体内時計ノックアウトマウスでも、時間制限食事法にて肥満・メタボリックシンドローム予防効果

10時間食事しない時間を作りなさい　・・・　と！



biological clockノックアウトマウス実験で肥満・メタボリック疾患予防上健康代謝に必要と改めて確認

細胞は全て概日リズム制御下にあり、例えば、夜間細胞修復に充てられ、消化管運動は目覚め前から活動する。
"Time - Restricted Eating”(時間制限食事法）が、"clock-less"マウスにおいても有効であることを検証

高脂肪食レジメン
1）いつでも食事可能
2）10時間のみ制限窓

さらに、"clock-less"マウスで同様検討

"clock-less"マウスも"Time - Restricted Eating”(時間制限食事法）により健康的な状況となった。

---

示唆的な実験だが、あくまでも動物実験



Time-Restricted Feeding Prevents Obesity and Metabolic Syndrome in Mice
Lacking a Circadian Clock
Amandine Chaix, et al.
Cell Metabolism 30 Aug. 2018
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2018.08.004

概日時計変異マウスは代謝性疾患罹患感受性増加し、これは、"molecular clock"（分子時計）が代謝ホメオスタシス上必要とのアイディアとなっている。しかしマウスは通常の食事（給餌）/空腹サイクルではない事が多い。

"Time - Restricted Eating”(時間制限食事法）：TRFが肥満、メタボリックシンドローム予防に役立つか、whole-body Cry1;Cry2、肝特異的Bmal1、Rev-erba/βノックアウトマウスで検証。

ad libitum食（自由給餌）で、急激に体重増加、遺伝子型特異的メタボリック障害出現。

TRF（暗期間10時間食事アクセス制限）で同様給餌、体重増加、メタボリック疾患予防

Transcriptome、metabolome解析で、TRFは肝脂肪蓄積減少、メタボリック・ストレスへの細胞防御促進。

結果は、概日時計が摂食および絶食における毎日のリズムを維持し、栄養素と細胞ストレス反応とのバランスを維持することによって代謝ホメオスタシスを維持することを示唆している。

FDA承認薬剤でも心血管代謝リスク要素効果エビデンス乏しい

Effects of Weight Loss Medications on Cardiometabolic Risk Profiles: A Systematic Review and Network Meta-Analysis
Khera R, et al.
Gastroenterology ; Articles in Press
http://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(18)30004-0/fulltext

心血管リスク特性に基づくFDA承認減肥薬( (orlistat, lorcaserin, naltrexone-bupropion, phentermine-topiramate, liraglutide))の1年以上継続におけるプラシーボ対比もしくは比較薬剤との効果　包括的・個別比較

空腹時血糖 荷重平均差 4.0 mg/dL; 95% CI, - 4.4 〜 - 3.6
ウェスト径 荷重平均差  3.3 cm; 95% CI, -3.5 〜 -3.1

28のランダム化対照トライアル (29,018名被検者, 平均 BMI 36.1 kg/m²)
収縮期血圧/拡張期血圧、コレステロール特性に関してプラシーボ比較　臨床的意義差なし
(標準化平均差（standardized mean difference: SMD）、すなわち、平均の差を標準偏差で除した数値 0.2 未満)



Phentermine-topiramate は、ウェスト径(WC)の明らかな減少、FBG、A1c、血圧の軽度低下、コレステロールは効果あるも限定的

Liraglutide は、空腹時血糖(FBG)、A1c、WCとも明確な減少、血圧・コレステロールは効果あるも限定的

Naltrexone-bupropion は、HDLコレステロール一定の増加、FBGとWCでは効果限定的

Orlistatは、 LDL、HDLの減少


どれも、cardiometabolic risk factor改善　認めず

---

ましてや、麻黄含有薬剤など・・・

パスタでは太らない

トラディショナルな地中海ダイエットである、パスタはカロリー高そうで、BMI増加やウェスト径増加と関連しそうなものだが、過体重・肥満を含め、ウェスト/ヒップ比など改善を示す


Molise region (Moli-sani cohort) :35歳以上の14402名の被検者
all over Italy (Italian Nutrition & HEalth Survey, INHES) :18歳超8964名


residualといよう表現が用いられている。
「energy residuals methodology：BMIと食事摂取の関連研究で過少・過大評価バイアス補正のために用いる指標で、線形回帰を用い総カロリー摂取に対する個々摂取量を推定し、予測値と観察値の差分を計算したもの」
同様に、 'pasta-body weight residuals'も、パスタ摂取量（グラム/日）と体重の線形回帰を導き、推定標準誤差で割って標準化


Association of pasta consumption with body mass index and waist-to-hip ratio: results from Moli-sani and INHES studies
G Pounis , et. al.
Nutrition & Diabetes (2016) 6, e218; doi:10.1038/nutd.2016.20
Published online 4 July 2016

男女とも、パスタ摂食量増加ほど、MeD（Mediterranean diet)アドヒアランス良好　(P for both<0 .001="" br="">
Moli-sani 研究、多変量解析後、パスタ・エネルギーresidualは、女性ではBMIと逆相関、男では相関認めず　(女性：β-coef=−0.007, P=0.003 、男性： β-coef=−0.001, P=0.58 for men)

 'pasta-body weight residuals'を使用すると、パスタ摂食はBMIと粗・多変量モデルとも、男女とも　有意逆相関　(including adhesion to MeD) 、Moli-sani およびINHES 研究でも (for all β-coef<0 br="" p="">Moli-sani研究では、 'pasta-body weight residuals'は有意及び負相関をウェスト・ヒップ径及びウェスト・ヒップ比と示す　(for all β-coef<0 blockquote="" p="">

---

心電図：肥満太りすぎの心室再分極への影響と減量による改善効果

QT dispersion (maximum QT interval minus minimum QT interval)
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109700009621


UpTodateによると、本来は、心室回復時間の空間的dispersionを評価する試みで再分極時間の均質部分と不均質部分の混在が心室再分極時間のばらつき、再分極そのものの延長を示すとされたが、心拍変動の影響を除外できることのメリットあり



QT時間に関して肥満の影響・・・



Effect of obesity and weight loss on ventricular repolarization: a systematic review and meta-analysis
J. Omran, et. al.
Obesity Comorbidity/Etiology and Pathophysiology
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/obr.12390/abstract
システマティック・レビュー＆メタアナリシス、体重・過体重によるQTc、QT、QTc dispersion(心室再分極指標）を検討
選択クライテリア合致22研究

正常体重対照に比べ、肥満±過体重では、有意にQTｃ延長 (mean difference of 21.74 msec, 95% CI: 18.76 to 22.32)
QT、QTc dispersionも延長　 (mean difference of 15.17 msec, 95% CI: 13.59 to 16.74)

肥満±過体重での減量は、QTｃ減少と関連　(mean difference −25.77 msec, 95% CI: −28.33–23.21) 、QT or QTc dispersionも同様 (mean difference of −13.46 msec, 95% CI: −15.60 to −11.32 i


結論：肥満±過体重は、有意にQTｃ、QT or QTC dispersion延長と有意相関し、減量にて有意減少する。

---

QT間隔は、重篤なQT延長症候群などの遺伝的要素以外に、住民統計的指標や電解質、甲状腺疾患などの内分泌異常、高血圧・虚血性心疾患や薬剤などの他、有酸素性作業能力や身体活動量、筋力やバランス能力,歩行能力などの身体能力の低下が関与している
http://new.jhrs.or.jp/pdf/education/akiyamalecture14.pdf



肥満およびインスリン抵抗性に関連した高血圧や高インスリン血症などの因子がIGT患者>のQTc時間に影響を及ぼしている可能性が推定される
https://www.jstage.jst.go.jp/article/tonyobyo1958/42/9/42_9_769/_pdf

マインドフルネス介入：減量効果 ・・・ インストラクター毎の質の差が問題；規格化課題

マインドフルネスをベースとした食事・ストレスマネージメントは、食事・運動療法に加えることで減量を助けることができるか？

答えは　No!　らしい

Mindfulness in a weight loss intervention: Some utility and some challenges
Joyce Corsica,  et. al.
Obesity, Article first published online: 9 MAR 2016
DOI: 10.1002/oby.21472
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/oby.21472/abstract
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/oby.21472/epdf

肥満200名ほどを、5.5ヶ月間食事・運動プログラム+マインドフルネス介入有無比較をランダム比較

マインドフルネス群減量は12ヶ月　-1.9kg(95% CI -4.5 to 0.8; P=0.17)  、18ヶ月　-1.7kg   (95% CI -4.7 to 1.2; P=0.24)

血糖変化はマインドフルネス群で　12ヶ月時点では　-3.1 mg/dL 95% CI -6.3 to 0.1; P=0.06で有意差認めず、18ヶ月後 -4.1 mg/dL　, 95% CI -7.3 to -0.9 ; P=0.01で有意となる

TG/HDL比は12ヶ月時点で、 -0.57 , 95% CI -0.95 to -0.18; P=0.004)、18ヶ月 (-0.36, 95% CI -0.74 to 0.03; P=0.07)

---

ただ、インストラクターによる差が大きい

手法上規格が課題というのは自明だろう・・・

高脂肪食→肥満と癌促進パズル ：PPAR-δ

High-fat diet enhances stemness and tumorigenicity of intestinal progenitors
Nature　531,　53–58　(03 March 2016)　  doi:10.1038/nature17173
http://www.nature.com/nature/journal/v531/n7592/full/nature17173.html

解説記事：
Fat mice provide clue to obesity-colon cancer puzzle
Study suggests stem-cell stimulation is behind obesity’s contribution to cancer risk.
http://www.nature.com/news/fat-mice-provide-clue-to-obesity-colon-cancer-puzzle-1.19484#/ref-link-1




肥満マウスは、人間と同様、大腸癌リスク増加と関連する。Nature誌に報告で、高脂肪食はPPAR-δと呼ばれる蛋白の活性化による腸管幹細胞の増加をもたらす
60%死亡食は過食はもたらさないが、過体重をもたらし、PPAR-δの活性化し、他のタイプより化しやすい幹細胞に細胞変性をもたらす
他のタイプより化しやすい幹細胞に

肥満＝記憶力低下：肥満は食べたことも忘れ食べてしまう？

イギリスの小さなｎ数の研究



Higher body mass index is associated with episodic memory deficits in young adults
Lucy G.
Chekea,  et. al.
The Quartly Journal of Experimental Psychology
DOI:10.1080/17470218.2015.1099163
Published online: 22 Feb 2016

18-35歳、50名、BMI 18 - 51を「what–where–when style episodic memory test:  “Treasure-Hunt Task”」で検証、このテストは、対象、位置、一時的順序情報を同じパラダイム内で再収集することを要求し、単回イベント最終週でこれらの特徴をintegrateする能力を検証する
BMI高いほど、有意にWWWメモリーおよび全てのエレメント（対象物同定、位置記憶、一時的順序記憶）のパフォーマンス低下
年齢、性別、教育年数補正後、what-where-whenタスク個別に対しBMIの影響は維持されるが、有意性は低下する

肥満に於けるエピソード的記憶欠如という事実は、食欲調整におけるエピソード的に認識の役割に関しエビデンス収集が求められている。

・・・
メモリータスク低下のため、食事したことも忘れ、食べてしまう・・・と、言いたげな論文？

実際解説にもこう書いてあるし・・・
↓
大学のpress-release
https://www.cam.ac.uk/research/news/being-overweight-linked-to-poorer-memory

 “The possibility that there may be episodic memory deficits in overweight individuals is of concern, especially given the growing evidence that episodic memory may have a considerable influence on feeding behaviour and appetite regulation,” she says.


さらに、一般解説では・・・もろにこう書いてある

Changes to the brain caused by obesity may harm memory, which researchers in a recent study think could influence people to eat more and gain more weight.
http://www.upi.com/Health_News/2016/02/26/Study-links-excess-weight-to-having-a-poorer-memory/2681456498277/

客観的指標：身体不活発と2型糖尿病・メタボリックシンドロームの関連性

客観的身体活動性データによる分析だから意義があるのだろう。実際、客観的指標測定による身体活発整データによる代謝リスク検討研究極めて少ない


横断研究だが、2型糖尿病、メタボリックシンドロームの人は、正常糖代謝の人に比べ、（身体）活動性低い。身体非活動時間多いほど有意に2型糖尿病発症増加するも、非活動時間の中断数、非活動長時間数増加、平均非活動時間数などは相関しない・・・ということが確認された



体を動かさない時間数に比例して肥満・メタボリックシンドロームリスク増加するってことなのだろう



Associations of total amount and patterns of sedentary behaviour with type 2 diabetes and the metabolic syndrome: The Maastricht Study
Julianne D. van der Berg , et. al.
Diabetologia　pp 1-10
http://link.springer.com/article/10.1007/s00125-015-3861-8


Maastricht Study ：activPAL accelerometer装着 24時間/日8日連続

正常糖代謝　1395名 (15.5%) 、糖代謝異常　388名 (15.5%) 、2型糖尿病　714名 (15.5%)


非活動時間増加毎のオッズ比

2型糖尿病  1.22 (95% CI 1.13, 1.32)
メタボリックシンドローム  1.39 (1.27, 1.53)

非活動から活動へのbreak数、一連の非活動単位長時間となる数、その平均時間数は、血糖代謝やメタボリックシンドロームとの相関認めないか、もしくは極軽度

---

正常糖代謝、糖代謝異常、2型糖尿病からみれば・・・さほど差が目立たない気がするが・・・

肥満非糖尿病妊婦へのメトホルミン：体重増加抑制効果

妊娠中のメトホルミン

禁忌「妊婦又は妊娠している可能性のある婦人〔「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」」となっている日本

メトホルミンはインスリン感受性改善する

現実にはPCOSなどでも用いられ、「催奇形性」増大リスクには疑念が持たれている・・・日本の薬事行政の（たくさんある）問題点の一つで、現場への責任押しつけとなっている




BMI 35超だが非糖尿病妊娠女性を対象にメトホルミン使用・・・新生児体重への変化は認めないが、母体の体重増加防止効果有り

科学的エビデンスを直に適応できなくしている・・・日本の厚労省



Metformin versus Placebo in Obese Pregnant Women without Diabetes Mellitus
Argyro Syngelaki,et.al.
N Engl J Med 2016; 374:434-443February 4, 2016

二重盲検プラシーボ対照化トライアル

BMI　35超の非糖尿病妊娠女性

・メトホルミン 3.0g/day 

・プラシーボ

妊娠期12-18週でエントリー

プライマリアウトカムは、新生児出生体重zスコア　0.3SD減少(新生児妊娠齢比較20%→10%増大　50%減少と同等)

セカンダリアウトカムは母体体重増加、妊娠糖尿病発症、preeclampsia(「妊娠高血圧腎症」)、新生児アウトカム副事象発生

総数50名トライアル中同意断念、残り、メトホルミン群2　202名、　プラシーボ群　198名 

新生児出生体重中央値zスコアの群差認めず
(メトホルミン群　0.05  [4分位レンジ, −0.71 〜 0.92]、プラシーボ群 　0.17　 [4分位レンジ, −0.62 〜 0.89], P=0.66) 

母体妊娠体重増加中央値はプラシーボ群よりメトホルミン群で低値　 (4.6 kg [4分位レンジ, 1.3 to 7.2] vs. 6.3 kg [4分位レンジ, 2.9  〜  9.2], P<0 .001="" 0.10="" 0.24="" 11.3="" 95="" l="" nbsp="" p="0.001) </blockquote" vs.="">

副作用頻度はメトホルミン群で対プラシーボ群より高い 

妊娠糖尿病頻度、新生児妊娠齢比巨大化、副事象新生児アウトカム発生有意差認めず

中心性肥満は心血管・総死亡率増加の原因：ウェストヒップ比再び・・・

先祖返り？　腹囲基準って各国で基準が違うし、日本での性差矛盾など、無理筋の基準。

ウェスト径では表現できない、脂肪の体分布


メタボリックシンドローム基準設定はあまりに不可思議なことが多い





ここでは、ウェストヒップ比を指標としている・・・クレバーな選択！



11月9日発表のMayo Clinicの研究者報告の大規模新規研究、平均14年間フォローアップ、the Third National Health and Nutrition Examination Survey (1988–1994)　で、8.5 - 24.9の米国での正常BMIで、中心性肥満（WHOウェスト/ヒップ比　女性　０．８５以上、男性　０．９０以上）では、BMI如何に関わらず脂肪分布均等の場合に比べ生存予後悪い




Normal-Weight Central Obesity: Implications for Total and Cardiovascular Mortality
Karine R. Sahakyan,  et. al.
Ann Intern Med. Published online 10 November 2015 doi:10.7326/M14-2525




18−90歳、15184名成人、女性比　52.3％


男性において、正常体重中心性肥満では、生存率最も悪い

例えば、BMI　22 kg/m²＆中心性肥満群では、同じBMI＆中心性肥満無し群との比較で、ハザード比　1.87 [95% CI, 1.53 - 2.29)

これは、BMI基準による判断の”過体重・肥満”群の死亡リスク　2倍　(HR, 2.24 [CI, 1.52 to 3.32] and 2.42 [CI, 1.30 to 4.53]

女性において、正常体重・中心性肥満では、正常BMI・非中心性肥満に比べ死亡率リスク高く (HR, 1.48 [CI, 1.35 to 1.62]) 、BMI基準肥満のみに比べても死亡率リスク高い　(HR, 1.32 [CI, 1.15 to 1.51])

年齢、BMI補正時、中心性肥満での予測生存率は低い

不飽和脂肪酸（ω3、ω9）：Gタンパク質共役受容体GPR20を介して肥満誘導インスリン感受性を改善する

マウスモデルだが、食事由来のω３とω９脂肪酸の肥満・メタボリックへの防御的影響の報告

GPR20、GPR40 といった２つGタンパク質共役受容体がクリティカルな働きをして、肥満誘導インスリン抵抗性を改善する



登場脂肪酸

リノレン酸（C18：３）；αはω３、γはω６
EPA（C20：５）
DHA（C22：6）
オレイン酸（C18；1）：1価不飽和脂肪酸

Diets containing alpha-linolenic (omega 3) or oleic (omega 9) fatty acids rescues obese mice from insulin resistance
V Oliveiraa,b, et. al.
Endocrinology, First Published Online: August 17, 2015
http://press.endocrine.org/doi/abs/10.1210/en.2014-1880




解説記事：http://www.medpagetoday.com/Endocrinology/Diabetes/53408
ω3 (C18:3、C20:5、C22:6) 、ω9 (C18:1) 脂肪酸




炎症性マシーンの様々なコンポーネントをターゲット課することでメタボリック表現型を改善することができるかもしれないという報告。

最近の研究ではGPR40、GPR41、GPR43、GPR84、GPR120といった5つのorphan GPR 受容体が、遊離脂肪酸により活性化し、抗炎症性シグナルをもたらすことが判明した。
記載では、細胞培養や数少ないがin vivoの研究で、GPR120が、ω3(C18:3 、C20:5 、C22:6）やω9(C18:1 )脂肪酸のisomerにより活性化され、これらはいくつかの古典的抗炎症性活性に関与が明確であった。治療アベニューがこの報告で開かれたという楽観的とらえ方の一方、ω３、ω9のベネフィットの背景メカニズムはまだ十分明らかでない。

亜麻仁油（あまにゆ、リンシードオイル、フラックスシードオイル）（FS）やオリーブオイルといった食事由来のαリノレン酸(C18:3) とオレイン酸 (C18:1)は、炎症カスケードの中断を示す。雄4週齢マウスを標準餌（CT)と高脂肪（飽和脂肪酸36.6％）（HF)として8週間投与。追加8週間で、CT食は、食事変更無し投与継続。2回目8週間トライアル中、HF食マウスを3群に分ける: HF maintenance, HF w/10% flax seed oil (FS), or HF w/10% olive oil (OL)。独立実験で、12時間断食後肥満マウスで食事の好みを検証 、同時３つのコンテナーの同量の３つの異なる食事投与。

一連の実験において、FSとOL代用群では体重増加減少、肥満減少、糖ホメオスタシス改善、インスリン作用改善、食事由来炎症、肝脂肪成分変化。

FSもしくはオリーブオイルでは肝臓の外観大幅に変化

FS、オリーブオイルではGRP120 Signalingカスケード活性化評価した結果、肥満マウスにおいて、肝臓・骨格筋、脂肪組織でGRP120は活性化し、炎症改善、インスリン抵抗性改善を示した。

GPR40を介する活性化も新しいメカニズムとして報告。

miRNAは肥満児童の血管内皮障害マーカー？

miRNAが、肥満児童の血管内皮障害関連ターゲット遺伝子となる可能性も示唆


血管内皮機能障害： endothelial dysfunction (ED)を有する肥満小児で、　hsa-miR-125a-5p, hsa-miR-342-3p, hsa-miR-365b-3pをバイオマーカー候補として同定

 これらは、３１のコモンなターゲットが明らかになり、心筋細胞の３つの生物学的経路、TGFｰβ、 　cytokine-cytokine receptor interactions、activin receptor-like kinase (ALK)に関連



Circulating miRNAs as Potential Biomarkers of Endothelial Dysfunction In Obese Children
Abdelnaby Khalyfa, et. al.
Chest. 2015. doi:10.1378/chest.15-0799

---

microRNA(miRNA)とは21-25塩基（nt）長の１本鎖RNA分子であり真核生物において遺伝子の転写後発現調節に関与・・・miRNAはその標的mRNAに対して不完全な相同性をもって結合し、一般に標的遺伝子の3'UTRを認識して、標的mRNAを不安定化するとともに翻訳抑制を行うことでタンパク質産生を抑制します。miRNAが介する転写抑制は、発生、細胞増殖および細胞分化、アポトーシスまたは代謝といった広範な生物学的プロセスに重要な役割を担うことが知られています
 microRNA（miRNA）は２つの連続したプロセスを経て生合成・・・その多くはPol IIを介した転写により産生・・・pri-miRNAはマイクロプロセッサ複合体により切断・・・RNase III系酵素であるDroshaにより、ヘアピン形態をとり、かつ70塩基程度の中間前駆体であるprecursor miRNA (pre-miRNA)が産生・・・pre-miRNAはExportin5を介して核より細胞質へと移送・・・細胞質では別のRNaseIII酵素であるDicerによりmiRNA生合成の２段階目のプロセシングが触媒され、２本鎖mature miRNAが産生・・・pre-miRNAより２つのmature miRNAが発現する場合において、その発現量が顕著に高いものを"miR-xx"、顕著に低いものを"miR-xx*と表記します。ただし、どちらが dominant か不明な場合は、precursor の5' 末端側から発現するものに"-5p"、3' 末端側から発現するものに"-3p" を付加し、”hsa-miR-21-5p”，”hsa-miR-21-3p”のように表記・・・

http://www.cosmobio.co.jp/support/technology/a/microrna.asp 

シフト労働乳がん発症促進動物モデル

シフト労働は、がん発症、特に乳がん発症リスク増加することが疫学的研究で明らかであったが、マウス実験で再現し、メカニズム示唆された。


"Chronically alternating light cycles increase breast cancer risk in mice"
Van Dycke KCG, et al
Current Biol 2015; 25: 1932-1937.


 breast cancer-prone p53R270H©/+ WAPCre conditional mutant mice (in a FVB genetic background) に、慢性 circadian rhythm disturbance (CRD)暴露実験し、週毎交代の明暗サイクル（明暗環境を24時間を超えて暴露　vs 12時間毎交代）を与えたところ、体重増加、乳がん発症増加を示した。

CRD暴露マウスは、睡眠時間多く、50％ほど増加し、多睡眠時間は体重増加要素となった。明暗転換と対照群とも、80％の乳腺腫瘍発症率だが、CRD暴露の方が腫瘍早期発生。
食事タイミングの問題という考察も・・・

---

以下の論文を見ると、食事のタイミングに関わる高インスリン状態が関与しているという考察も成竜野かもしれない


Insulin-FOXO3 Signaling Modulates Circadian Rhythms via Regulation of Clock Transcription

http://www.cell.com/current-biology/abstract/S0960-9822(14)00456-4

Clock (Circadian Locomotor Output Cycles Kaput)は、 basic helix-loop-helix-PAS transcription factor (CLOCK) をエンコードする遺伝子で、概日リズムを形成する上でクリティカルな経路に関わり、下流エレメントへの必須活性化因子である。

概日リズムは、光のような外的と代謝的要素といった内的要素により影響を受ける。
ほ乳類において、光線は網膜により刺激を受け、視交叉核（SCN)のマスターキーを通し、Clock GeneのTranscriptionを介し分子学的Oscillatorとしてインテグレートする。

光・代謝シグナルが存在しない相では、末梢Oscillatorとしてマスターキーが脱共役的に働く。すなわち、molecular clockへの代謝的共役シグナル化経路が急激に明らかになった。



ｘｘ

 insulin-phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)-Forkhead box class O3 (FOXO3) signaling という長ったらしい名のシグナルは、肝におけるClock調整を介する概日リズムに必要。FoxO3は、Clock promotorエリアに存在する、２つのDaf-binding elements (DBEs) へ結合し、FOXO3の転写ターゲットとしてClockを形成。FOXO3欠損マウス肝臓では、core clockとoutput geneのtranscriptional oscillationとも影響される。これは、肝臓の概日リズムの混乱を示唆する。インスリンは、FOXO活性の重要な調節因子で、PI3K-あるいはFOXO3ｰ依存的方法でClockレベルを調整する。

SCALE Obesity and Prediabetes：非糖尿病肥満：GLP-1アナログ製剤 ビクトーザ 体重減少効果

GLP-1アナログである、ビクトーザ （リラグルチド）　非2型糖尿病・BMI30以上での　56週間　二重盲検RCT

2型糖尿病では臨床の場で改善効果実感している、ただ、2−3年経つとその効果薄れる感じはあるが・・・



A Randomized, Controlled Trial of 3.0 mg of Liraglutide in Weight Management
Xavier Pi-Sunyer,  et. al. for the SCALE Obesity and Prediabetes NN8022-1839 Study Group
N Engl J Med 2015; 373:11-22July 2, 2015

ベースラインにおいて、　平均 (±SD)年齢は　 45.1±12.0 歳、　平均体重　106.2±21.4 kg、　平均 BMI　38.3±6.4; 　女性　78.5％、　糖尿病前状態　61.2%

56週にて、　リラグリチド群の体重減少　平均　8.4±7.3 kg、　プラシーボ群　2.8±6.5 kg (差 −5.6 kg; 95% 信頼区間, −6.0 to −5.1; P < 0.001 , with last-observation-carried-forward imputation)

5％以上体重減少比率は、　リラグリチド群　63.2％　、プラシーボ群　27.1％　(P < 0.001 )
10％以上体重減少率は、　リラグリチド群　33.1％　、　プラシーボ群　10.6％　(P < 0.001 )

リラグリチド最頻副事象イベントは、軽症・中等度吐気・下痢

重度副作用は　リラグリチド群　6.2％、　プラシーボ群　5.0％

---

米国FDAが、高血圧・2型糖尿病、高コレステロール血症といった関連疾患を有する、肥満に対して承認している薬剤でもある。一定の副作用があることがやはり問題視されている。
吐気、下痢、便秘、嘔吐、血糖低下、食欲減退といったもの以外に、膵炎、胆のう疾患、腎疾患、自殺思考、心拍増加、甲状腺癌可能性など・・・が副作用として問題となる。

食事回数を減らす脂肪蓄積しやすく、耐糖能異常を来しやすい

テレビタレントなどが、朝食や夕食などの欠食を勧めるのを見聞きするにつけ、無責任な連中だと・・・眉をひそめることが多い。直感的・経験的市井情報での無責任な噂話。こういうのが真実の如く市井に固着してしまう弊害が怖い


食事抜きが減量の早道と思うのはやはり誤りで、逆効果ということをマウスで証明


日内を通して全体量として少ない食事量にすることが減量の基本
だが、まぁ多くの人間にはそれができない・・・ってのが悩みですけどね・・・


少なくとも、食事回数を少なくして減量を目指すことはインスリン抵抗性悪化・肥満リスクを増加させることは確かなようだ・・・


でもこういう実験って　いままでもあると思うけど・・・ヒトでの疫学研究でHELENA研究で朝食抜くとインスリン感受性、脂質異常きたすという報告がある。


Short-term food restriction followed by controlled refeeding promotes gorging behavior, enhances fat deposition, and diminishes insulin sensitivity in mice
Kara L. Kliewer,  et. al.
JNB DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.jnutbio.2015.01.010

齧歯類を体重増加研究目的で餌制限・餌再投与がなされる。24時間毎支給で割り当て餌前部完食し、短期的な満腹時間の後、次の日の餌の時間まで空腹時間が続く。
このため、アドリブ食(nibbling：少しずつ食べる方法)マウスでは非典型的な代謝異常が見られる。欠食による暴食の日内、累積的変化を、対照群と比較。
一時的絶食後、対照餌アドリブ摂取マウスと同じ量の餌を摂取する。
マウスは一時的絶食後、餌有る時間だけ暴食続け、代謝関連指標を餌投与時・空腹時測定。
脂肪組織のLipogenicすなわち脂質形成性やInflammatoryすなわち炎症性遺伝子発現が、代謝状況（餌時ｖｓ空腹時）によりかなり変化することが暴食マウスで見られた。
加えて、アドリブ食マウスと比較して累積餌摂取量減少に関わらず、餌制限暴食マウスは腹部内臓脂肪累積増加し、肝臓と末梢のインスリン感受性減少し、遺伝子発現特性が死亡蓄積性へ変化する。

暴食マウスの遺伝子発現の餌前後の日内差が、アドリブ食、小食頻回食に比べ、かなり変動することが、累積的代謝・行動異常をもたらす。

黒人女性はメタボリックシンドロームに至らなくても肥満/過体重だけで心血管リスク増加

肥満・過体重黒人女性ではメタボリックシンドロームなくても心血管リスク増加する

WHI、50-79歳　14364名のコホート研究結果

黄色人種・アジア系はどうなのだろう？
メタボリック指標１つ以下では、一応、民族・人種関連無くリスクとはならないらしい


"Race and ethnicity, obesity, metabolic health, and risk of cardiovascular disease in postmenopausal women"
Schmiegelow MD, et al
J Am Heart Assoc 2015; DOI: 10.1161/JAHA.114.001695.

BMIを18.5から25未満、25から30未満の過体重、30以上の肥満にカテゴライズ
メタボリック所見を、本来のメタボリックシンドローム（3つ異常のメタボリック指標異常）と定義、メタボリック指標の数を2つめとして定義
Cox比例ハザード回帰モデル評価にてベースラインとその後心血管リスクの関連性評価。


フォローアップ13年間において、冠動脈疾患や卒中といった心血管疾患初回イベント1101名の女性

メタボリックシンドロームなしの黒人において、過体重女性の補正心血管疾患リスク高い　(hazard ratio [HR] 1.49)が、白人では、メタボリックシンドローム無しでは過体重女性では正常体重女性と同等の心血管疾患リスク　 (HR 0.92, interaction P=0.05)

メタボリックシンドロームなしの肥満黒人女性は、肥満白人女性より補正リスク高い　(黒人：HR 1.95 ｖｓ　白人：HR 1.07; interaction P=0.02)

メタボリック指標２つのみの女性では、心血管リスクは過体重黒人で増加 (HR 1.77) 、肥満でも増加 (HR 2.17) 、だが、白人では過体重(HR 0.98) 、肥満 (HR 1.06)では増加無し。

メタボリック指標存在1つ以下の過体重/肥満女性では、心血管リスク増加無し、これは人種・民族関連性無し。

http://blog.heart.org/metabolic-abnormalities-may-increase-risk-in-black-women/

食品交換表の終焉？

蛋白の種類により体重増加への影響が異なる。そしてさらに、食べ物の組み合わせで、太るか、痩せるか変わる。Glycemic load(グリセミック負荷)の少ないたべものを組み合わせるとやせる。

解説：http://www.medicaldaily.com/eating-specific-proteins-carbs-may-be-more-effective-weight-management-counting-328888

Changes in intake of protein foods, carbohydrate amount and quality, and long-term weight change: results from 3 prospective cohorts
Jessica D Smith, et. al.
Am J Clin Nutr April 2015 ajcn100867

【背景】　食事ガイドラインは、蛋白内部での変更（例えばレッドミートの代わりに鶏肉へ変更）を推奨している。しかし、炭水化物主体の食事はそのGlycemic load (GL)：グリセミック負荷の質にばらつきがあるが交換可能とされている。そのような交換が可能かのか、そして、長期的影響に関して確立したものではない。

【目的】　蛋白摂取の交換法、グリセミック負荷、交換による長期体重増加への影響を決定

【デザイン】　４年間変化の相関を検討、蛋白摂取、グリセミック負荷、そして４年毎の体重変化を１６年間から２４年間フォローアップでその相関を他のライフスタイル（喫煙、身体活動、テレビ視聴、睡眠時間）、BMI,他の食事要素変化補正にて検討、３つの同時期前向き米国コホート（Nurses’ Health Study, Nurses’ Health Study II, and Health Professionals Follow-Up Study)、ベースラインで12万784名の慢性疾患及び肥満なしの男女

【結果】　蛋白食は、互いに、相互交換はされてない  (intercorrelations typically 　p ＜　0.05)が、炭水化物は相互交換されている　　(negative correlation as low as −0.39) 

蛋白食は長期的体重増加と相関性を持つ、そして、ミート食、皮付き鶏肉、レギュラーチーズに対して正の相関を持つ　(　１日ごとサービング数増加毎　0.13–1.17 kg; P = 0.02 to P　＜ 0.001)

一方、ミルク、レグーメン、ピーナッツ、卵では相関認めず　 (P ＞　0.40 for each)

また、ヨーグルト、ピーナッツバター、クルミ、他のナッツ類とは、体重減少と相関　(−0.14 〜 −0.71 kg; P = 0.01 〜 P ＜ 0.001)

グリセミック負荷は、50-unit増加毎、体重は 0.42 kg増加に相当し、独立した相関を有する　 (P ＜ 0.001)


蛋白食品とグリセミック負荷の変化は有意な関連性をもつこと（P-interaction < 0.05）が見出されている；例えば、チーズの摂取量増加は、もしグリセミック負荷が増加するなら、体重増加と相関。もし、グリセミック負荷の変化がないなら、体重は安定、もしグリセミック負荷を交換するなら（i.e., Glycemic load減少）なら、体重減少。

米のカロリー摂取を少なくする方法

デンプンを消化しにくい性状に変える方法らしい・・・　

National Meeting and Exposition of the American Chemical Society （in Denver）での報告

手順

The procedure includes boiling the rice with a small amount of coconut oil and later place it in the fridge for several hours to cool it down and then microwave it for a short time.

少量のココナッツオイルをまぜて米を炊く、それを数時間冷蔵庫へ入れて、短時間の電子レンジを使う。


http://www.reporteradvocate.com/a-basic-method-to-cook-rice-that-remarkably-reduce-calorie-count/1430/


ただ、米の種類により効果が異なるそうなので、ジャポニカ種米でどうか？

食品中乳化剤が、腸内細菌叢と宿主多層粘液構造を破壊し、炎症・肥満/代謝障害を生じさせる

Dietary emulsifiers impact the mouse gut microbiota promoting colitis and metabolic syndrome
Benoit Chassaing, Omry Koren, et. al.
Nature (2015) doi:10.1038/nature14232


腸管内の大量・多種の微生物は腸内微生物叢を形成し、　特に　代謝および免疫開発において、生理的働き・利益性を提供するが、一方この宿主・寄生関係の乱れで、炎症性腸疾患やメタボリックシンドロームとされる肥満関連疾患と関連する。腸上皮を覆う、 multi-layered mucus structureは、上皮細胞から安全な距離を保つ事ができる。この関連性を破壊する因子が関連疾患を悪化する可能性がある。具体的には、食品中乳化剤、洗浄剤様分子で、加工食品に含まれるユビキタスな成分で、in vitroな状況では、上皮の細菌translocationを促進する。

カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）やポリソルベート80といった、乳化剤として最頻用のもので、比較的低濃度でも、低度炎症や肥満・メタボリックシンドロームを、野生種マウスで生じさせ、腸炎を生じさせる。
無菌マウスや便移植に対して、必要・十分な低度炎症やメタボリック症候群を生じさせることができる。

これらの検証にて、宿主・微生物相互作用が結果炎症を生じ、肥満症や代謝障害を引き起こすことが確認された。さらに、乳化剤は、肥満・代謝異常や慢性炎症性疾患の原因となることも示唆された。

---

乳化
乳化剤


乳化剤だけが問題なのか？乳化の性質を持つ食品まで問題なのか・・・レシチンまで問題だとすると添加物だけの問題じゃなくなる。

体重増加による臓器インスリン感受性・VLDLアポリポ蛋白代謝動態の防御的作用：肥満＆代謝異常なし（MNO）

肥満は、インスリン抵抗性と関連し、肝臓内トリグリセリド（IHTG）含量増加と関連、糖尿病、心血管疾患疾患の鍵となる高リスク要素とされる。しかし、肥満の一部には、代謝異常生じない場合がある。
仮説としてIHTG含量とインスリン感受性により定義される、代謝的正常肥満(MNO : metabolically normal obese)は、代謝的異常肥満（MAO : metabolically abnormal obese)定義の一群と異なり、体重増加の影響から防御的に働くという仮説を検証した研究


Metabolically normal obese people are protected from adverse effects following weight gain
Elisa Fabbrini, et. al.
J Clin Invest. doi:10.1172/JCI78425. Published January 2, 2015


体重増加・脂肪容積増加は、MNOとMAOともに、同様だが、肝臓・骨格筋筋肉・脂肪組織のインスリン感受性は異常あり、MAOのみでVLDL apoB100濃度・分泌速度は増加し、MNOでは変化なし。

さらに、脂肪組織脂質合成の生物学的経路や遺伝子はMNOで増加し、MAOで増加せず。

---

むちゃくちゃ肥満でも、代謝的に正常である一群の存在