VERIFY:DPP4阻害剤（エクア）＋メトホルミン早期併用有効性

2型糖尿病において合併症出現遷延化のあめ早期治療強化が必須


Vildagliptin Efficacy in combination with metfoRmIn For earlY treatment of type 2 diabetes (VERIFY) 研究


DPP阻害剤＋メトホルミン併用早期治療により、現行初期治療であるメトホルミン単独治療よりより効果を認め長期化する効果が示された



Glycaemic durability of an early combination therapy with vildagliptin and metformin versus sequential metformin monotherapy in newly diagnosed type 2 diabetes (VERIFY): a 5-year, multicentre, randomised, double-blind trial
David R Matthews,  et al.
The Lancet, Published:September 18, 2019
DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32131-2
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(19)32131-2/fulltext

The primary efficacy endpoint was the time from randomisation to initial treatment failure, defined as HbA1c measurement of at least 53 mmol/mol (7·0%) at two consecutive scheduled visits, 13 weeks apart from randomisation through period 1

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第1選択薬をメトホルミンとしてない日本での解釈は？

薬剤販売促進のため利用するんだろうなぁ　ご講演で・・・
さらには、エクメット“初回から使用処方に道”ということで・・・

DPP4阻害剤は他の抗糖尿病薬に比べ効果乏しいがCRP低下は確実に存在する

DPP4iは従来の経口抗糖尿病薬に比べ強い効果とは言えない、
だが、血中 C-reactive protein (CRP) レベルは低下させる


Effect of dipeptidyl-peptidase-4 inhibitors on C-reactive protein in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis
Xin Liu, Peng , et al.
Lipids in Health and Disease201918:144
https://doi.org/10.1186/s12944-019-1086-4

https://lipidworld.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12944-019-1086-4

16トライアル、1607名の2型糖尿病を登録
pooled analysis施行し、血中CRP濃度の有意減少示した  (− 0.86 mg/L, 95% CI, − 1.36 to − 0.36)
しかし、active comparatorとの比較では有意差無し (0.64 mg/L, 95% CI, − 0.10 to 1.37)

Pooled analysisでは、感度分析で安定しcredibleであった

ubgroup analysisでは、血中CRP濃度は有意に糖尿病期間の短さと有意相関　(− 0.23 mg/L, 95% CI, − 0.41 to − 0.05).

PIONEER 3：経口セマグルチド vs DPP4阻害剤

PIONEER 10
http://www.novonordisk.co.jp/content/Japan/AFFILIATE/www-novonordisk-co-jp/Extweb/news/2018/10/04/18-27.pdf

ってのもあったが、PIONEER 1、PIONEER 2、PIONEER 6までは確認したが・・・

今回　PIONEER　3


Effect of Additional Oral Semaglutide vs Sitagliptin on Glycated Hemoglobin in Adults With Type 2 Diabetes Uncontrolled With Metformin Alone or With Sulfonylurea
The PIONEER 3 Randomized Clinical Trial
Julio Rosenstock, et al. ; for the PIONEER 3 Investigators
JAMA. 2019;321(15):1466-1480. doi:10.1001/jama.2019.2942

経口GLP-1アナログであるセマグルチド(3, 7, 14 mg/日)投与 vs シタグリプチン （ジャヌビア、グラクティブ）100mg/日投与比較
2型糖尿病患者　“メトホルミン±SU剤”治療中コントロール不良
26週後、HbA1c改善は、セマグルチドの方がシタグリプチン








ランダム化 1864名（平均年齢　58 [SD, 10]歳、平均ベースラインHbA1c 8.3% [SD, 0.9%]; 平均BMI 32.5 [SD 6.4]、女性 47.2%)
トライアル完遂 1758(94.3%)、早期中断 セマグルチド 3mg/日 16.7%、7 mg/日 19.1%、14 mg/日 19.1%、シタグリプチン 13.1%

ベースラインからweek 26までの効果差

• セマグルチド 7mg/日、14mg/日 はシタグリプチンに比較して HbA1c有意低下　（差 , –0.3% [95% CI, –0.4% to –0.1%] 、–0.5% [95% CI, –0.6% to –0.4%]) p＜ 0.001
• 体重差　（差 , –1.6 kg [95% CI, –2.0 to –1.1 kg] 、 –2.5 kg [95% CI, –3.0 to –2.0 kg]) p＜ 0.001

セマグルチド 3mg/日は HbA1cに対し非劣性示せず

両エンドポイントのWeek 78評価は対シタグリプチン比較し、セマグルチド 14 mg/日は統計学的有意差大きい

DPP-4阻害剤は胆管細胞癌リスク２倍、GLP-1は灰色

既知：

• GLP-1インクレチンホルモンは、胆道系の胆管細胞へ増殖作用、抗アポトーシス作用を有する
• インクレチン・ベースの薬剤DPP-4阻害剤とGLP-1受容体アゴニストは、稀だが致死性リスク高い胆管細胞癌リスク増加の可能性有り
• 肝臓胆汁系がんのバランス不良がインクレチンベースの薬剤の大規模ランダム化対照トライアルの一部に認められたが、観察研究としてリアルワールドセッティングでの関連性検討されてなかった。

新規知見

• DPP-4阻害剤は胆管細胞癌リスク２倍
• GLP-1受容体アゴニストで同様の強度の関連性が見られたが統計学的有意性まで至らず
• インクレチン・ベース薬剤は故に、２型糖尿病で胆管細胞癌リスク増加の可能性

Incretin based drugs and risk of cholangiocarcinoma among patients with type 2 diabetes: population based cohort study
BMJ 2018; 363 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.k4880 (Published 05 December 2018)
Cite this as: BMJ 2018;363:k4880
https://www.bmj.com/content/363/bmj.k4880



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	No of			Crude hazard	Adjusted hazard ratio
Exposure*	events	Person years	Incidence rate (95% CI)t	ratio	(95% Cl)
Other second or third line antidiabetic drugs	33	223531	14.8 (10.2 to 20.7)	1.00	1.00 (reference)
DPP-4 inhibitors	27	103362	26.1 (17.2 to 38.0)	1.70	1.77 (1.04 to 3.01)
GLP-1 receptor agonists	7	37041	18.9 (7.6 to 38.9)	1.20	1.97 (0.83 to 4.66)

DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; GLP-1=glucagon-like peptide-1.

• * Use of first line antidiabetic drugs was considered in models, but not presented in table. This group generated 38 events and 250 340 person years, yielding an incidence rate of 15.2 (95% confidence interval 10.7 to 20.8) per 100 000 person years.
• † Per 100 000 person years.
• ‡ Adjusted for age, sex, year of cohort entry, obesity, smoking status, alcohol related disorders, Charlson comorbidity index score, inflammatory bowel disease, gallbladder disease, glycated haemoglobin (HbA1c) level, and duration of diabetes.

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副作用が少ないため、頻用されるDPP-4阻害剤

あらためて、ベネフィット・リスク議論が必要

それにしても、がん部位は違うが・・・メトホルミンでは正反対の報告

:Metformin was associated with a reduced risk of HCC in a dose- response pattern. Users of both metformin and aspirin or metformin and statin had the lowest risk.

Metformin and risk of hepatocellular carcinoma in patients with type 2 diabetes
Liver International. 2018;38:2018–2027

CARMELINA研究:トラゼンタ心血管疾患への悪影響ないが、腎機能への効果もない？

この治験は、心血管イベント複合アウトカムとしてはDPP-4阻害剤はプラシーボ非劣性は認められていたが、さらに心血管疾患への有効性が示されればラッキーだし、シタグリプチン（ジャヌビア）の影響無し　から　サキサグリプチン（オングリザ）のリスク増加まで心不全入院リスクのクラス内heterogeneityが問題で、個別的検証が必要ということだと思う。





リナグリプチン：トラゼンタとプラシーボの重大心血管イベントの効果比較

ランダム化非劣性6979名、中央値2.2年間フォロ−アップ

通常ケアと比較にてプライマリ構成アウトカム(CV死亡、非致死性心筋梗塞、非致死性卒中） 12.4% vs 12.1%
ハザード比 1-片側 97.5% 信頼境界限界 1.17で、非劣性クライテリア (upper confidence limit <1 .3="" p="">
意義：2型糖尿病・CV高リスク患者において、中央値 2.2年間に於ける、リナグリプチンはプラシーボと比較し、重大心血管イベントリスクに関して非劣性


Effect of Linagliptin vs Placebo on Major Cardiovascular Events in Adults With Type 2 Diabetes and High Cardiovascular and Renal Risk
The CARMELINA Randomized Clinical Trial
Julio Rosenstock, et al. ; for the CARMELINA Investigators
Author Affiliations Article Information
JAMA. Published online November 9, 2018. doi:10.1001/jama.2018.18269
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2714646



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この微妙な結果、MRさんたちはどう説明に走るんだろう