カナダのコホート：血中好酸球数はFEV1低下予後関連

 カナダのコホート先行研究

Identification and definition of asthma–COPD overlap: The CanCOLD study
Miriam Barrecheguren, et al.
Respiratory Vol.25, 8, Aug ,2020 pages 836-849
First published: 16 February 2020 https://doi.org/10.1111/resp.13780 

ここで暫定的にACO定義

 (i) reversibility pre-post bronchodilator (>12% and >200 mL of increment in the post-bronchodilator FEV₁)

(ii) large reversibility pre-post bronchodilator (>15% and >400 mL of increment in the FEV₁)

(iii) atopy (as reported in a self-reported questionnaire when asked about the presence of respiratory allergies or hay fever)

(iv) physician diagnosis of asthma (as reported in a self-reported questionnaire)

(v) reversibility pre-post bronchodilator and atopy 

(vi) atopy and a physician diagnosis of asthma; 

 (vii) reversibility pre-post bronchodilator, atopy and physician diagnosis of asthma.

その頻度

 

「ACO患者は、既述のようにMRCスコアが高く、CATスコアも高かったため、より多くの症状を呈し、ACO患者では肺機能が良好であるにもかかわらず、CATが高い、同様に、SGRQが高いことも確認された。症状に加えて、ACOの患者はCOPDだけの患者に比べて増悪が多く、増悪頻度も高くなっている」

ACOではICSが多く処方されているが、ICSを含まない治療法を受けている患者も少なくない（定義6では41％、定義1では68％）。さらに、ACOの9.7％から35％はICSのみで治療されていましたが、これはCOPDでは推奨されない治療パターンです。

 

で、血中好酸球数とFEV1減少の関連性

 

High eosinophil counts predict decline in FEV1: results from the CanCOLD study
Wan C. Tan, et al. on behalf of the CanCOLD Collaborative Research Group
European Respiratory Journal 2021 57: 2000838; DOI: 10.1183/13993003.00838-2020
https://erj.ersjournals.com/content/57/5/2000838?rss=1

【はじめに】 本研究の目的は、一般集団から参加した40歳以上の人を対象に、血中好酸球数と肺機能の低下との関連を調べることである。

【方法】 本研究では、前向きな人口ベースのCanadian Cohort of Obstructive Lung Disease（CanCOLD）研究の参加者1120人（平均年齢65歳）の解凍した血液から好酸球数を評価した。参加者は、面接官が実施した呼吸器系の質問に答え、18か月間隔で伸展剤投与前後のスパイロメトリクス検査を行い、ベースラインではコンピュータ断層撮影を行った。好酸球レベルと1秒当たりの強制呼気量（FEV1）の低下との関係を示す統計解析は、人口統計、喫煙、ベースラインのFEV1、喘息の経験、過去12カ月間の増悪歴を調整したランダム混合効果回帰モデルを用いて行った。CT測定値は、ANOVAを用いて好酸球サブグループ間で比較した。

【結果】 末梢の好酸球数が300個以上の参加者（n=273）は、好酸球数が150個未満の参加者（n=430；p=0.003）（基準群）および150個～300個未満の参加者（n=417；p=0.003）に比べて、FEV1の低下が大きかった。FEV1の絶対的変化量は、好酸球数が150細胞-μL-1未満の参加者では-32.99mL-year-1、150-<300細胞-μL-1の参加者では-38.78mL-year-1、300細胞-μL-1以上の参加者では-67.30mL-year-1であった。COPDでは、好酸球数が多いほど、小気道と大気道の両方の異常を反映する定量的なCT測定値と関連していた。

【結論 】血液中の好酸球数が300個以上-µL-1であることは、高齢者の肺機能低下を加速させる独立した危険因子であり、検出されていない構造的気道異常に関連している。

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State of Art レビュー：COPDにおける好酸球性炎症

State of Art Review

Eosinophilic inflammation in COPD: from an inflammatory marker to a treatable trait David B, et al. Thorax 2020;0:1–8. doi:10.1136/thoraxjnl-2020-215167

https://thorax.bmj.com/content/thoraxjnl/early/2020/12/14/thoraxjnl-2020-215167.full.pdf

究極として、多くのバイオマーカーが診断、予後、管理上の手助けとなる様になってきた。COPDのtreatment traitのバイオマーカーとして好酸球を支持するエビデンスが存在するようになってきたが、まだ確実ではなく、研究自体もongoing。それにもかかわらず、COPD管理に血液好酸球数を広く導入することは価値があると思われる。統一されたコンセンサスと、COPDのためのあらゆるバイオマーカーを使用するための実用的でアクセスしやすく手頃な価格の方法が最も重要であると考えられていました。その利用に関する課題としては、バイオマーカーを用いた治療の明確で実用的な根拠の提示、プライマリーケアとセカンダリーケア間でのICSの中止に関するガイダンスの提示、そして広く臨床に適用するための財政的なインセンティブの欠如が挙げられる。近い将来、COPDにおける根本的な病態経路の明確な理解に基づいて、治療可能な形質の臨床バイオマーカーが、気道疾患患者に対する最も効果的な治療法について臨床家の判断を導くことができるようになるだろう

<hr>全てを読んでないどころか一部だけ読んだ

ACOとCOPD biomarkerとしての好酸球数の混乱が、いわゆる専門家たちでも存在するようだ。

「The limitations of using diagnostic labels such as ‘COPD’ or ‘asthma’, however, are becoming increasingly apparent; Agusti et al proposed a precision medicine strategy based on the presence (or absence) of ‘treatable traits’. 」

精密医療では、COPDや喘息と診断された患者を治療するのではなく、存在する治療可能なtritに基づいて気道疾患の患者を治療する（図1）。

Agustiらは、気道疾患における治療可能な形質の3つのセットを強調した：pulmonary treatable traits (eg, eosinophilic airway inflammation), extrapulmonary traits (eg, cardiovascular disease) and treatable behaviour/lifestyle risk factors of airway diseases (eg, exposure to sensitising agents/pollution).

Treatable traits: toward precision medicine of chronic airway diseases

Alvar Agusti, et al. European Respiratory Journal 2016 47: 410-419; DOI: 10.1183/13993003.01359-2015

https://erj.ersjournals.com/content/47/2/410

<hr>概念図にすぎませんけどね 

COPD急性増悪リスク予測:好酸球比率の方が好酸球数より優秀？

後顧的解析なのでエビデンスレベルとしては相対的に低いのがだ、好酸球比率の方が好酸球数よりCOPD急性増悪リスク予測としてはROC曲線上優秀

Blood Eosinophil and Risk of Exacerbation in Chronic Obstructive Pulmonary Disease Patients: A Retrospective Cohort Analysis

 International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 　Published 10 November 2020 Volume 2020:15 Pages 2869—2877

https://www.dovepress.com/blood-eosinophil-and-risk-of-exacerbation-in-chronic-obstructive-pulmo-peer-reviewed-fulltext-article-COPD

 慢性閉塞性肺疾患（COPD）は一般的に好中球性気道炎症と関連していますが、COPD患者の20～40％に好酸球性気道炎症が認められており、喀痰の好酸球性によって証明されていることに注意することが重要です1。血中好酸球は、病状が安定している時と増悪時に、COPDの増悪と入院後の再入院のリスクの増加と関連していた。

しかし、COPD患者の血中好酸球に関するいくつかの問題については、さらなる調査が必要である。血液中の好酸球数と増悪リスクとの関係については、いくつかの研究で相反する結果が得られている。喀痰好酸球数のカットオフレベルは、末梢白細胞数の 2％以上の好酸球数であることが以前に報告されており、ICS の有効性を予測する上で高感度であることが報告されていますが、他の研究では、より高いカットオフパーセンテージまたは絶対好酸球数を使用しています。本研究の第一の目的は、指標血球数の12ヵ月後における、高血中好酸球群（ベースラインの好酸球数が総白血球数の2％以上の患者と定義）と低血中好酸球群（ベースラインの好酸球数が2％未満の患者）との間でCOPDの増悪頻度を比較することである。副次的な目的は、好酸球数が多い群と少ない群の臨床的特徴を比較すること、血中好酸球数の異なるカットオフ値（2％、4％、6％）に関連した増悪頻度を調査すること、増悪リスクを鑑別するための最適な血中好酸球率または絶対数のカットオフ値を決定することであった。

目的：血中好酸球は、慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者の好酸球性炎症を反映するために利用可能なバイオマーカーであるが、増悪との関連性は明らかにされていない。好酸球率と絶対好酸球数のどちらを使用すべきか、また、増悪予測に最適なカットオフ値は何かは不明である。

患者と方法:合計 247 人の COPD 患者がこのレトロスペクティブコホート研究に含まれた。病状安定期の血中好酸球、ベースラインの人口統計学、指標完全血球数（CBC）後12ヵ月間の臨床的特徴を記録した。2％をカットオフとし、血中好酸球率が高い患者と低い患者の間で増悪頻度を比較した。ROC分析を行った。

結果：血中好酸球率が2％以上の患者は、指標CBC後12ヵ月間に好酸球率が2％未満の患者に比べて増悪頻度が高かった（平均増悪1.07 vs. 0.34、p＜0.001）。血中好酸球率が高いほど、増悪のリスクが高いことが示唆された。血中好酸球率が2％以上の場合の指標CBC後12ヵ月間における増悪の調整オッズ比は2.98（95％信頼区間=1.42～6.25）であった。好酸球率のROC曲線下面積は、絶対好酸球数よりも有意に高かった（0.678 vs 0.640、p = 0.010）。増悪予測のための血中好酸球率の最適カットオフは2.8％であった。

Figure 3 Receiver operating characteristics curve of blood eosinophil for prediction of exacerbation in 12 months after the index complete blood count.

 

結論：血中好酸球率はCOPD患者における増悪リスクの増加と関連していた。COPDにおける好酸球性炎症のメカニズムを解明し、増悪を軽減するための最適な治療戦略を決定するためには、さらなる研究が必要である。

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気管支拡張でも血中好酸球増加群では吸入ステロイド効果有り？

主な所見は

1）気管支拡張症のうち、好酸球数 3%以上 or 150 細胞数以上/μLの成人例サブグループにおいて6ヶ月FP(フルチカゾン・プロピオン酸)吸入治療によりQOL有意に改善

2)アウトカム改善は、好酸球増加（好酸球 3%以上 or 150 細胞数以上/μL）でFP投与されてない症例でも、好酸球増加してない(好酸球 3%未満 or 150 細胞数未満/μL）もしくはFP投与されてない症例でも、観察されなかった

3) 好酸球数 3%以上 or 150 細胞数以上/μLで、FP治療された患者のQoL統計学的有意改善は、非喘息・非COPDのいわばpureな気管支拡張症でも確認された

4) 比率差において好酸球数が3％以上または150個/uL以上でFPを投与した患者では、統計学的には有意ではないが、FPを投与しなかった患者と比較して増悪率の低下という点で差が観られた。

Blood eosinophils predict inhaled fluticasone response in bronchiectasis

Stefano Aliberti,  et al.

European Respiratory Journal 2020 56: 2000453; 

DOI: 10.1183/13993003.00453-2020

https://erj.ersjournals.com/content/56/2/2000453

血中好酸球数が高い気管支拡張症患者には、臨床的に意義のある QoL の改善という点で ICS の効果があるのではないかと仮説を立て、気管支拡張症患者における ICS の QoL への影響を評価することを目的とした無作為化二重盲検対照試験の無計画な事後分析を実施

臨床的にも放射線学的にも有意な気管支拡張症の成人がスペインの単一施設に登録

嚢胞性線維症を有する患者、喘息やABPAを併発している患者は除外した。安定した臨床状態の患者（増悪から4週間後）を対象に，250μg×2回/日または500μg×2回/日の吸入型フルチカゾンプロピオン酸塩（FP）を6ヵ月間投与する群と，無投与群に無作為に割り付け

主要評価項目は，6ヵ月間の治療後のSt. George's Respiratory Questionnaire（SGRQ）スコアの臨床的に有意な変化（4点以上)

ベースライン時の血中好酸球の割合（3％未満：低血中好酸球-低Eos群vs.≧3％：高血中好酸球）を基準に4群を検討

気管支拡張症研究における好酸球のカットオフ値の科学的根拠が乏しいことから、コホートでは好酸球数の3％を任意のパーセンテージの中央値とした

好酸球数の絶対値のカットオフ値150 cells/uLを用いて同様の解析を行った（＜150 cells/uL：低Eos群 vs.≧150 cells/uL：高Eos群）

COPDと診断された患者を除外して感度解析を行ったところ、当初登録された86名のうち、High Eos群42名(48.8%)、Low Eos群44名(51.2%)であった。High Eos群では13例（31.0％）が治療を受けなかったが、29例（69.1％）がFPを投与された。

低Eos群では16人（36.4％）が治療を受けていないのに対し、FPは28人（63.6％）が治療を受けていた。ベースライン時の4群間では，年齢，性別，FP投与，SGRQ値に統計学的に有意な差は認められなかった

試験集団全体のうち、高Eos群では、FP投与6ヶ月後のSGRQの統計学的に有意な低下（4ポイント以上）が認められた[15（51.7％）VS. 高Eos群では，SGRQ総変化量の中央値（IQR）は，FP投与群で-4.1（-9.7；0.4），非投与群で-1.6（0.7；3.1）であった（p値：0.002）

高Eos群では、フォローアップ3ヵ月後の時点でmMRC尺度が3-4の人の割合がFP非投与群で有意に高く（23.1％ vs. 0.0％；p値：0.03）、増悪率はFP非投与群の方が高いことが示された。

6ヵ月後の平均FEV1はHighE群では統計学的に有意な差は認められなかった。

LowE群では，FP投与群とプラセボ群を比較しても，QoLの統計学的に有意な改善は認められなかった［10例（37.0％）vs. 1例（6.7％），p値=0.06］。

LowE群における増悪率、6ヵ月後の平均FEV1、MRC3～4の割合には統計学的に有意な差は認められなかった。

また，COPDを併発している患者を除外して感度解析を行った結果，上記所見を確認した（High Eos群でSGRQ≧4点の変化。高エオス群におけるSGRQ≧4点の変化率：FP投与群47.4％ vs.プラセボ投与群0.0％）を確認した。対プラセボ投与群では0.0％、p値0.03）。)

COPD患者を除外したHigh Eos群では，SGRQの総変化量中央値は，FP投与群vs.非投与群で-3.7(-8.5; +5.0)vs.1(+0.4; +2.7)であった(p値=0.02)．

好酸球絶対数の150cells/uLカットオフを用いて，高Eos群（≧150cells/uL，n=63名）では，FP投与6ヶ月後のSGRQの統計学的に有意な低下（≧4点）が認められた［21名（47.7％）vs. 0名（0.0％），p値=0.0001］。

 高Eos群では、SGRQ総変化の中央値（IQR）は、FP投与群では-3.1（-8.9；2.8）、FP非投与群では-1.6（0.4；4.2）であった（p値＝0.003）。

低Eos群（<150 cells/uL; n=23人）では，SGRQの低下（≧4点）またはSGRQの総変化量の中央値（IQR）の有意差は，対Eos群とFP非投与群との間には認められなかった．

COPD併存の患者除外ベースの感度分析では、上記所見(High Eos群：sGRQ 4点以上の変化： FP群 47.4% vs プラシーボ 0.0% p-値 0.03)

COPD患者除外後、SGRQ中央値total changeは FP治療群 vs 無治療群  -3.7(-8.5; +5.0) vs +1(+0.4; +2.7) (p-value=0.02)

好酸球絶対数の150cells/uLカットオフを用いて，高Eos群（≧150cells/uL，n=63名）では，FP投与6ヶ月後のSGRQの統計学的に有意な低下（≧4点）が認められた［21名（47.7％）vs. 0名（0.0％），p値=0.0001］。

 高Eos群では、SGRQ総変化の中央値（IQR）は、FP投与群では-3.1（-8.9；2.8）、FP非投与群では-1.6（0.4；4.2）であった（p値＝0.003）。

低Eos群（<150 cells/uL; n=23人）では，SGRQの低下（≧4点）またはSGRQの総変化量の中央値（IQR）の有意差は，対Eos群とFP非投与群との間には認められなかった．

また，COPDを併発している患者を除外して感度解析を行った結果，高Eos群（≧150 cells/uL）のSGRQ≧4点の変化率は，FP投与群では43.3％，プラセボ投与群では0.0％であった。プラセボ投与群では0.0％、（p値＝0.002)

 COPD患者を除外した高Eos群（150cells/uL以上）では，SGRQ総変化量中央値は-1.1（-8.5；+3.5）vs.プラセボ群では+1（+0.1；+3.5） FP投与群vs.非投与群では+1（+0.1; +4.2）（p値=0.03）。

血中好酸球の正常値は考え直した方が良い

Wikipediaでは好酸球増加は500/μLとなってる

Eosinophilia is a condition in which the eosinophil count in the peripheral blood exceeds 0.5×10 /l (500/μL). 

https://en.wikipedia.org/wiki/Eosinophilia

好酸球の増加する疾患は、感染症、アレルギー、悪性腫瘍、原因不明のものなど多岐にわたり、好酸球数500～1500/μlを軽度増加、1500～5000/μlを中等度増加、5000/μl以上を高度増加とする。

http://www.imed3.med.osaka-u.ac.jp/disease/d-immu07-2.html

など・・・500/μLが多いのかな？

年寄り医師になりかけてる私らは7％だった記憶がある・・・


最近の呼吸器医師にとって、好酸球は150/μLやら300/μLなどの指標が関心の的となっている



Blood eosinophil count in the general population: typical values and potential confounders
Sylvia Hartl, et al.
European Respiratory Journal 2020 55: 1901874; 
DOI: 10.1183/13993003.01874-2019

喘息や慢性閉塞性肺疾患（COPD）などの慢性呼吸器疾患の管理における血中好酸球数への関心が高まっている。にもかかわらず、一般集団における典型的な血中好酸球レベル、およびこれらのレベルに対する潜在的な交絡因子の影響は明確に定義されていない。
オーストリアの一般集団から募集した 11 042 名の被験者の無作為サンプルで血液中の好酸球数を測定した。次に、以下を行った。1）高血中好酸球数（パーセンタイル75％以上）に関連する因子を同定し、2）これらの因子を有する被験者を除外して、「健康な」部分集団（n=3641）における血中好酸球数の中央値を推定した。
その結果、以下のことが明らかになった。 

1) コホート全体では、年齢18歳以下（OR 2.41）、喘息（OR 2.05）、現在の喫煙（OR 1.72）、皮膚プリックテスト陽性（OR 1.64）、COPD（OR 1.56）、メタボリックシンドローム（OR 1.41）、男性性（OR 1.36）および肥満（OR 1.16）が血中好酸球数高値と有意に関連し（バイナリ多変量ロジスティクス回帰分析）（p＜0.05）、additiveな影響であった。

2）これらの因子を除外した後、18歳以上では、血中好酸球数は女性よりも男性の方が高く（中央値120（5％-95％CI：30-330）対100（30-310）cells-µL-1、それぞれ）、年齢とともに変化しなかった。 

成人の血中好酸球数の中央値は、現在正常と考えられている値よりもかなり低く、思春期を超えても年齢とともに変化しないが、相加的な効果を持つ様々な因子によって有意に影響を受けている。これらの観察結果は、臨床における血中好酸球数の解釈に貢献するものと思われます。

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エディトリアルの一部

The search for the “healthy” blood eosinophil count
Signe Vedel-Krogh
European Respiratory Journal 2020 55: 2000473; 
DOI: 10.1183/13993003.00473-2020

アトピー患者では好酸球数が高い [9, 15] が、血中好酸球数の増加は密接に関連しているわけでも、アトピー患者のみに見られるわけでもない。外来では軽度の血中好酸球数の3分の1以上の人に直接の原因が検出されておらず[9]、一般集団ではアレルギー以外の好酸球数の増加と相関する特徴に関するデータは限られている。そのため、今号のEuropean Respiratory Journalに掲載されたHartlらの論文は非常に興味深いものである。これは一般集団の大規模な研究で、著者らは、高血中好酸球数に関連する因子を特定し、オーストリアのLEADコホートを使用して健康な亜集団の正常値を推定することを目的としています。Hartlら[16]は、これまでの所見と一致して、平均0.128×10⁹ cells-L^-1の血中好酸球数の右傾化した分布を発見した；これもまた、現在正常値として認識されている値の下限である。調査対象者の75％が好酸球数が0.210×10⁹個-L^-1以下であった。0.210×10⁹ cells-L^-1よりも高い血球数に関連する因子は、男性の性別、若い年齢、皮膚穿刺検査陽性、現在の喫煙、肥満、メタボリックシンドローム、喘息またはCOPDのいずれかの診断であった。さらに、血中好酸球数が最も高かったのは、メタボリックシンドロームと現在の喫煙を組み合わせた皮膚プリックテスト陽性者であった。好酸球数が高いことに関連する変数を持つ個人を除外した後、本研究では、好酸球数の中央値は男性で0.120×10⁹、女性で0.100×10⁹であり、95パーセンタイルはクリニックで使用されている正常範囲の上限値よりも一貫して低いことが明らかになった。興味深いことに、成人の健康な集団では、95パーセンタイルの値は約0.300×10⁹であり、これはCOPD患者を対象とした研究において、増悪のリスクが高いとされるカットオフ値に近い値である。0.300×10⁹のカットオフ値は、吸入コルチコステロイドによる治療が最も有益である可能性が高いCOPD患者を特定し、標的生物学的治療の対象となる重度の喘息患者を特定するためにも使用されている。これらのしきい値の中には、現在臨床で使用されている0.5×10⁹細胞-L^-1の上限値を大きく下回るものもあり、疑問視されているものもある。Hartlら[16]による研究の結果は、喘息およびCOPDにおける治療を導くための正しいカットオフ値、または慢性気道疾患における好酸球性炎症を定義するために使用される適切な閾値についての証拠を提供していないが、この研究では、0.300×10⁹細胞-L^-1以上のカウントは健康な成人ではあまり見られず、したがって慢性気道疾患で使用されるカットオフ値を間接的に支持していることが分かっている。

ST上昇型心筋梗塞と好酸球減少

ST上昇型急性心筋梗塞における好酸球の分布変化は梗塞巣修復での役割以外、動脈内の血栓や炎症部位としての凝集など関連性が示唆され　一過性好酸球減少は心筋梗塞後の予後などのマーカーとなり得る


Eosinopenia as an Adverse Marker of Clinical Outcomes in Patients Presenting with Acute Myocardial Infarction
Mohammad Alkhalil,  et al.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2019.05.021
https://www.amjmed.com/article/S0002-9343(19)30457-7/

序文
好酸球減少はいくつかの疾患状況において炎症のsurrogateと考えられている。ST上昇心筋梗塞、フォローにて好酸球減少が梗塞重症度マーカーと見なされている。
好酸球減少と梗塞巣重症度の相関性検討し、この相関性がST上昇型心筋梗塞後の長期的アウトカムを決定づけるか検討

研究方法
大規模単一センターPCI施行606名連続患者登録
光線級減少定義：再還流後2時間内のサンプルからの≪ 40 cells/mL
プライマリエンドポイント：脂肪・心筋梗塞・卒中・計画にない血管再建・心不全入院(3.5年間フォローアップ )

結果
65％で好酸球減少。
好酸球減少群は梗塞サイズ大きく(トロポニン値測定 2934 vs 1177 ng/L, P ≪ 0.001) 、左室収縮機能低下(心エコー測定 48% vs 50%, P = 0.029)）
好酸球数は、トロポニン値と駆出率とも弱い相関 (r = -0.25, P ≪ 0.001 r = 0.10, P = .017).
プライマリエンドポイントは好酸球減少患者で高率　 (28.8% vs. 20.4%; ハザード比 [HR] 1.49, 95% 信頼区間 [CI] 1.05 to 2.13, P = .023).

好酸球減少と左室収縮期重度機能障害の非一致が 症例の 55.6%に見られた

正常値と比較し、好酸球減少は非重症左室収縮期機能障害患者において臨床的アウトカム悪化と相関　 (24.1% vs 16.2%; HR 1.58, 95% CI 1.01 to 2.45, P = .044)するも重症左室機能障害患者では見られず 　(42.3% vs. 38.9%; HR 1.10, 95% CI 0.59 to 2.03, P = .77) (P ≪ .01 for interaction).

結論
好酸球減少は長期フォローアップ中臨床的アウトカム悪化の容易に施行できるマーカー

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序文Google翻訳

ST上昇型MIの病態生理学は、単に脂質蓄積に関連するものではありません。炎症はアテローム性動脈硬化症プロセスの重要な要素であることが認められています。
 インターロイキン（IL-6）や腫瘍壊死因子（TNF-α）などの炎症誘発性サイトカインと将来の心血管イベントとの間の強い関連性は、炎症シグナル伝達経路に取り組むことによってこれらのイベントを減らすことへの関心を呼び起こしました。
このようなアプローチは、急性心筋梗塞後の炎症カスケードの「上流」経路を標的とすることにより、臨床的利益の増加を実証することにおいて最近有望であることを示している。
CANTOS（Canakinumab Anti-Inflammatory Thrombosis Outcome Study）試験では、IL-1βに対するヒトモノクローナル抗体は、プラセボと比較して心血管イベントの相対リスクを15％減少させました。 CANTOS試験は、炎症を標的とすることの実現可能性を実証しただけでなく、急性プラーク破裂の局所的環境を超えた急性MIにおける全身性炎症成分の関連性を強化した。  それゆえ、全身性炎症のマーカーを同定することは、ST上昇型MI後の複雑な炎症過程へのさらなる洞察を提供する見込みがある。 

好酸球減少症は、敗血症および閉塞性肺疾患において研究されてきた炎症の新たな代用品である。  急性の炎症反応の間に、走化性物質の産生が好酸球減少症の引き金となり、これは死亡率の増加と関連しています。 好酸球は、顆粒球性白血球で、ST上昇型心筋梗塞後の心筋の修復を調節する役割を果たしているため、炎症性先天性免疫細胞と見なすことができます。梗塞サイズの大きさとその影響は短期間の追跡調査の間に限定されると考えられている。  しかし重要なことに、梗塞サイズと低好酸球などの炎症マーカーとの関係は、以前には研究されていない。梗塞サイズと好酸球減少症との間に何らかの不一致があると、梗塞の重症度がMI後の炎症状態の唯一の要因ではないこと、および特定の個人がより炎症にかかりやすい可能性があることが示唆される。この関係がSTセグメント上昇MI後の長期転帰に何らかの影響を与えるかどうかは、まだ決定されていない。

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IL-1βと好酸球の考察なかなか苦しい気がする


好酸球って　なにものなのだろう

好酸球由来IL-13は気腫促進的に働く

GOLD2019からさらに好酸球比率の臨床的重要性が強調されることがある。

GOLD science committee report 2019
https://kaigyoi.blogspot.com/2019/05/gold-science-committee-report-2019.html

COPDに於る好酸球増加が喘息COPDオーバーラップと関連して説明されるのはしかたないのかもしれないが、COPDにおける好酸球比率・数に関する評価はあくまでもCOPDの話ということは前提！これを混同して解説される場合があるので困る。



Eosinophil-derived IL-13 promotes emphysema.
Doyle AD, Mukherjee M, LeSuer WE, et al.
Eur Respir J 2019; 53: 1801291.

気腫を引き起こす慢性気道疾患における炎症反応は完全には同定されてない。肺好酸球増加症がマウスモデルでの気腔拡大、およびCOPD患者における気腫の一因となると仮説。 

慢性type 2 肺炎症(I5 / hE2)のトランスジェニックマウスモデルを使用して、気腔拡大をもたらす好酸球依存性機序を調べた。
慢性気道疾患患者における好酸球増加症およびMMP-12レベルtranslational研究用にヒト痰サンプルを採取 

 

気腔拡大はI5 / hE2マウスで同定し好酸球依存性あり
 I 5 / h E 2気管支肺胞洗浄の検査では、気腫のメディエータであるMMP-12の上昇確認。
 in vitroで、好酸球由来のIL-13が肺胞マクロファージMMP-12産生を促進することを示した
  I5 / hE2マウスにおける気腔拡大は、MMP-12および好酸球由来のIL-4/ 13に依存していた。
  この実験結果と一致し、MMP - 12は、痰好酸球増加症およびCT上気腫エビデンスある患者で増加し、FEV1と負に相関
 
Type 2慢性肺炎症のマウスモデルは、MMP-12および好酸球由来のIL-4/13に依存する気道拡大を示した
慢性気道疾患患者では、肺好酸球増加症は気腫の予測因子であるMMP-12レベルの上昇と関連していた 

これらの知見は、これまで過小評価されていたメカニズム、好酸球が喘息とCOPDの病態共に関与していることを示唆している

喘息もCOPDも気道の慢性炎症性疾患で、肺機能経時的減少の炎症と好酸球の役割が、喀痰好酸球数 ( Broekema M, Volbeda F, Timens W, et al. Airway eosinophilia in remission and progression of asthma: accumulation with a fast decline of FEV1. Respir Med 2010; 104: 1254–1262. )、喀痰好酸球のhigh variablity ( Newby C, Agbetile J, Hargadon B, et al. Lung function decline and variable airway inflammatory pattern: longitudinal analysis of severe asthma. J Allergy Clin Immunol 2014; 134: 287–294. )、血中好酸球数増加 (Ulrik CS, Backer V, Dirksen A. A 10 year follow up of 180 adults with bronchial asthma: factors important for the decline in lung function. Thorax 1992; 47: 14–18.) が注目されつつある。

さらに、喘息では気道と血中好酸球の関連性（Schleich FN, Chevremont A, Paulus V, et al. Importance of concomitant local and systemic eosinophilia in uncontrolled asthma. Eur Respir J 2014; 44: 97–108.）知られているが、COPDでも重要な要素（Silva GE, Sherrill DL, Guerra S, et al. Asthma as a risk factor for COPD in a longitudinal study. Chest 2004; 126: 59–65.）である。

肺機能減衰もまた好酸球性炎症増加を示すCOPD患者において比較上多く観察（Hastie AT, Martinez FJ, Curtis JL, et al. Association of sputum and blood eosinophil concentrations with clinical measures of COPD severity: an analysis of the SPIROMICS cohort. Lancet Respir Med 2017; 5: 956–967.）され、COPDの3分の1が気道好酸球性炎症を示し（Bafadhel M, Pavord ID, Russell REK. Eosinophils in COPD: just another biomarker? Lancet Respir Med 2017; 5: 747–759.　Schleich F, Corhay JL, Louis R. Blood eosinophil count to predict bronchial eosinophilic inflammation in COPD. Eur Respir J 2016; 47: 1562–1564.）、加速的肺機能減少はCOPDのみの特徴ではない。

多くのCOPD患者は気腫所見だけで無く、肺組織破壊をも含む。COPDにおいて、大気汚染物暴露後マクロファージと好中球が気道リモデリングを仲介するだけでなく、破壊ももたらす（Hautamaki RD, Kobayashi DK, Senior RM, et al. Requirement for macrophage elastase for cigarette smoke-induced emphysema in mice. Science 1997; 277: 2002–2004.　Sharafkhaneh A, Hanania NA, Kim V. Pathogenesis of emphysema: from the bench to the bedside. Proc Am Thorac Soc 2008; 5: 475–477.）。


DOYLEらの発見は、in vitroにおいて好酸球由来IL-13が肺胞マクロファージ由来MMP-12産生促進し、肺胞破壊への役割を果たすことを示した。
これは気腔拡大はMMP-12と独立し、MMP-12は気腫を示す好酸球性COPD患者において増加し、喘息併存では好酸球性と非好酸球性の間に差が無いという知見であった。

 CHAUDHURI ら(Chaudhuri R, McSharry C, Brady J, et al. Sputum matrix metalloproteinase-12 in patients with chronic obstructive pulmonary disease and asthma: relationship to disease severity. J Allergy Clin Immunol 2012; 129: 655–663.)は、喘息疾患重症度と喀痰MMP-12濃度に有意相関無いが、 COPD患者の喀痰MMP-12はCT測定気腫広がりと直接相関していた。


汚染物質吸入患者での気腫発症に好酸球が重要な役割を果たすことは確実

喘息において好酸球性炎症がかなりの頻度で観られるわけだが、非喫煙者喘息では拡散能が温存される　(Schleich F, Brusselle G, Louis R, et al. Heterogeneity of phenotypes in severe asthmatics. The Belgian Severe Asthma Registry (BSAR). Respir Med 2014; 108: 1723–1732. Schleich FN, Manise M, Sele J, et al. Distribution of sputum cellular phenotype in a large asthma cohort: predicting factors for eosinophilic vs neutrophilic inflammation. BMC Pulm Med 2013; 13: 11.)

喘息において、気腔拡大は気腫や肺胞の破壊そのものというより気道リモデリングへとつながるair trappingの徴候で（Gelb AF, Yamamoto A, Verbeken EK, et al. Further studies of unsuspected emphysema in nonsmoking patients with asthma with persistent expiratory airflow obstruction. Chest 2018; 153: 618–629.）


これらは気道壁破壊には好酸球性炎症に追加されるメカニズムが必要と考えられる。

大気汚染物質やタバコの煙の吸入後酸化ストレスを惹起し、MMP-12がたばこの煙により上皮から産生される（Lavigne MC, Eppihimer MJ. Cigarette smoke condensate induces MMP-12 gene expression in airway-like epithelia. Biochem Biophys Res Commun 2005; 330: 194–203.）

WOODRUFら（Woodruff PG, Koth LL, Yang YH, et al. A distinctive alveolar macrophage activation state induced by cigarette smoking. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172: 1383–1392.）も、MMP-12が喫煙者で増加するも、喘息患者では増加せず、抗proteinase活性レベル低い状態で気腫を生じるものとした。
抗IL-5はCOPD患者では急性増悪減少という意味では比較的ベネフィット乏しい( Brightling CE, Bleecker ER, Panettieri RA, Jr. et al. Benralizumab for chronic obstructive pulmonary disease and sputum eosinophilia: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2a study. Lancet Respir Med 2014; 2: 891–901. Pavord ID, Chanez P, Criner GJ, et al. Mepolizumab for eosinophilic chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2017; 377: 1613–1629.)

COPDにおける抗IL5や抗IL-13による長期治療が気腫発症予防という効果を有するかもしれないということを否定仕切れない。

DOYLEらの報告からの臨床的メッセージは好酸球性炎症を有するひとでの禁煙の重要性ということに今のところはなろうか！

未コントロール喘息：吸入ステロイド中等量→高用量への増量で、血中好酸球減少する

未コントロール下喘息患者では、吸入ステロイド中等量→高用量への増量で、血中好酸球減少する。さらに300/μＬ未満でも低下が見られるようで、好酸球数絶対値での事前判断は困難では？

好酸球数モニタリングにて変動など考慮することも、IL-5関連バイオ製剤使用に関して、参考になるのでは？また、ICS投与量設定の上でも・・・


Impact of an increase in the inhaled corticosteroid dose on blood eosinophils in asthma
Lommatzsch M, et al.
Thorax 2018;0:1–2. doi:10.1136/thoraxjnl-2018-212233
https://thorax.bmj.com/content/early/2018/10/12/thoraxjnl-2018-212233

20世紀初頭から好酸球増加は喘息の臨床的特徴の一つとして認識されてるが、ここ10年間はこのパラメータとしての関心が新興している。血中好酸球数増加は、喘息重症度、喘息急性増悪発生と関連するが、血中好酸球の特異的減少をもたらバイオ製剤は喘息急性増悪減少と相関する。吸入ステロイド(ICS)長期治療と短期的ICS増量は喘息急性増悪を減少するが、ICS治療の好酸球へのインパクトは不明である。
現在、IL-5経路ターゲットBio製剤治療のの決定は血中好酸球数をベースになされる。故に、ベースラインでの喘息治療、特にICSと血中好酸球の変化へのインパクトが重要


1993年、Evansらは、ICS高用量(ブデソニド 1600 μg/日, 14日間)1を）、ICS投与治療歴のない軽症喘息10名の患者に治療し、血中好酸球数 370 → 160 細胞数/μLへの減少を示した。しかし、中等症・重症喘息患者での血中好酸球ネオICSメンテナンス量増加の影響は不明であった。

well-controlに至らない患者でbio製剤治療評価のため事前ICS投与量最適化のための推奨として血中好酸球へ影響が強いという初めての報告。
連続11名患者(年齢中央値 54歳、女性 5名、男性 6名；Never-Smoker 6名、Ex-smoker 5名）ルーチン受診の一環としての対象。ICS/LABAでもwell-controlに至らない症例
重症喘息クリニックの初期コンサルテーション前6ヶ月以上ICS投与量は安定という条件

11名の患者中、7名で長時間作用型ムスカリン受容体拮抗剤併用
経口ステロイド、他の免疫抑制、バイオ製剤希望患者なし


ベースライン肺機能、血中好酸球数)(数/μL）、血中好酸球比率(%全白血球）をICS連日投与2倍量以上(投与量中央値　ベクロメサゾン1000μg→2000μg/日換算)投与前評価
フォローアップ期間中央値 84日評価

ICS投与量増加後全患者で血中好酸球数減少、血中好酸球数 中央値　56 → 320 数/μL (49%減少）、好酸球数比率 8.7% → 4.8%(減少 46%)


中等量→高用量ICS増加にて、喘息での血中好酸球減少は、ことさらに、一定的に減少する　 (ほぼ半減)

この観察された影響は、ICS増加による物で、アドヒアランスによるものと考察される（専門外来受診フォロー）。投与量増加、アドヒアランス改善のどちらでもICS量増加により、好酸球への影響は生じ、ICS日内投与量に依存

ICSは血中好酸球濃度へインパクトを与えるが、これらの結果により補強された


ベースラインでの好酸球数個別評価は、研究登録のクライテリアではなかったため、フォローアップ後の平均への回帰はなさそう。 経口ステロイド投与、IL-5経路ターゲットのバイオ製剤は血中好酸球濃度へ強いインパクトを与えることが確立されている。
ICS投与量が血中好酸球にさらに強くインパクトを与えることは2つの臨床的意義がある。

ひとつは、このデータによると、好酸球性喘息患者および再発性悪化患者のICSの用量を、生物製剤または全身性コルチコステロイドによる治療を検討する前に高用量に増やすべきであるという考え方が支持される。もうひとつは 、このデータでは、喘息におけるパラメータ「血液好酸球」が、個々の患者のICSの現在の投与量によって実質的に影響を受けることを示唆している。

故に、喘息での好酸球数の”正常値”は個別化判定必要で、さらに、ICS投与量増加により血中好酸球に影響ｗ与えるが、IL-5経路ターゲットbio製剤必要性の閾値は低すぎる可能性ありICS投与量増加前に血中好酸球をモニターすべきということが示唆される。

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FeNOでもそうだよなぁ

21-38歳住民コホート：好酸球数は無症状・喘息などなくても気道閉塞進行の悪化要素

COPDへのICS投与判断、喘息抗IL-5Bio製剤複数参入、ACOなど好酸球に関する話題に事欠かない昨今

疫学的に好酸球と気道閉塞の影響を検討した報告


序文

好酸球気道炎症と持続性気道閉塞を生じる気道リモデリングは喘息の特徴だが、好酸球気道炎症と気道リモデリングがリンクしているかは不明。組織好酸球は気道壁のリモデリングと関連するg、causal associationについて結論的なものはない。吸入ステロイドによる好酸球性炎症をコントロールすることで急性増悪は改善するgあ、固定的気道閉塞予防については証明されてない。
不確定性・不明さの原因としては、誘発喀痰検査によらざる得ないという、。臨床実践現場ではルーチンには導入しがたいし、疫学的に調査でも検討しがたいということも考えられる。
それで、末梢血好酸球が注目されるわけだが、実際好酸球増加は喘息のコントロール不良、急性増悪リスクと相関し、COPD患者の吸入ステロイド反応予測に役立ち、喘息の抗IL-5治療反応性予測にも役立つ可能性がある
一方、喘息と非喘息のぶっこみでの検討で、血中好酸球数はFEV1値と相関するという報告もあまねく同じ結果とは言いがたい現状。
血中好酸球は喘息成人患者において、FEV1減少加速促進予測要素ではないが、COPD患者ではICS被治療群において血中好酸球数増加例ではFEV1減少加速要素であると報告がある

これは若年成人のbirth cohortに基づく住民調査で、血中好酸球数と肺機能を検討した報告

Associations between blood eosinophils and decline in lung function among adults with and without asthma
Robert J. Hancox, et al.
European Respiratory Journal 2018 51: 1702536; DOI: 10.1183/13993003.02536-2017
http://erj.ersjournals.com/content/51/4/1702536

線形混合モデルによる血中好酸球とスパイロメトリ相関解析（21歳、26歳、32歳、38歳時点、性・喫煙・18歳時点スパイロメトリ補正）
さらに、21-38歳までの平均好酸球数とスパイロメトリの変化量の相関性を検討


好酸球数高値は、拡張剤前後のFEV1/FVC比低下、FEV1％予測比と相関 ( all pｰ値  0.048以下）
好酸球数は喘息被検者で高値だが、好酸球数とスパイロメトリは喘息の有無、喘鳴の有無にかかわらず同様。
平均好酸球数 0.4×10⁹個/L超の21-38歳被検者では低値被検者に比べ、FEV1/FVC比 (差 1.8%, 95% CI 0.7–2.9%; p=0.001)、FEV1値 (差 3.4% pred, 95% CI 1.5–5.4% pred); p=0.001)の減少と大きく関連

血中好酸球は、喘息・喫煙状況と独立して、気道閉塞と相関し、肺機能減少促進と関連する
好酸球は、症状無くても気道閉塞のリスク要素

非好酸球性喘息：喘息治療中止成功予測要素 血中好酸球数

喘息治療は抗炎症治療奏功し炎症が完全に抑えられて入れば中止可能な場合あるはずなのだが、一方的に　「喘息中断で悪化する危険が！」と解説されている事が多い。
確かに、どの状況で中止・終了可能なのかがわからないから、こういう場合もあるのだろうが、医療資源から見れば無駄遣いとなっている場合もあるはず



非好酸球性喘息における、吸入ステロイドステップダウン・中止症例の前向き検討


Step-down of inhaled corticosteroids in non-eosinophilic asthma: a prospective trial in real life
Sophie Demarche, et al.
Clinical & Experimental Allergy DOI: 10.1111/cea.13106

【背景】非好酸球性喘息は通常吸入ステロイド(ICS)の反応乏しいとされるが、ICSステップダウンの評価研究はこの分野乏しい

【目的】ICSを臨床的不具合ない症例で中止可能性ある対象者で非好酸球性喘息の比率、ICS治療終了不能よそ高マーカーの同定検証

【方法】前向き研究、36名の非好酸球性喘息、喀痰 < 3%及び血中好酸球 < 400/μL
ベースラインコントロールレベルに到達有無にかかわらず、ICS投与量を3ヶ月毎漸減、6ヶ月間ICS中止成功するか失敗クライテリアに合致するまで
失敗クライテリア：ACQスコア ベースライン 0.5超から1.5以上増加、もしくは、研究中重症急性増悪がベースライン受診先行1年間の回数より多い場合

【結果】 14名の患者 39%で、ICSを完全離脱と、0名、28％ではまだだが、喘息コントロール及び急性増悪悪化せずICSはICS投与量減少にstepped-dow した
ICS中止失敗のベースライン予測要素は、高齢  (area under ROC curve [ROC AUC] and [95% CI]: 0.77 [0.62-0.93])、血中好酸球増加(ROC AUC [95% CI]: 0.77 [0.61-0.93])

ICS初回step-down後、ベスト予測要素は、血中好酸球増加 (ROC AUC [95% CI]: 0.85 [0.72-0.99])

【結論】ICS投与中止・漸減にて非好酸球性喘息の2/3はベースラインの喘息コントロール状況と無縁に可能。血中好酸球数増加がICS中止失敗の予測要素となり得るかも

METREX/METREOトライアル：COPD 好酸球増加型phenotype：急性増悪頻度に関するメポリズマブ有効性

喘息に関しては、ヌーカラ（Mepolizumab）も臨床経験少ないながら累積しつつあるが、それなりに効果実感する。速効性事例もあり、役立つ薬だなぁと実感している。

喘息合併症例(ACO)を含めCOPDでの使用が検討されるphaseになってきたのだろうか？
（保険適用はまもりましょう）


以下のメポリズマブ（ヌーカラ）のCOPD治験報告に関して、mixed result　（METREX positive、 METREO negative)という論評(https://www.medpagetoday.com/mastery-of-medicine/pulmonology-mastery-in-copd/67854)有り、議論を待たねばならないようだ



Original Article Mepolizumab for Eosinophilic Chronic Obstructive Pulmonary Disease
Ian D. Pavord, et. al.
September 12, 2017
DOI: 10.1056/NEJMoa1708208

２つの第3相ランダム化プラシーボ対照化二重盲検平行群トライアル

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• メポリズマブ 100mg in METREX (as Add-on Treatment for Frequently Exacerbating COPD Patients)
• メポリズマブ 100mg or 300mg in METREO ( as Add-on Treatment for Frequently Exacerbating COPD Patients Characterized by Eosinophil Level)
• プラシーボ

52週間、4週毎投与

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２つのトライアルを含有するためややこしい

METREXトライアルは、非選択的mITT研究　好酸球phenotypeを 事前年好酸球数150/μL以上、300以上で層別化
METREOトライアルは、 スクリーニングレベルで　150/μL以上、事前年間好酸球　300/μL以上

プライマリエンドポイントは、中等・重症急性増悪
安全性評価も



METREXでは
好酸球phenotype mITTにおいて、年間中等症・重症急性増悪発生率比較
メポリズマブ群  (462 名) 1.40 / 年　versus プラシーボ群 1.71 / 年(rate  ratio, 0.82; 95% 信頼区間 [CI], 0.68 to 0.98; 補正 P =  0.04)
; 全てのｍITT群 (836 名)では群間差認めず　(rate ratio, 0.98; 95% CI, 0.85 to 1.12; 補正 P>0.99).


METREOでは年間中等症・重症急性増悪発生率比較
 メポリズマブ 100mg群 1.27 / 年　versus メポリズマブ 300mg群 1.27 / 年 versus プラシーボ群 1.49 / 年 　；　急性増悪rate ratio比較としては、メトリズマブ 100mgと300mg vs プラシーボ群比較で、　 0.80  (95% CI, 0.65 to 0.98; 補正 P =  0.07) 、 0.86 (95% CI, 0.70 to 1.05; 補正 P =    0.14)


プラシーボ比較で、メトリズマブはスクリーニング時点での血中好酸球数高いほど、中等度・重度急性増悪に対する効果は高い。

安全性プロファイルは同等




500/μL以上で信頼区間広がるのは何故だろうか？