 これらの推定の限界は、セクションS1に記載した。

mRNA-1273による感染防御効果は、2回目の投与後、月ごとに低下しているように見えた。一方、入院や死亡に対する防御は強固であり、2回目の投与後数カ月間は衰えを感じさせなかった。

COVID-19ブレイクスルー感染：総じてmRNA-1273（Moderna）の方がBNT162b2（Pfizer-BioNTech）ワクチンより有効？

日本では、現時点で、医療関係者・高齢者に対して、BNT162b2（Pfizer-BioNTech）がブースター接種の主役である。だが、高リスク患者においてはやはりmRNA-1273（Moderna）の方が望ましいのでは無いのか？

mRNA-1273（Moderna）の若年男性における心筋合併症への懸念もあり、彼らにはBNT162b2（Pfizer-BioNTech）という選択肢を残しておきたい。

そういうわけで、非若年へはmRNA-1273（Moderna）優先でと思うのだが、現実はそうなってないという矛盾で現在ワクチンの実施・予定がなされている。

January 20, 2022

Comparison of mRNA-1273 and BNT162b2 Vaccines on Breakthrough SARS-CoV-2 Infections, Hospitalizations, and Death During the Delta-Predominant Period

Lindsey Wang1; Pamela B. Davis, MD, PhD2; David C. Kaelber, MD, PhD, MPH3; et alNora D. Volkow, MD4; Rong Xu, PhD1

Author Affiliations Article Information

JAMA. Published online January 20, 2022. doi:10.1001/jama.2022.0210

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2788408

【序文】mRNA-1273（Moderna）およびBNT162b2（Pfizer-BioNTech）ワクチンに対する免疫応答は接種後6カ月までに低下するが、抗体価はmRNA-1273で高い。免疫不全のない成人のワクチン接種者の比較では、2021年3月から8月にかけて、BNT162b2よりもmRNA-1273の受領者の方が入院リスクが低いことが示された。 この研究では、ワクチン接種者のリスク特性や接種後の期間の違いを考慮しながら、Delta periodのこれら2つのワクチンの一般集団における画期的な感染症、入院、死亡率について検討した。

【調査方法】クラウドベースのTriNetX Analytics Platformを使用し、入院・外来を含む63の医療機関から、地理的、年齢、人種・民族、収入、保険など様々な要素を含む米国50州の人口の27%に相当する8,900万人の患者の完全非識別化電子医療記録にWebベースでリアルタイムに安全にアクセスすることができました。TriNetX Analyticsの組み込み機能により、患者レベルの分析が可能です。この研究は非識別化された患者記録のみを使用しているため、Case Western Reserve UniversityのInstitutional Review Boardによる審査は免除されています。

ブースター注射を受けず、SARS-CoV-2感染の既往がない、mRNAワクチンを2回接種した完全接種者（2020年12月から2021年11月の間のいつでも可）において、Delta変異体が優勢である7月から2021年11月の間に発生した、ブレークスルーSARS-CoV-2感染（SARS-CoV-2のRNAがあることの検査結果陽性で定義）を対象としました。ブレイクスルー感染症は、完全ワクチン接種後14日目に発生したものを対象とした。mRNA-1273とBNT162b2の接種者について、月別の破瓜感染の発生率（1000人日あたりの症例数）を比較した。2つのコホートは，人口統計学，健康の社会的決定要因，移植，およびCOVID-19リスクまたは重篤な転帰と以前に関連した併存疾患について傾向スコアをマッチさせた（表）．

Kaplan-Meier生存率およびCox比例ハザード解析は、ワクチン接種からの時間を考慮した指標イベント（完全なワクチン接種）の後14日間患者を追跡することによって行った。ハザード比（HR）および95％信頼区間は、マッチさせた2つのコホートにおけるイベント発生までの時間の割合の比較に基づいて算出した。すべての統計解析はTriNetX Analytics Platformで行い，有意水準は両側P < 0.05に設定した．

【結果】mRNA-1273のコホート（n = 62 628）は、BNT162b2のコホート（n = 574 538）よりも有意に高齢で合併症が多く、マッチング後にその差は減少した（表）。

ブレイクスルー型感染症の月間発生率は，両コホートとも 2021 年 7 月から 11 月にかけて上昇し，BNT162b2 コホートでは mRNA-1273 コホートよりも高く，11 月にそれぞれ 1000 人日あたり 2.8 件と 1.6 件に達した（P < .001）（図）．

マッチング後，mRNA-1273コホート（n＝62 584）は，マッチングしたBNT162b2コホート（n＝62 584）と比較して，破局感染のハザードが有意に低かった（HR，0.85；95％CI，0.80-0.89）．

感染者では，mRNA-1273 レシピエントは BNT162b2 レシピエントよりも高齢で，性別や人種・民族構成に差があり，併存疾患や健康上の社会的決定要因が有意に多かったが，マッチング後の差はもはや有意ではなかった（表）．

60日入院リスクは、mRNA-1273投与群で12.7％（392/3078）、BNT162b2投与群で13.3％（2489/18 737）であった。

60日死亡率は，mRNA-1273投与群で1.14％（35/3078），BNT162b2投与群で1.10％（207/18 737）であった．マッチドコホートのうち、mRNA-1273レシピエント（n＝3054）はBNT162b2レシピエント（n＝3054）よりも60日入院のリスクが低かった（HR、0.80；95％CI、0.70-0.91）。

死亡率については有意差は認められなかった（HR, 0.79; 95% CI, 0.50-1.23）。

【考察】本研究では，BNT162b2よりもmRNA-1273を投与された患者の方が，デルタ期間中の破たん性SARS-CoV-2感染および入院のリスクが低いことが明らかになった．研究の限界として、（1）患者記録に基づく観察的、後ろ向き研究の性質上、選択バイアス、情報バイアス、追跡バイアスが生じる可能性がある、（2）TriNetXプラットフォームからの結果の一般化可能性は不明、（3）地理的分布やウイルス循環におけるコホート間の違いが結果に影響を与える可能性、（4）マッチング後コホートは類似したがいくつかの特性において小規模で統計的有意差が残っていることが挙げられた。しかし、それらの差はワクチン間の差を過小評価することにつながるだろう。

COVID-19ワクチンの有害事象：初回76％、２回目52％がノセボ効果

Over 60% of Adverse Reactions to COVID-19 Vaccines May Just Be The Nocebo Effect

Over 60% of Adverse Reactions to COVID-19 Vaccines May Just Be The Nocebo Effect (sciencealert.com)

人間の心というのは、どうやらとても強力なもののようだ。

45,000人以上の患者を対象とした新しい研究によると、COVID-19ワクチン接種後に経験した副作用のほとんどは、ノセボ効果によるものである可能性があることがわかりました。

ノセボ効果とは、プラシーボ効果の「悪魔の双子」のようなもので、患者が期待していたために、治療に対して否定的な副作用を経験することをいう。

ボストンのベス・イスラエル・ディーコネス医療センター（BIDMC）の研究チームは、12の無作為化プラセボ対照臨床試験のメタ分析で、副作用の最大64％がこの種の心配に起因する可能性があることを発見した。

「プラセボ治療後の有害事象は、無作為化比較試験でよく見られることです」と、BIDMCのプラセボ研究者Julia W. Haasは言う。

"特に、副作用への懸念は、ワクチン接種を躊躇する理由であると報告されているため、ワクチン試験におけるこれらのノセボ反応に関する系統的な証拠を収集することは、世界中のCOVID-19ワクチン接種にとって重要である。"

研究チームが調査した12の臨床試験には、合計45,380人の患者が含まれています。そのうち、22,802人が本物のワクチンを接種された。残りの22,578人はプラセボ、つまり生理食塩水のような治療効果のない無害な物質が投与された。ワクチンかプラセボか、患者さんは誰も知らない。

最初の注射の後、ワクチン患者の46.3％が全身に影響する有害事象を報告し、最も多かったのは頭痛と疲労であった。さらに、66.7％の患者さんが、注射部位の痛みや腫れなどの局所的な有害事象を訴えました。

しかし、プラセボの患者さんも有害事象を経験しており、35.2%が全身への影響を、16.2%が局所への影響を報告しています。

研究チームの分析によると、両群の比率を比較すると、初回ワクチン接種後の全身性有害事象の76％、局所性有害事象の24％までがノセボ効果によるものでした。しかし、この数字は2回目の投与では減少した。プラセボ群では有害事象の報告は少なく、全身への影響は31.8％、局所への影響は11.8％であった。一方、ワクチン投与群では、有害事象は増加し、61.4%の患者が全身性、72.8%の患者が局所性の影響を報告している。

つまり、2回目の接種後の有害事象の52%までがノセボ効果によるものであることが示唆された。

つまり、全副作用の64パーセントがノセボ効果によるものである可能性があり、このことは、ノセボ効果について何かできるかもしれないことを示唆している、と研究者は述べている。

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

Frequency of Adverse Events in the Placebo Arms of COVID-19 Vaccine Trials

A Systematic Review and Meta-analysis

Julia W. Haas, et al.

JAMA Netw Open. 2022;5(1):e2143955. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.43955

https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2788172

January 18, 2022

キーポイント

疑問点 COVID-19ワクチン試験のプラセボ群における有害事象（AE）の発生頻度はどの程度であったか？

結果 この系統的レビューとメタ分析では、45 380人の試験参加者のAEレポートを含む12の論文の中で、プラセボ投与者の35％が初回投与後に、32％が2回目以降に全身性AEを経験した。ワクチン群で有意に多くのAEが報告されたが、プラセボ群でのAE（「ノセボ反応」）は、COVID-19ワクチン初回投与後の全身性AEの76％、2回目投与後の52％を占めた。

意義　本研究は，COVID-19ワクチン試験のプラセボ群におけるnocebo responseの割合が大きいことを明らかにした。この知見は，公的なワクチン接種プログラムにおいて考慮されるべきものである。

要旨

【重要性】 プラセボ投与後の有害事象（AE）は、無作為化臨床薬物試験においてよく見られることである。特にCOVID-19のワクチン接種においては，AEに対する懸念がワクチン接種をためらう理由の一つであると報告されており，ワクチン試験におけるこうしたnocebo反応に関する系統的なエビデンスは重要である．

【目的】 COVID-19ワクチンの臨床試験において，プラセボ群とワクチン群で報告されたAEの頻度を比較する。

【データソース】 この系統的レビューおよびメタ分析のために、Medline（PubMed）およびCochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）データベースを、医学小見出し用語およびフリーテキストキーワードを用いて系統的に検索し、2021年7月14日までに発表されたCOVID-19ワクチンの臨床試験について調べた。

【試験選択】 16歳以上の成人を対象としたCOVID-19ワクチンの無作為化臨床試験は、注射後7日以内に勧誘AEを評価し、不活性プラセボ群を含み、ワクチン群とプラセボ群を別々にAEレポートを提供するものを選択した。全文は、2名の独立した査読者によって適格性が確認されました。

【データの抽出と統合】 データの抽出と質の評価は、PRISMA（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses）ガイドラインに準拠し、Cochrane risk-of-bias toolを使用して、2名の査読者が独自に行った。メタアナリシスはランダム効果モデルに基づいて行われた。

【主要評価項目と測定方法】 主要評価項目は、プラセボ投与群における全体、全身、局所（注射部位）の AE を報告した割合と、群間差を評価するための対数オッズ比（OR）であった。結果は、z検定と95％CIを用いて有意に検定された。

【結果】 45 380人（プラセボ投与者22 578人、ワクチン投与者22 802人）のAE報告がある12件の論文を分析した。 

初回投与後、プラセボ投与者の35.2%（95% CI、26.7%-43.7%）が全身性のAEを経験し、頭痛（19.3%、95% CI、13.6%-25.1%）と疲労（16.7%、95% CI、9.8%-23.6%）が最も多くみられました。 

2回目の投与後、プラセボ投与者の31.8%（95% CI、28.7%-35.0%）が全身性のAEを報告しました。 

プラセボ群とワクチン群の比率では，COVID-19ワクチン初回投与後の全身性AEはノセボ反応が76.0%，2回目投与後は51.8%を占めた． 

有意に多くのワクチン接種者がAEを報告したが，全身性AEに関する群間差は，初回接種後では小さく（OR，-0.47；95％CI，-0.54～-0.40；P＜0.001；標準化平均差，-0.26；95％CI，-0.30～-0.22），2回接種後には大きく（OR，-1.36；95％CI，-1.86～-0.86；P＜0.001；標準化平均差，-0.75；95％CI，-1.03～-0.47）なっていた．

【結論と妥当性】 今回の系統的レビューおよびメタ解析では、プラセボ群と比較してワクチン群で有意に多くのAEが報告されたが、プラセボ群におけるAE報告率は依然としてかなりのものであった。公的なワクチン接種プログラムでは、プラセボ群におけるこれらの高いAE発生率を考慮する必要がある。

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

オミクロンの冬:COVID-19は冬の風物詩となるのか？

Winter of Omicron—The Evolving COVID-19 Pandemic
Carlos del Rio, et al.
JAMA. Published online December 22, 2021. doi:10.1001/jama.2021.24315 

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2787609

 

2021年12月20日現在、米国では、約7万人が入院し、1日平均1300人がCOVID-19に起因する死亡を記録しています。全米では、3週間足らずでオミクロンが優勢となり、2021年12月18日までの1週間のサンプルの73%に存在するようになりました。南アフリカやヨーロッパ、そして米国での経験を踏まえると、Omicronは世界の多くの地域でDeltaに代わって優勢な変異体となる可能性が高いです。

現在、入院や死亡のほとんどはワクチン未接種の人たちによるものですが、いわゆるブレイクスルー感染と呼ばれるものが、ワクチンを完全に接種した人たち、さらにはブースターを接種した人たちの間でも診断されるようになってきています。現在までのところ、これらの感染症のほとんどは臨床的に重篤な疾患には至っていない。ワクチン接種がすべての感染症を防ぐわけではないが、これまでのところ、ワクチン接種は重症化、入院、死亡を防いでいる。現在のワクチンが、オミクロン変異型に関連する重症化に対してどの程度予防効果があるか、注意深く観察する必要がある。

 

 

オミクロン変異体の特徴
オミクロンは、受容体結合ドメイン（RBD）とN末端ドメイン（NTD）に複数の変異を有し、より効率的な細胞侵入、免疫回避、感染力増強に関連しています。まだ情報は少ないものの、オミクロンはデルタの2〜3倍の感染力を持つことが確実視されており、オミクロンに対するワクチン効果も低下している可能性があります。それでも、BNT162b2（ファイザー・バイオテック）ワクチンを2回接種すると、入院を要するCOVID-19の重症化に対しては70％の予防効果があるが、SARS-CoV-2の実験室で確認された症状感染に対しては33％しか予防できない（症状のあるOmicron患者581人、Delta患者5643人、検査陰性の対照130867人の非学者報告によるデータより）5。SARS-CoV-2感染歴のある30人を対象とした非専門家評価による別の報告では、感染歴による免疫では防御できないが、COVID-19感染歴がありmRNAワクチンを少なくとも1回接種した人は、Omicronに対しても防御されることが示唆されている。

重症度に関してはデータが限られていますが、現在のところ、オミクロンがより重症化するという明確な証拠はなく、南アフリカからの報告では、デルタ型に関連する病気よりも軽症である可能性が示唆されています7。

しかし、重症度が低いという報告は、初期の症例患者の年齢が若いことと、症例と入院や死亡の増加との間にタイムラグがあることによって、混乱が生じる可能性があります。SARS-CoV-2 Omicron変異体の785例を含むデンマークからの最近の報告では、OmicronはDeltaによる感染より重症度が低いとは限らないことが示唆されている。

もう一つの懸念は、現在米国食品医薬品局で認可されているモノクローナル抗体のほとんど（ソトロビマブを除く）が、オミクロンに対して試験管内でほとんどあるいは全く活性を示さないことである。
remdesivir、molnupiravir、nirmatrelvirなどの抗ウイルス剤の有効性に関するバリアント固有のデータはまだありませんが、これらの抗ウイルス剤の作用機序から、その活性に影響を与えることはないと考えられています。

オミクロンへの対応

オミクロンへの対応として、バイデン政権は16歳以上へのブースターを許可し、米国行きの国際線に搭乗する際に必要なCOVID-19検査結果が陰性である時間を72時間から24時間に短縮し、SARS-CoV-2の迅速検査をすべての米国居住者に無料で容易に提供できるように取り組んでいる。さらに、連邦政府の対応として、サーベイランスとワクチンの有効性の監視に向けた取り組みが強化されている。

“Fully Vaccinated：完全なワクチン接種 "の定義

オミクロン変異体の拡散により画期的な症例が増える中、感染をワクチンの "接種 "とみなすかどうかが一つの検討材料となります。SARS-CoV-2の既感染者では、少ない接種回数で高い免疫反応が得られることを示唆するエビデンスもあるが、現在の疾病管理予防センター（CDC）の勧告では、breakthrough感染やワクチン接種前の感染の場合にはワクチンの接種を省くことは支持されていない。

また、「完全なワクチン接種」の定義にmRNAワクチンの3回接種（1次接種＋ブースター）を含めるべきかどうかも疑問視されています。海外旅行、食事、室内イベントへの参加、あるいは義務化によってワクチン接種の状況が求められる場合、「完全なワクチン接種」をどのように定義するかが問題となります。現在CDCは、ジョンソン・エンド・ジョンソン／ヤンセンワクチンの1回接種またはmRNAワクチンの2回目の接種から2週間後に完全接種とすることを示しています。しかし、多くの大学やスポーツ団体、そして現在ではニューメキシコ州でも、1次接種＋ブースターを完全接種と定義するところが増えてきています。

今後の展望 冬の風物詩

ワクチンや治療法の進歩にもかかわらず、米国はパンデミックのこれまでで最も危険な局面を迎えている可能性があります。今後数週間は、呼吸器系ウイルスの3重の脅威がやってくるかもしれません。デルタ、オミクロン、そして季節性インフルエンザです。COVID-19に加えて、インフルエンザの活動が異常に低かった昨年とは異なり、今年の冬は重要なインフルエンザの季節をもたらす可能性があります。インフルエンザA(H3N2)の発生は、すでにいくつかの大学キャンパスで報告されています。これまでのところ、全国的なインフルエンザ患者数はまだ少ないですが、CDCのサーベイランスによると、すでに2020-2021年シーズン全体を上回る2000以上の呼吸器検体がインフルエンザに陽性であることが分かっています。

この影響、特に医療資源への負担を軽減するためには、ブースター投与を含め、インフルエンザとCOVID-19の両方に対するワクチン接種を増やすための強力な取り組みが必要です。ワクチン未接種者にとっては、冬の数ヶ月は重症化や死亡のリスクが高まる時期であろう。ワクチン接種者、特にブースター接種者の場合、感染症は軽度で済み、医療措置を必要としない可能性が高くなります。

オミクロン型の起源は不明であるが、SARS-CoV-2が世界的に広がり続けていることから、さらなる変異型が出現する可能性は高い。したがって、COVID-19を制御するための国内の取り組みが成功するかどうかは、出現する変種に対する効果的な監視と、世界的なワクチンへのアクセスにも依存することになる。したがって、世界的なワクチン供給を安定させ、供給とワクチン摂取を強化する努力は、資源に乏しい国々における罹患率と死亡率の削減（および経済の維持）に不可欠なだけでなく、高所得国での対応を支援するものである。パンデミックは明らかに終わっていませんが、拡大を抑制し、必要不可欠な活動を継続するためのツールは利用可能であり、今すぐにでも緊急に利用しなければなりません。

関節リウマチなど慢性炎症性疾患（CID）：SARS-CoV-2ワクチン効果

ワクチンの抗体価効果報告は、算術平均ではなく幾何平均で評価

 

 

Effect of Immunosuppression on the Immunogenicity of mRNA Vaccines to SARS-CoV-2
A Prospective Cohort Study

https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/M21-1757 

【背景】免疫抑制剤を投与されている慢性炎症性疾患（CID）患者は，重症化するCOVID-19のリスクが高い．mRNAを用いたSARS-CoV-2ワクチンは，免疫力のある人では予防効果があるが，免疫抑制剤を投与されたCID患者における免疫原性は不明である．
【目的】CID 患者における mRNA ベースの SARS-CoV-2 ワクチンの免疫原性を明らかにすること。
【デザイン】前向き観察コホート研究
【設定】米国内の2つのCID紹介センター。
【被験者】早期COVID-19ワクチン接種の対象となるCID確定成人のボランティアサンプル（年齢を問わず病院職員と65歳以上の患者を含む）。免疫力のある参加者は病院職員とは別に募集した。参加者全員が、2020年12月10日から2021年3月20日の間に、SARS-CoV-2に対するmRNAワクチンを2回接種した。被験者はワクチン接種前2週間以内と最終接種後20日以内に評価を受けた。
【測定結果】全被験者：Anti–SARS-CoV-2 spike (S) IgG+ binding 、ワクチン後の液性免疫反応評価サブセットへは　neutralizing antibody titers とcirculating S-specific plasmablast
【結果】CID患者133名のほとんど（88.7％）と免疫力の高い53名の参加者全員が，mRNAベースのSARS-CoV-2ワクチン接種に反応して抗体を発現したが，CID患者の一部は抗S IgG抗体価が数値的に低かった。

ワクチン接種後の抗S IgG抗体価は，グルココルチコイドを投与されているCID患者（n＝17）の方が，投与されていない患者よりも低かった．抗S IgG抗体の幾何平均値は，プレドニゾンを投与されている患者では357（95％CI，96～1324）であったのに対し，プレドニゾンを投与されていない患者では2190（CI，1598～3002）であった．抗S IgG抗体価は、B細胞枯渇療法（BCDT）を受けた群でも低かった（n＝10）。免疫原性の測定値は、代謝拮抗薬（n＝48）、腫瘍壊死因子阻害剤（n＝39）、ヤヌスキナーゼ阻害剤（n＝11）の投与を受けている人と受けていない人との間で数値的な差があったが、95％CIは広く、重なり合っていた。中和価は抗S IgG抗体の結果と概ね一致していた。

 

ABA = abatacept; BCDT = B-cell depletion therapy; BLyS = B-lymphocyte stimulator; CID = chronic inflammatory disease; HCQ = hydroxychloroquine; IL23 = interleukin-23; IVIg = intravenous immunoglobulin; JAKi = Janus kinase inhibitor; LoD = limit of detection; NSAID = nonsteroidal anti-inflammatory drug; S = spike; SSZ = sulfasalazine; TCZ = tocilizumab; TNFi = tumor necrosis factor inhibitor.  A. Quantification of circulating anti-S IgG for immunocompetent participants and those with CID before and after immunization. B. Neutralization of pseudotyped vesicular stomatitis virus with SARS-CoV-2 S protein by serum of immunocompetent participants and those with CID after vaccination。パネルAおよびBでは、箱は25〜75％の範囲を、線は中央値を、ひげは5〜95％の範囲を示す。赤紫色の円は幾何学的平均値を示し，エラーバーは95％CIを示す。丸は外れ値を示す。C. CID参加者の免疫調節療法の組み合わせのアップセットプロット。接続線付きのドットは薬の組み合わせを示す。参加者がいない組み合わせは省略した。

結果は、他の免疫抑制剤治療を含むベースラインの臨床因子の違いを調整していない。
【限界】少量のサンプルであり、人口統計学的多様性に欠け、交絡が残っていた。
【結論】非使用者と比較して，グルココルチコイドとBCDTで治療を受けたCID患者は，SARS-CoV-2ワクチンによる抗体反応が低いようである。これらの予備的知見は，より大規模な研究で確認する必要がある．
 

【武漢肺炎ウィルス】universal boosterワクチン政策は拙速では？

Covid-19: Antibody levels fall after second Pfizer dose, but protection against severe disease remains, studies indicate

BMJ 2021; 375 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.n2481 (Published 11 October 2021)  

https://www.bmj.com/content/375/bmj.n2481 

Pfizer-BioNTech社製のcovid-19ワクチンの2回目の接種から6ヶ月後、医療従事者の抗体濃度が大幅に減少しており、特に高齢の男性や免疫抑制剤を使用している人の間で減少していたことが研究で明らかになった(Levin EG, et al. Waning immune humoral response to BNT162b2 covid-19 vaccine over 6 months. N Engl J Med2021. doi:10.1056/NEJMoa2114583. pmid:34614326)。

イスラエルの研究者らは、ワクチンを接種した医療従事者約4,000人を対象に、毎月抗体検査を行う6カ月間の縦断的な前向き研究を実施した。6ヵ月後の混合モデル解析では、65歳以上の参加者では、18～45歳の参加者と比較して、IgG抗体で38％、中和抗体で42％の抗体濃度の低下が見られました。また、65歳以上の男性では、同年代の女性と比較して、IgG抗体で37％、中和抗体で46％の減少が見られました。

NEJM誌に掲載された本研究では、免疫抑制状態にある人は、免疫抑制状態にない人に比べて、抗体濃度が65％（IgG）、70％（中和）低下し、BMIが30以上の人は、BMIが30未満の人に比べて、中和抗体濃度が31％高くなったと報告している。　
研究者らは、IgG抗体濃度は一定の割合での減少速度なのに対し、中和抗体濃度は2回目の投与後3カ月間は急速に減少し、その後3カ月から6カ月の間は減少が緩やかになった。　また、麻疹、おたふくかぜ、風疹などの他のワクチンと比較して、ファイザー社のcovid-19ワクチンを接種した後の抗体濃度の低下は、より顕著で急速であった。　この研究の限界は、医療従事者のみを対象としており、そのほとんどが健康であったため、より広い集団を代表していない可能性がある。また、この研究ではcovid-19の症例は調査しておらず、抗体レベルのみを調査している。

 重度病態に対する持続的な予防効果

同じくNew England Journal of Medicine誌に掲載された2つ目の研究(Waning of BNT162b2 vaccine protection against SARS-CoV-2 infection in Qatar. N Engl J Med2021. doi:10.1056/NEJMoa2114114. pmid:34614327)は、カタールでのSARS-CoV-2の感染と発病に対するファイザー社製ワクチンの効果を調べたもの。

この研究では、2回目の接種後1カ月目に78％の効果がピークに達した後、徐々に減少し、4カ月目以降は減少が加速し、5カ月目から7カ月目には20％に達する。一方、重症、重篤、致死的な症例に対する効果を見ると、2回目の投与から2ヵ月後に約96％のピークを迎え、その後6ヵ月間はこのレベルで推移したと報告。

本研究では、PCR陽性の人とPCR陰性の人を、性別、10歳代、国籍、PCR検査を行った理由、PCR検査を行った週暦に従って照合。国のcovid-19データベースを用いて、2021年1月1日から9月5日までの症例を調べた。ファイザー社のワクチンを1回接種した参加者では、合計8203件のブレイクスルー感染が記録され、2回接種した参加者では10543件の感染が記録された。

研究者らは、全体的な感染防御効果は2回目の投与から1カ月後に急速に低下したものの、入院や死亡に対する防御効果は2回目の投与から少なくとも6カ月間は「強固なレベルで持続する」と結論づけた。

この論文では、既往症に関する個人データが得られなかったこと、研究対象者のうち重篤な既往症を持つ人はごく一部に過ぎないこと、50歳以上の高齢者は全体の9％に過ぎないことなど、いくつかの限界を認めています。そのため、今回の結果は、高齢者が総人口に占める割合が高い他の国には一般化できないだろうとしている。

 

universal ブースターのcaseは弱く、その効果は不明確

ワクチンプログラムが進んでいる高所得国でcovid-19が再流行したことで、特に感染力の強いdelta型に対するワクチンの効果が持続するかどうかが懸念されている。そのため、効果の明確な証拠が出ていない一般住民へのブースター接種を支持する意見もありますが、これは誤った考えであると考えます。

covid-19ワクチンの主な目的は、感染ではなく重症化を防ぐことであり、よくデザインされた複数の研究では、ほとんどの成人に対して重症化したcovid-19に対するワクチンの効果が持続することがわかっています。プレプリントとして発表された英国のある大規模な研究では、PCRの結果に基づいたケースコントロールデザインを用いて、特に重篤な基礎疾患を持たない人々において、ワクチン接種後5ヶ月以降も非常に高いレベルの重症化防止効果が持続することが示された。

一方、ワクチンによる感染予防効果の低下の推定値は、大きく異なり、その解釈はより困難です。研究や国によって異なるこれらの動的な推定値は、有病率、行動、流通している亜種に大きく影響されるため、これらを比較しても、免疫防御力の経時的な変化を判断するには信頼できません。例えば、イスラエルのある研究では、ワクチン接種後、時間の経過とともに感染の相対的な割合が増加することがわかりましたが、ワクチン接種の時期はランダムではなく、コビド19にさらされるリスクや検査を求める傾向などの要因が、ワクチン接種後の時間と感染との関連性を混同するため、いくつかの潜在的なバイアスが生じます。これらの例は、日常的なサーベイランスデータを用いて感染症に対する有効性を評価する際の基本的な課題を示しており、体系的なサンプリング、測定済みおよび未測定の交絡因子の包括的な検討、そして慎重な解釈の必要性を強調しています。

 

 

Covid-19 vaccination: evidence of waning immunity is overstated
BMJ 2021; 374 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.n2320 (Published 23 September 2021) Cite this as: BMJ 2021;374:n2320
https://www.bmj.com/content/374/bmj.n2320

長期的な免疫反応

免疫学的な観点からは、血漿中和抗体価はワクチン接種後、最終的には低下することが予想されますが、mRNAワクチン接種後、形質芽細胞や胚芽B細胞による強固で長期的な反応が示されており、記憶B細胞は少なくとも6ヶ月以上にわたって増加し、機能的にも向上し、変異を超えた保護を提供することが示されています。 血漿中和抗体価は、症候性感染からの保護をある程度予測することができますが、この関係の長期的な強さについての理解はまだ限られています。重症疾患と感染症に対する持続的な効果の違いが報告されていることから、中和抗体が唯一の保護メカニズムであるとは考えられず、重症疾患に対する長期的な保護には細胞性免疫がより重要であると考えられます。

最も重要なことは、ブースターの長期的な効果が、感染、伝播、入院を減少させるかどうかは不明であるということです。ブースターは血漿中の抗体レベルを上昇させ、一時的に抗体を介した防御を拡大させる可能性はありますが、ほとんどの免疫力の高い人々に重症疾患に対する長期的な防御を提供することが期待されるメモリーB細胞やT細胞の反応を増強することは示されていません。 追加接種の潜在的な効果、特に症状のある病気や重症の病気に対する効果は、長期的なデータ、理想的には無作為化比較試験で評価されるべきです。

追加接種は、免疫抑制や高齢のために一次予防接種で十分な効果が得られない人にとっては合理的ですが、一般の人々の免疫力低下の証拠を誇張して扱うことは、ワクチンの信頼性に影響を与えるなど、すでに重要な影響を及ぼしています。さらに、高所得国における免疫の衰えに焦点を当てることは、特に中低所得国において、免疫を持たない人々への一次予防接種の緊急の必要性から、注意と限られたワクチンの供給をそらすことになります。これでは、受け入れがたいワクチンの不公平感が悪化し、パンデミックとその壊滅的な公衆衛生および社会経済的影響が長引き、新たな亜種のリスクが高まることになります。

ワクチン時代に初めて発生した大規模な流行の波は、感染率の高い国であっても、より伝達性の高い亜種がcovid-19の制御に挑戦する能力があることを示しています。このことは現在、免疫力の低下よりも大きな脅威となっています。一般集団で抗体レベルを高めることができることを示しても、それを長期的な有効性の証拠とみなすべきではなく、追加接種の必要性を評価するためにはしっかりとした臨床データが必要です。ワクチンを接種しないままでいることのリスクは明らかであり、一般集団に再接種することで得られる未知の利益をはるかに上回っています。ワクチン接種率を世界規模で迅速に拡大することは、公衆衛生上の最も緊急な課題です。

COVID-19：免疫保有（ワクチン完了＋既感染）の家族内割合による家庭内感染リスク低減効果は明らか

"免疫保有＝ワクチン接種完了＋感染既往"

武漢肺炎ウィルス感染も家庭内感染が主となっていることを考えると、家庭内のワクチン接種＋自然感染による免疫保有比率が新たな感染リスクに関連するのは当然なのだろう

 

以下の論文の記述

｢免疫を持つ家族が2人の家族では、非免疫の家族のリスクは最大で86％低く、免疫を持つ家族が3人または4人の家族では、非免疫の家族がCOVID-19に感染するリスクは91％から97％低かった。免疫を持つ家族の数と非免疫の家族におけるCOVID-19のリスクとの間に用量反応関係が認められた｣

は、かなり意義のあるメッセージ性を持つと思う 

ただ、これら知見はデルタ型での検討ではないので、注意が必要

（序文から）

現在のワクチン接種率からすると、世界人口の70～85％に完全に接種するには最大5年かかると考えられている。SARS-CoV-2は主に人と人との接触によって伝播するため、家族は感染のリスクが高い環境であると言える。 家族内での感染の動態を研究することで、家族内で獲得した免疫が、免疫を持たない家族の感染リスクとどの程度関連しているのかという有益なデータを得ることができる。この知見は、ワクチンの供給が限られている低所得国におけるワクチン接種の戦略を決定する上で重要である。

今回の全国規模のコホート研究では，スウェーデンの国別登録簿のデータを用いて，非免疫者のCOVID-19感染リスクと，COVID-19の過去の感染または完全なワクチン接種によって既知の免疫を持つ家族の数との関連を調べた．また，免疫が獲得されたのが，過去の感染，1回のワクチン接種，または完全なワクチン接種（2回のワクチン接種）のいずれであったかによるリスクの違いについても調べた．

Association Between Risk of COVID-19 Infection in Nonimmune Individuals and COVID-19 Immunity in Their Family Members
Peter Nordström, et al.
JAMA Intern Med. Published online October 11, 2021. doi:10.1001/jamainternmed.2021.5814
October 11, 2021
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2785141

キーポイント

【疑問点】 家族内でのCOVID-19の免疫と、ワクチン非接種の感染リスクはどのように関連しているのか？

【所見】 スウェーデンの814 806家族の1 789 728人を対象としたこのコホート研究では、免疫を持たない家族は、免疫を持つ家族の数が増えるにつれてCOVID-19に感染するリスクが45%から97%低下した。

【意義】 これらの結果は、COVID-19ワクチンが家族内でのウイルス感染を減少させる上で重要な役割を果たしていることを示唆しており、これは群集免疫やパンデミック対策にも影響を及ぼすと考えられる。

要約

【意義】 家族内でのCOVID-19免疫と非免疫家族の感染リスクとの関連は不明

【目的】 非免疫者のCOVID-19感染リスクと、過去のCOVID-19感染または完全なワクチン接種（2回接種）による既知の免疫を持つ家族の数との関連を調べる。

【デザイン，設定，被検者】 スウェーデンの全国登録から得られたデータを用いたこのコホート研究では，2021年5月26日までにCOVID-19の過去の感染または完全なワクチン接種のいずれかで免疫を獲得したすべての人を対象とした。免疫を持つ各個人は、2～5人の家族を持つ個人のコホートから、免疫を持たない個人と1対1でマッチングされた。

【エクスポージャー】 2021年4月14日（指標日）に各家族の中で、過去のCOVID-19感染または完全なワクチン接種（mRNA-1273、BNT162b2 mRNA、またはChAdOx1 nCoV-19ワクチンの2回接種）によって免疫を獲得した、ワクチン接種家族人数。

【主なアウトカムと測定】 2021年4月15日から5月26日までの非免疫家族におけるCOVID-19の偶発的な感染

【結果】 814 806家族の合計1 789 728人が解析に含まれた。各家族は2～5人の家族で構成され、ベースライン時の平均（SD）年齢は51.3（19.5）歳であった。平均（範囲）26.3（1～40）日の追跡期間中に、非免疫家族1,549,989人（5.7％）のうち88,797人（平均（SD）年齢51.6［17.7］歳、790,276人の男性（51.0％））がCOVID-19と診断された。

各家族における免疫を持つ人の数と非免疫家族におけるCOVID-19感染事故のリスクとの間には，逆の用量反応関係があった．

免疫を持つ家族が1人の非免疫家族は，COVID-19に感染するリスクが45～61％低かった（ハザード比［HR］，0.39～0.55，95％CI，0.37～0.61，P＜0.001）．

このリスク低下は、免疫を持つ家族が2人の場合は75％～86％（HR、0.14～0.25、95％CI、0.11～0.27、P < 0.001）、免疫を持つ家族が3人の場合は91％～94％（HR、0.06～0.09、95％CI、0.04～0.10、P < 0.001）、免疫を持つ家族が4人の場合は97％（HR、0.03、95％CI、0.02～0.05、P < 0.001）に増加した。

 

入院を必要とするほど重篤なCOVID-19感染症というアウトカムについても、結果は同様であった。


【結論と関連性】 このコホート研究では、免疫を持たない家族は、免疫を持つ家族の数が増えるにつれてCOVID-19に感染するリスクが45％～97％低くなった。ワクチン接種は、家族内でのウイルスの感染を減少させるための重要な戦略である。

 

 

【議論】この研究では、免疫を持つ家族の数と非免疫の家族におけるCOVID-19のリスクとの間に用量反応関係が認められた。免疫を持つ家族が1人しかいない家族では、家族の規模にかかわらず、残りの非免疫家族がCOVID-19に感染するリスクはかなり低かった（45％から61％の範囲）。その防御効果は、免疫を持つ家族の数が増えるほど顕著になった。免疫を持つ家族が2人の家族では、非免疫の家族のリスクは最大で86％低く、免疫を持つ家族が3人または4人の家族では、非免疫の家族がCOVID-19に感染するリスクは91％から97％低かった。大家族と小家族とでは、最後の非免疫家族の相対的な防御率が高い理由は、分析が家族の大きさによって層別化されているからであると考えられる。このように、感染の絶対リスクは各家族の非免疫親族の数と関連していたが、相対リスクの低下は大家族の方がはるかに高かった。例えば、最後の免疫を持たない家族の感染の絶対リスクは、4人以上の家族では3％から5％であった。これらの知見は、感染の絶対リスクが各家族の非免疫メンバーの数に依存することも示唆している。

これまでの研究では、単回接種のワクチンは、感染、重症化、死亡に対して非常に有効な防御手段であることが報告されているが、単回接種のワクチンが家族内でのウイルスの伝播をどの程度抑制できるかは、これまで不明であった。今回の研究では、1回の接種で得られる免疫の効果（すなわち、家族内感染のリスクの低下）は、完全なワクチン接種や過去の感染による免疫の効果と同様であることがわかりました。この知見は、近い将来、ほとんどの人がワクチンを受ける可能性がない低所得国にとっては、特に価値があると思われます。

しかし、これらの単回投与による知見を含む本研究の結果と結論は、本研究の追跡調査時点でCOVID-19の全症例の95％以上を引き起こしていたSARS-CoV-2のα型にのみ適用されています。例えば、BNT162b2およびChAdOx1 nCoV-19ワクチンの単回接種では、最近のパンデミックで主流となっていると思われるDelta変異体に対する防御率はわずかに（約30％）であることが報告されています。本研究の結果では、ワクチンの単回接種と完全接種での免疫効果は同等であることが示されていますが、新たに出現したバリアントに関するエビデンスがあれば、完全接種が促進されるかもしれません。

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【レビュー】自己増殖型RNAワクチン

コントロールされた増殖可能なのだろうか？

 

Self-amplifying RNA vaccines for infectious diseases
Kristie Bloom, Fiona van den Berg & Patrick Arbuthnot
Gene Therapy volume 28, pages 117–129 (2021)

図1

A  5′ cap (m7G) と poly A tail はすべてのRNA転写産物に共通である。A 従来のmRNAは、ワクチンの免疫原とそれに付随する5′および3′UTRをコードしている。抗原や免疫療法は、非複製の転写物から翻訳される。

B 自己複製RNAは、5′および3′のCSE配列、nsP1-4遺伝子、サブゲノムプロモーター、およびワクチン免疫原をコードする。in situ翻訳後、nsP1-4タンパク質はRdRP複合体を形成し、CSE配列を認識してワクチンをコードする転写産物を増幅する。その結果、細胞内に抗原や免疫療法が蓄積されることになる。

C トランス増幅型mRNAは、自己増幅型RNAと同様の効果を得るために、2つの異なる転写産物を用いる。5′および3′UTRに挟まれたnsP1-4遺伝子をコードする従来のmRNAは、ウイルスのCSE配列、サブゲノムプロモーター、およびワクチン免疫原をコードする別の転写産物と一緒に送出される。従来のmRNAをin situで翻訳するとRdRP複合体が形成され、続いてワクチンをコードする転写産物が増幅され、抗原の蓄積や免疫療法が行われることになる。

UTR untranslated region, CSE conserved sequence elements, nsP1–4 nonstructural proteins 1–4, RdRP RNA-dependent RNA polymerase.

Property	Advantage	Disadvantage
効能・効果	従来のタンパク質ベースのワクチンに匹敵する有効性を持つ	プライム／ブースト投与が必要な場合もある
	その場で高いレベルのRNA増幅が行われる
	saRNAを持続的に高レベルで増幅・発現させた場合の影響についてはほとんど情報がない
	saRNAの活性は細胞質内で起こるため、DNAワクチンのような核移植は必要ない
	発現した抗原に対して、体液性および細胞性の反応が誘発される
	前臨床試験では、感染症に対する防御効果が確認されている
安全性	構造タンパク質のウイルス遺伝子がsaRNAレプリコンから取り除かれており、ウイルスのアセンブリーを防ぐことができる	RdRP複合体の免疫原性に関する情報はほとんどない。
	細胞質内で作用するため、統合の危険性がない	これまでの臨床データが少ない
合成	GMP in vitro transcriptionを用いた大規模な合成に適している
	異なる抗原に対する新しい配列を容易に合成することができる
	多価性または多病原性の配列を柔軟に組み込むことができる
NVVによるデリバリー	非ウイルス性ベクターを用いた送達が可能	通常、組織特異的な投与は行われない
	大規模な合成が可能な製剤	NVVsとsaRNAの免疫原性のバランス
	筋肉内、皮内、または皮下注射後の送達部位での発現

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COVID-19:60歳以上：ブースター接種にてデルタ変異がアルファ変異程度のワクチン効果となる

 

 60歳以上のイスラエル人大規模集団の参加者を対象に、BNT162b2ワクチンのブースター投与により、感染が確認された場合と重度のCovid-19疾患の両方の発生率が減少したことを明らかになった。この知見は、次のような例で理解することができる。まず、最近の報告で示唆されているように、免疫力の低下とデルタバリアントの増加の複合効果により、6ヶ月前に接種したワクチンの有効性が、未接種者の感受性に比べて約50％に低下したと仮定。そうすると、ブースター接種を受けた人の感染感受性は、ワクチンを受けていない人の感受性に比べて約5％（すなわち、50％÷10）に低下し、ブースター接種を受けた人のワクチン効果は約95％となり、αバリアントに対する当初のワクチン効果と同様の値となる。