短鎖脂肪酸(SCFA)：プロピオン酸の高血圧による臓器障害防御効果

脂肪酸：プロピオン酸は、反芻動物のみと思っていたが、腸内細菌叢から食事繊維から生成されるようだ

プロピオン酸は高血圧の影響からの防御効果。腸管内細菌叢はビタミンを含む必須微量栄養素供給をもたらすことが判明していたが、腸管内細菌叢がその産生に大きく関与しており、食物繊維の有用性を従来考えられたことと別の観点から示した。




ほぼ全部Google翻訳

The Short-Chain Fatty Acid Propionate Protects from Hypertensive Cardiovascular Damage
Hendrik Bartolomaeus , et al.
Originally published4 Dec 2018Circulation. 2018;0
open access : https://www.ahajournals.org/doi/pdf/10.1161/CIRCULATIONAHA.118.036652

背景:高血圧症と臓器合併症はT細胞介在性炎症性疾患の特徴を示す。実験的抗炎症療法で高血圧による終末臓器障害改善を示す。最近、インターロイキン1βを標的とするCANTOS研究により抗炎症療法による心血管リスク減少実証。腸ミクロバイオームは、免疫恒常性および心血管の健康において極めて重要な役割を果たす。Short-chain fatty acid: 短鎖脂肪酸(SCFA)は、腸内細菌によって食物繊維から生成され、宿主の免疫恒常性に影響を与える。ここでは、高血圧性心血管障害の2つの異なるマウスモデルにおけるプロピオン酸SCFAの効果を検討。 

方法:高血圧性心臓損傷およびアテローム性動脈硬化症に対するSCFAの効果を調べるために、野生型NMRI(WT)またはApoE  -/- 欠損マウスにプロピオン酸塩(200mM)または飲用水中の対照を投与した。高血圧を誘発するために、WTマウスに14日間アンジオテンシン(Ang)II(1.44mg / kg /日皮下注射)を注入した。アテローム性動脈硬化症の発症を促進するために、ApoE  -/- 欠損マウスに28日間AngII(0.72mg / kg /日皮下)を注入した。心臓損傷およびアテローム性動脈硬化症は、組織学、心エコー検査、インビボ電気生理学、免疫蛍光法、およびフローサイトメトリーを使用して評価した。血圧はラジオテレメトリーにより測定した。 PC61抗体を用いた調節性T細胞(Treg)枯渇を用いてプロピオン酸の作用機序を調べた。 

結果：プロピオン酸塩は、両モデルにおいて心肥大、線維症、血管機能障害、および高血圧症を有意に軽減した。心室性不整脈に対する感受性は、プロピオン酸塩投与AngII注入WTマウスにおいて有意に減少した。大動脈のアテローム性動脈硬化症の病変面積は、プロピオン酸塩投与ApoE  -/- 欠損で有意に減少した。全身性炎症はプロピオン酸治療により軽減され、両モデルにおける脾臓エフェクターメモリーT細胞頻度および脾臓ヘルパーT細胞の減少、ならびにWTマウスにおける局所心臓免疫細胞浸潤の減少として定量化された。プロピオン酸塩の心保護効果はTreg欠乏AngII注入マウスで無効にされ、その効果はTreg依存的であることが示唆された。

 結論：SCFAの免疫調節的役割と心血管の健康に対する重要性が強化された。増強されたSCFA産生をもたらす生活様式の修正が、高血圧性心血管疾患を有する患者にとって有益な非薬理学的予防戦略であり得ることを示唆している。

 キーワード：アンジオテンシンII。 APOE;炎症;免疫学代謝物マイクロバイオーム。短鎖脂肪酸制御性T細胞Th17細胞。細菌代謝物

腸内細菌叢：長期的体重増加への影響

以前から気になってたのだが、日本の一部専門家（？）や乳酸菌飲料を商売にするやつらの中に、micibiome概念の寸借詐欺を行い、「悪玉細菌」・「善玉細菌」と民進党・共産党さながらのラベリングをする奴らがいる。


以下報告通り、腸内細菌叢の乱れとはdiversityの欠如のことだと思うのだが・・・

マウス：抗生剤短期パルス治療にてマイクロバイオーム影響与え1型糖尿病発症に荷担

ヒトの子供と同等の抗生剤量で腸内細菌へ多大な影響を及ぼし、若齢マウスで劇的に1型糖尿病増加をもたらすという、 Juvenile Diabetes Research Foundation (JDRF)サポート研究



Antibiotic-mediated gut microbiome perturbation accelerates development of type 1 diabetes in mice
Alexandra E. Livanos,  et. al.
Nature Microbiology 1, Article number: 16140 (2016)
doi:10.1038/nmicrobiol.2016.140

若齢期マイクロバイオームはホストの免疫・代謝発達に重要。1型糖尿病発症が若齢期抗生剤使用と関連するのか？

若齢期に、continuous low-dose antibiotics もしくは pulsed therapeutic antibiotics (PAT) 投与。 

PAT投与で、マイクロバイオームのcommunitiy成分・構成に対照群比較し変化あり、Pre-diabetes雄PATマウスで、腸固有層ではTh17、Treg比率低下し、腸SAA発現減少し、マイクロバイオータシグナルの変化誘導として重要な役割を示唆した

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1型糖尿病は免疫系システムにより膵臓ラ氏島破壊されるわけで、マイクロバイオームの影響が示唆された。抗生剤の持続的使用ではない、パルス的使用は、一般日常臨床での小児抗生剤使用とほぼ同等。
雌マウスは一次試験ではみられなかった影響は二次試験では影響あったとのことで、さらなる検討が必要


抗生剤乱用が1型糖尿病増加に荷担するかもしれない？

住民ベースmetagenomics：腸内微生物群ゲノム構成と多様性に関する要素：食事、疾患、喫煙、薬剤など

ワインやコーヒーは腸内細菌叢の健常性と多様性と関連
他、野菜、果物、ヨーグルトが細菌叢の微生物多様性と関連

逆に、加糖飲料やスナック類は多様性レベル低下と関連
過敏性腸症候群や妊娠中喫煙も低下と関連

女性は男性より多様性高く、高齢者は若年者より多様性あり

注意すべきはこの研究は特定の食品や行動に特定の個人の腸内細菌叢に影響を与えているかを正確に示しているわけではない



Population-based metagenomics analysis reveals markers for gut microbiome composition and diversity
Alexandra Zhernakova, et. al.
http://science.sciencemag.org/content/352/6285/565
Science Vol 352, Issue 6285 29 April 2016

 Lifelines-DEEP studyという、オランダの1135名の腸内細菌の検討で、126の外因・内因要素(内因要素31)、60の食事要素、12の疾患要素、19の薬剤要素、4つの喫煙関連カテゴリーとの関連性が示された。これらの要素は 微生物校正の個別バリエーション18.7%の説明要素となる。 

110の要素は、125の菌種と関連し、便CgA(chromogranin A)、神経内分泌ペプチドが61の微生物種と微生物構成53%にあたり独占的に関連することが示された。
低CgA濃度は、多様性microbiomeで観察される。

筆者等によれば大規模研究で腸内microbiomeと関連した多数宿主と環境要素検討した初めての系統的評価

うっ血性心不全と病的腸内細菌叢の密接な関連

病的腸内細菌叢の存在とIntestinal Permeability（腸内透過性？）では、うっ血性心不全患者では疾患重症度、静脈うっ血、炎症と関連するか？

Intestinal junctionは抗原などの有害性物質のバリアとなり、腸内からの侵入を防ぐ役割もある。tight junction claudin pore pathwayなど・・・

これに腸内細菌叢が関与していることは想像に難くない。


故に、病的細菌叢によるうっ血性心不全への影響は？


結論から言えば、うっ血性心不全患者では、重症度増すほど、病原性細菌（キャンピロバクター、赤痢菌、サルモネラ菌、エルシニア・エンテロコリチカ）とカンジダ属の菌量増加し、腸内透過性亢進し、右室圧、CRPなど増加する



Pathogenic Gut Flora in Patients With Chronic Heart Failure
Evasio Pasini,  et. al.
JCHF. 2015;():. doi:10.1016/j.jchf.2015.10.009

NYHA　I、II n=30
NYHA　 III、IV n=30
正常対照　n=20
 
正常対照と比べ、CHF患者全体は、病的最近とカンジダをmassiveな量有する
Campylobacter (85.3 ± 3.7 CFU/ml vs. 1.0 ± 0.3 CFU/ml; p < 0.001)Shigella (38.9 ± 12.3 CFU/ml vs. 1.6 ± 0.2 CFU/ml; p < 0.001)Salmonella (31.3 ± 9.1 CFU/ml vs 0 CFU/ml; p < 0.001)Yersinia enterocolitica (22.9 ± 6.3 CFU/ml vs. 0 CFU/ml; p < 0.0001)Candida species (21.3 ± 1.6 CFU/ml vs. 0.8 ± 0.4 CFU/ml; p < 0.001)

Intestinal permeability　変化　　(10.2 ± 1.2 mg vs. 1.5 ± 0.8 mg; p < 0.001)右房圧 RAP (12.6 ± 0.6 mm Hg) 、炎症マーカーCRP](12.5 ± 0.6 mg/dl)は増加


これら変数は、NYHA中等度〜重症分類患者でNYHA機能分類軽症に比べ特に明らか

注目すべきは、Intestinal permeability、右房圧、CRPは相互的に関連　 (IP vs. RAP, r = 0.55, p < 0.0001; IP vs. CRP, r = 0.78, p < 0.0001; and RAP vs. CRP, r = 0.78, p < 0.0001)

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このクロスリンク・・・どうやって対策する？


腸内細菌叢を改善すれば心不全重症度改善するのか？
心不全重症度改善しない限り、腸内細菌叢の正常化はかれないのか？

Microbiota的にみたらどういう変化になるのか？



Medscape解説
http://www.medscape.com/viewarticle/856123

【腸内細菌叢】BMI、TG、HDLへ影響あるが、LDL、総コレステロールには影響すくない

Gut microbial diversity、腸内細菌叢多様性、３４の腸内細菌はBMI高値、トリグリセライド高値、HDL低値と関連

腸内microbiota（微生物相）構成が、血中脂質値の６％ほどに影響を与える


興味あることに、microbiomeは、BMI、TG、HDLへ影響あるが、LDL、総コレステロールには影響すくないらしい




DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.115.306807 1 The Gut Microbiome Contributes to a Substantia l Proportion of the Variation in Blood Lipids
Jingyuan Fu, et. al.
CIRCRESAHA.115.306807Published online before print September 10, 2015

LifeLines-DEEP population cohortで、893名検討。　34のbacterial taxaが、BMI、血中脂肪と関連することを見いだし、多くは新しい相関性であった

Cross-validation analysisにより、BMI変動の4.5％、　TGの６％、HDLの４％が年齢、性別、遺伝子リスク要素独立的に関連。

gut microbiomeを含む新リスクモデルで、HDL変動の25.9％まで説明可能で、microbomeなしのリスクモデル評価を凌駕するパフォーマンスであった

驚くことに、microbiomeは、LDL、総コレステロールには影響すくない。

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Bacterial taxotonomy  https://en.wikipedia.org/wiki/Bacterial_taxonomy

Bacterial taxonomy is the taxonomy, i.e. the rank-based classification, of bacteria.

と、Wikiではつれないが、Genome　Instituteでは主にMicrobiomeを用いている
http://genome.wustl.edu/projects/detail/human-gut-microbiome/


Microbiota https://en.wikipedia.org/wiki/Microbiota

The ecological community of commensal, symbiotic and pathogenic microorganisms that literally share our body space

Microbiome https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Microbiome&redirect=no

Older Name ;Redirected to Microbiota

抗生剤使用するほど糖尿病になりやすい？

住民ベース症例対照報告なので、エビデンスレベルは低い
だが、昨今のmicrotiota:細菌相の話題と合わせ考えると興味深いのかもしれない


Nature Communicationsの報告で、 pulsed antibiotic treatment (PAT) with a beta-lactam or macrolideで、microbiome影響が抗生剤の回数、クラスにより異なり、撹乱と回復を繰り返す

Metabolic and metagenomic outcomes from early-life pulsed antibiotic treatment
Nature Communications　6,　Article number:　7486
http://www.nature.com/ncomms/2015/150630/ncomms8486/full/ncomms8486.html

これと関連する考察もなされている


Use of Antibiotics and Risk of Type 2 Diabetes: A Population-Based Case-Control Study
JCEM First Published Online: August 27, 2015
Kristian Hallundbæk Mikkelsen, et. al.
DOI: http://dx.doi.org/10.1210/jc.2015-2696

種類を問わず抗生剤暴露と2型糖尿病の（薬剤費用償還回数5以上 vs 0-1比較）オッズ比（OR)は、　1.53(95％　信頼区間　1.50ｰ1.55)


抗生剤個別群では2型糖尿病リスクと特異的相関性示せないが、2型糖尿病において狭域スペクトラム・殺菌性抗生剤で広域・静菌的抗生剤に比べオッズ比高い（前者オッズ比　1.55、　1.48、後者オッズ比　1.31、1.39）。


 量依存関係が累積抗生剤量において見られる


2型糖尿病患者の抗生剤使用増加は、診断前15年間と診断後も同様にみられる

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テレビの影響で、2型糖尿病の患者が薬剤を止めて、糞便移植をしたいと・・・口あんぐり・・・

砂糖、脂肪食は、腸内細菌相を変容させ、Cognitive flexibilityを悪化させ、短期・長期記憶機能障害を起こす

マウスの実験で、脂肪・砂糖を大量摂取させると、行動と腸管細菌叢Microbiota(微生物相)の変化をもたらす可能性示唆。Microbiome、ミクロビオームとはある環境中微生物群の全ゲノムを表現する言葉。


水迷路試験と合わせ検証したもの

Cognitive Flexibilityとは、2つの概念について思考をスイッチするメンタルな能力で、多く概念を同時に処理できる能力・・・となる。そんなものがマウスの水迷路の状況と同じなのかやや疑問を持つが、まぁ実験モデルとはそんなものなので・・・柔軟に考える





Relationships between diet-related changes in the gut microbiome and cognitive flexibility
Neuroscience　Volume 300, 6 August 2015, Pages 128–140

西洋的食事は脂肪・砂糖を多く含み、行動と腸管microbiotaへ影響を与える可能性がある。ミクロビオームの変化が脳や行動に影響あたえることを示すエビデンスが蓄積されつつある。この研究は、食事による腸管細菌相の変化で、が不安、記憶、cognitive flexibilityの変化に寄与するかの証明目的


2ヶ月齢オスC57BL/6マウスをランダム割り付け；　高脂肪 (42% fat, 43% carbohydrate (CHO)、　高ショ糖 (12% fat, 70% CHO (primarily sucrose) 、通常餌 (13% kcal fat, 62% CHO) diet
餌変更前、後2週間で解析

通常餌に比べ、高脂肪、高ショ糖餌群で同様のミクロビオーム変化、例えばClostridialesの増加などが見られた。しかし、Bacteroidalesの比率は高ショ糖餌マウスでは減少比率著明。
Lactobacillales は高ショ糖餌群でのみ有意増加
Erysipelotrichales は高脂肪餌群のみで有意な影響あり

高ショ糖餌群では、通常餌群に比べ、長期メモリー、短期メモリー、Reversalでの空間バイアスの早期発達障害有意に観察された
Reversal probe trial時、高ショ糖、高脂肪群とも以前のplatform positionへのフォーカスが増加。Step-down、exploration 、novel recognitionには食事内容有意な影響認めず

Clostridialesの比率増加と、Bacteroidalesの発現減少は高エネルギー食で見られ、これがReversal Trialでのcognitive flexibilityの質低下と関連する。

これらの結果、西洋スタイルの食事に偏ることに由来するミクロビオームの変容は認知機能変容と関連することを示唆。

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解説記事
http://www.huffingtonpost.com/2015/06/24/gut-bacteria-brain-cognit_n_7644484.html



ショ糖、すなわち、砂糖を多くとる食事は、Cognitive flexibilityを悪化させ、短期・長期記憶機能障害を起こす


最後に、アルツハイマー病を”Type 3糖尿病”と、まぁ、紛らわしいラベル貼りがあるが、高血糖状態と認知機能の問題に焦点を当てている。


断食・瞑想は現代に必須！
疑似断食：diet that mimics fasting (FMD)にて若返り、健康寿命促進？

・・・偏った宗教的要素のない、安全が担保されたリソースが社会に必要なのかもしれない。

非毒性C. difficle種で、C. difficile症再発抑制

非毒性株：nontoxigenic C difficile strain M3 (VP20621; NTCD-M3)を、メトロニダゾールあるいはVCM治療後臨床的改善状態にあるC. difficile反復感染に対して投与

非毒性CD種は耐用・安全性とも良好で、CDI再発を有意に減少


Administration of Spores of Nontoxigenic Clostridium difficile Strain M3 for Prevention of Recurrent C difficile Infection
A Randomized Clinical Trial
Dale N. Gerding, et. al.
JAMA. 2015;313(17):1719-1727. doi:10.1001/jama.2015.3725.

第二相ランダム化二重盲検偽薬対照用量範囲設定研究・18歳以上CD初回診断例
介入：
1 of 4 treatments: oral liquid formulation of NTCD-M3
104 spores/d for 7 days (n = 43)
107 spores/d for 7 days (n = 44)
107 spores/d for 14 days (n = 42)
 placebo for 14 days (n = 44)
168名治療開始、完遂157名
1回以上治療緊急事態副作用は、NTCD-M3　78％、　プラシーボ　86％

下痢、腹痛は、NTCD-M3群　46％、　17％　、プラシーボ群　60％、　33％ 

重度治療緊急必要副作用は、　プラシーボで7％、　NTCD-M3群で3％

頭痛は　NTCD-M3　10％、　プラシーボ群　2％

糞便コロナイゼーションは　NTCD-M3群　69％、　107 spores/d 71%、　 104 spores/d　63％

CDI再発率　プラシーボ　13/43　(30％)　、　NTCD-M3　14/125　（11％）　(オッズ比　 [OR], 0.28; 95% CI, 0.11-0.69; P = .006)

最小再発率は、107 spores/d　×　7日間で、2/43　　 (OR, 0.1; 95% CI, 0.0-0.6; P = .01 vs placebo])

再発率　コロナイズされた患者　2/86　(2％)　VS　NTCD-M3治療するもコロナイズされない患者　12/39　(31％)　　(OR, 0.01; 95% CI, 0.00-0.05; P ＜　.001)

高脂肪食は、腸内細菌フローラを変容させ神経行動変容を来す？

腸内フローラ流行・・・　高脂肪食:high-fat diet (HFD) が 行動変容を？　脳の炎症プレセス徴候？

脱炭水化物食がはやってるが、こうやってみると、高脂肪食も怖い・・・と、NHKが世間にひろめた”腸内フローラ”を介した機序


Obese-type Gut Microbiota Induce Neurobehavioral Changes in the Absence of Obesity.
Annadora J. Bruce-Keller,　et. al.
Biological Psychiatry, 2015; 77 (7): 607 DOI: 10.1016/j.biopsych.2014.07.012

HFD細菌叢は、有意な体重変化を持たさない条件下で、探索的行動、認知行動、ステレオタイプ行動の有意にかつ選択的に破綻を来す


連続系統発生解析にて、分類分布のαｰ、βｰdiversity、modulationの群間の違いに於ける、核微小細菌叢の存在が明らかとなった。代謝活動性taxonの有意な統計学的な差を認めた。
HFD 微生物細菌叢は、腸内バリア機能の破壊、血中エンドトキシンの増加、ionized calcium-binding adapter molecule 1、　toll-like receptor 2、 toll-like receptor 4のリンパ球上の発現を増加。

最終的に脳のすりつぶし標本にて、HFD微生物細菌叢は、神経炎症を増加させ、脳血管ホメオスタシスを破壊する。

食品中乳化剤が、腸内細菌叢と宿主多層粘液構造を破壊し、炎症・肥満/代謝障害を生じさせる

Dietary emulsifiers impact the mouse gut microbiota promoting colitis and metabolic syndrome
Benoit Chassaing, Omry Koren, et. al.
Nature (2015) doi:10.1038/nature14232


腸管内の大量・多種の微生物は腸内微生物叢を形成し、　特に　代謝および免疫開発において、生理的働き・利益性を提供するが、一方この宿主・寄生関係の乱れで、炎症性腸疾患やメタボリックシンドロームとされる肥満関連疾患と関連する。腸上皮を覆う、 multi-layered mucus structureは、上皮細胞から安全な距離を保つ事ができる。この関連性を破壊する因子が関連疾患を悪化する可能性がある。具体的には、食品中乳化剤、洗浄剤様分子で、加工食品に含まれるユビキタスな成分で、in vitroな状況では、上皮の細菌translocationを促進する。

カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）やポリソルベート80といった、乳化剤として最頻用のもので、比較的低濃度でも、低度炎症や肥満・メタボリックシンドロームを、野生種マウスで生じさせ、腸炎を生じさせる。
無菌マウスや便移植に対して、必要・十分な低度炎症やメタボリック症候群を生じさせることができる。

これらの検証にて、宿主・微生物相互作用が結果炎症を生じ、肥満症や代謝障害を引き起こすことが確認された。さらに、乳化剤は、肥満・代謝異常や慢性炎症性疾患の原因となることも示唆された。

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乳化
乳化剤


乳化剤だけが問題なのか？乳化の性質を持つ食品まで問題なのか・・・レシチンまで問題だとすると添加物だけの問題じゃなくなる。

時差ぼけなど食事リズムの乱れが、腸内菌共生バランス失調(dysbiosis)が肥満・耐糖異常をもたらす

腸内マイクロビームも宿主の概日リズムに影響される。　この微生物環境のみだれ, すなわち、腸内菌共生バランス失調,が肥満や代謝性疾患の元となるという、マウス実験。






照明時高度発現：CLOCKとBMAL1
暗所高度発現：cryptochormes(CRY’S)、periad protein（PERs)


マウスから糞便中微生物サンプルを採取し、正常スケジュール（１２時間明所、１２時間暗所）6時間毎。
細菌の operational taxonomic units (OTUs)総数15％超日中増加。




Transkingdom Control of Microbiota Diurnal Oscillations Promotes Metabolic Homeostasis
Christoph A. Thaiss, et. al
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2014.09.048
Publication stage: In Press Corrected Proof






細菌属は24時間サイクルで変装し、細菌種豊富もの、例えば、 クロストリジア目、ラクトバシラス目、Bacteroidalesで、調律的なoscillating OTUが見られる。

もっとも激しい概日リズム変動は、　Lactobacillus reuteri　と Dehalobacterium spp.。
昼間の微生物構成成分oscillationが腸管の微生物環境に影響を与え、線毛凝集、 glycosaminoglycan degradationに胃鏡を与える遺伝子種類も存在、一日の変動を示す。

暗所はエネルギー代謝、DNA修復、細胞増殖に向く。一方、明所は、"すなわち、detoxification(解毒）、motility、環境sensingといった、メンテナンス”経路が活発となる。


研究者たちは、Per1、Per2遺伝子欠損マウス、すなわちhost clock機能消失した環境で、明所時相のみ、24時間暗所時相のみで食事を与え、微生物公正の日内変動を調査し、餌やりの時間で日内変動が生じること、そして、スケジュール通りの餌やりで片利共生微生物の量が増加することが示された。体内時計欠損マウスでも、野生種マウスと同様の変動を示し、microbiota compositionの日内変動へ影響を与えることが示された。体内時計無しの宿主へ糞便微生物移植後1週間で、正常な日内リズムを示した。

食事摂取の規則性は、腸内細菌微生物環境の日内oscillationへ影響を与え、この微生物のリズム特性は摂食行動の変化に基づき変動する、柔軟性がある。


時差ぼけ実験で、微生物リズムの変動が観察され、これが体重増加、ブドウ糖感受性変動をもたらすことが示唆された。

腸内マイクロバイオーム：潜血検査よりポリープ・癌の検査前確率5倍アップ

腸内マイクロバイオームは、通常の fecal occult blood test (FOBT) の5倍もの感度で結腸癌や前癌病変を検知可能。ポリープにおいては尤度増加４．５倍、癌においては５．４倍


The Human Gut Microbiome as a Screening Tool for Colorectal Cancer
Joseph P. Zackular , et. al.
Cancer Prevention Research
Published OnlineFirst August 7, 2014; doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-14-0129
http://cancerpreventionresearch.aacrjournals.org/content/early/2014/08/06/1940-6207.CAPR-14-0129.abstract



腸内マイクロバイオームの変化と直腸結腸癌の関連性


既知の臨床的リスク要素（BMI、年齢、人種）と合わせ、腸内マイクロバイオームは健康、腺腫、がんの鑑別性要素となりえる。

ベイズ法を用い、検査後確率を腺腫で50倍超引き上げられる。

例えば、65歳での検査前確率は0.17％だが、このマイクロバイオームデータを用いれば、10.67％へ確率引き上げられる（9例中1例で腺腫）


前癌状態、癌病変存在でも同様の結果を示した。

これを住民検査など横断研究へ進める予定のようだ。

自閉症と腸内細菌の関係

Microbiota modulate behavioral and physiological abnormalities associated with neurodevelopmental disorders.
Elaine Y. Hsiao, et al.
Cell 2013 Dec 19; 155:1451. (http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2013.11.024)

http://bms.ucsf.edu/sites/ucsf-bms.ixm.ca/files/20140130.montoya.misty_.pdf


 自閉症スペクトラム障害（ASD)を含む神経発達異常は、核となる行動異常により定義されるが、サブセットの中には、胃腸異常を示すスペクトラムを示す群もある。maternal immune activation (MIA) mouse model で、胃腸バリアの障害と微生物の変容が、ASDの特徴を示すことが示されている。MIA子孫へヒトの利共生性微生物であるBacterides fragilisは腸のpermeabilityと関連し、微生物代謝特性を変化させ、いくつかの代謝産物の量を変化させる。MIA増加し、B. fragilis保有し代謝物をもつnaive マウスは、特定の行動異常を示す。このことは、ホストのmetabolomeへの腸内細菌の影響が行動へ影響を与えることを示す。このgut-microbiome-brainコネクションASDマウスモデル知見から胃腸へのプロビオティック治療の可能性が示唆される。

- See more at: http://www.jwatch.org/na33305/2014/01/28/more-evidence-links-gut-microbiome-autism#sthash.4fGwrkm9.dpuf

過敏性腸症候群の血清診断：抗ビンキュリン抗体 ・・・ 炎症性腸疾患・健常者との鑑別可能性 ；胃腸炎後IBSの病態生理との関連性も

IBS（過敏性腸症候群）診断方法として、血清診断が有効

急性胃腸炎後の神経障害による小腸内細菌過剰増殖(SIBO)と関連する抗ビンキュリン抗体

ビンキュリン（vinculin）
http://www.cstj.co.jp/products/4650.html


カットオフ値 0.8として、それを超える場合、特異度８１％、陽性的中率　９３％


American College of Gastroenterology
Source reference: Pimentel M, et al "Anti-vinculin antibodies: Multicenter validation of a diagnostic blood test for irritable bowel syndrome" ACG 2013; Abstract 8.
http://www.nature.com/ajg/journal/v108/n1s/pdf/ajg2013270a.pdf?WT.ec_id=AJG-201310

【序文】IBSの一定程度に急性胃腸炎後発症する例がある。ヒト・動物研究から急性胃腸炎からneuropathic event発生し小腸内細菌過剰増殖(SIBO: small intestinal bacterial overgrowth)を生じることが示されている。
胃腸炎の原因として知られるCytolethal distending toxinB (CdtB)は、分子的類似性および、vinculin自己抗体としてのプロセス上、重要。
多施設研究にて、健常者とIBD(炎症性腸疾患)と比較して、IBS予測因子として評価。 

【方法】１８−６５歳のRome陽性IBS患者をCedars-Sinai Medical Center and Beth Israel Deaconess Medical Centerから登録。合併胃腸疾患、胃腸手術既往、癒着、不安定甲状腺疾患、糖尿病、HIV除外。
健康対照を胃腸症状アンケートに基づき登録。IBDに関しては専門三次医療機関から登録、Crohn病と潰瘍性大腸炎は生物製剤治療既往、現行ステロイド治療は除外。 

【結果】IBD 165名、 IBD 30名、健康対照 26名で評価。各グループ住民統計背景同様。
全体から言えば、抗vinculin抗体・ELISA法の光学的濃度は、IBD・健康対照に比べ、IBSで高値。IBS登録の２つの主要センターとも同様の結果で再現性ありという印象。
急性胃腸炎病歴の場合特にこの抗体が高い。 

【結論】抗vinculin抗体は、非IBSに比べ、IBSで高い。IBSの血清診断法として有望で、胃腸炎後のIBSの病態に関わるメカニズムがこの抗体に関係するとも考慮される。

http://www.medpagetoday.com/MeetingCoverage/ACG/42282

IBS診断はその他疾患可能性除外の上、Romeクライテリア適応するが、このクライテリアは非特異的で、６７％という報告もある。血清診断など他のクライテリアが必要とされるなか、有用な報告になるかもしれない。

腸内細菌による代謝産物TMAOと動脈硬化疾患：重大心血管疾患リスクの９％弱関連

腸内細菌が動脈硬化に重要な働きをすることは確かで、食事性レシチンの代謝経路に関して実験的研究・観察研究からその役割が明らかになった。

動脈硬化関連trimethylamine-N-oxide (TMAO)は腸内細菌に依存して放出され、それが抗生剤により抑制されること、そして、その後細菌が復活することで再び増加するという現象。そして、実際に心血管イベントリスクの高い群で、TMAO濃度がその後の重大心血管イベントと相関するという現象を示した報告。

このTMAO濃度は、従来のリスク要素の8.6％ほどの影響要素と推定されるとのこと

コレステロールや、中性脂肪、血糖などと同様、測定し、動脈硬化関連要素として確立し、コントロールすべきかどうか・・・

Intestinal Microbial Metabolism of Phosphatidylcholine and Cardiovascular Risk
W.H. Wilson Tang, et. al.
N Engl J Med 2013; 368:1575-1584

【背景】最近の動物実験研究によると、食事由来phosphatidylcholine(レシチン）中のコリン部分の腸内微生物代謝と、冠動脈疾患とに、動脈硬化促進代謝産物であるTMAO(trimethylamine-N-oxide)を通したメカニズムリンクが示されている。
食事性phosphatidylcholine、TMAO価の腸内微生物依存的代謝と心血管イベントについての関連性をヒトで調査
【方法】血中・尿中TMAO、血中コリン・ベタイン値を、　liquid chromatography とonline tandem mass spectrometryにて、phosphatidylcholine暴露(２つの固ゆで卵摂取と、重水素[d9]標識phosphatidylcholine)後測定
健康被験者に広域スペクトラム抗生物質投与後、腸内微生物抑制前後で測定
空腹時TMAO濃度と、重大副事象イベント(死亡、心筋梗塞、卒中）を4007名の待機的冠動脈血管再建施行患者の3年フォローアップで検討
【結果】phosphatidylcholine暴露後、TMAOとd9 isotopologue、コリン代謝産物が時間依存的に増加
TMAOの血中濃度は抗生剤投与後劇的に抑制され、そして抗生剤中断後再出現
TMAO血中濃度増加は重大心血管イベントの増加と相関（TMAO4分位最大・最小比較ハザード比 2.54; 95% 信頼区間, 1.96-3.28; p < 0.001)
従来のリスク要素補正後、TMAO濃度増加は重大心血管イベントリスク増加と相関(p < 0.001)し、低リスクサブグループでも同様。
【結論】食事性phosphatidylcholineからのTMAO産生は腸内細菌代謝に依存する。
TMAO濃度は、重大心血管イベントリスク増加と相関する。
（ＮＩＨなどからの研究資金）

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腸内細菌ということで、ステマなどで暗躍する乳酸菌飲料会社が変な宣伝しないことを祈る。・・・　まぁ無理だろうけど・・・

ＲＣＴなどせずにopen-labelレベルなのにＲ−１がインフルエンザ抑制したとか、「人間の起源は腸」とかアホか・・・「原腸≠腸」のミスリードばかり・・・の、インチキ会社が多い

この場合、腸内細菌が悪さをしてるわけだけど、「Ｙ乳業のなんたらをのめば【悪玉】腸内細菌を・・・」と水戸黄門ばりの頭の悪い日本人が好む「勧善懲悪」をばい菌にあてはめる宣伝をしそうだ・・・