2018年10月31日水曜日

電子タバコ二次喫煙で10歳代喘息悪化

学校ベースの横断研究によると、電子タバコや他のelectronic nicotine-delivery systems (ENDS) によるエアロゾルの二次喫煙は、10代の喘息発作リスク増加と関連



Secondhand exposure to aerosols from electronic nicotine delivery systems and asthma exacerbations among youth with asthma
Jennifer E. Bayly,  et. al.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.chest.2018.10.005
https://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(18)32584-4/fulltext

Florida Youth Tobacco Survey、喘息診断報告、1万2千名(11-17歳)
最近12ヶ月以内の喘息発作、住民統計指標、喫煙(シガー、シガレット)、hookah使用、ENDS使用、30日内二次喫煙、30日内ENDSエアロゾル暴露を含む

加重多変量ロジスティック回帰モデル共変量補正後、ENDSエアロゾル二次喫煙暴露と最近12ヶ月以内の喘息発作を共役要素補正後検討

多変量解析主要所見:
全体的に、12ヶ月内発作報告喘息 21%、ENDSエアロゾル二次喫煙暴露報告 33%

加重χ2検定で、 ENDSエアロゾル二次喫煙暴露は喘息発作報告と関連 (P <0 .01="" p="">
多変量ロジスティック回帰モデルでは、住民統計指標、個別たばこ使用、間接喫煙曝露補正後も、ENDSエアロゾル間接曝露と喘息増悪と有意相関示した(AOR 1.27; 95%CI 1.11-1.47)


多変量ロジスティック回帰モデルの結果、女性、非ヒスパニック系、現行タバコ使用、およびタバコ二次喫煙暴露(P <0 .05="" p="">
喘息悪化は、14-17歳(11-13歳)とヒスパニック/非ヒスパニック系黒人(非ヒスパニック系白人)では少ない(P <0 .05="" p="">


通常の喫煙と違い、燃えかす・燃えガスがないだけで、揮発性有機物質など気道炎症惹起性物質拡散している

従来の喫煙と同様、間接喫煙被害生じていることをお忘れ無く!


2018年10月30日火曜日

認知症発症14年前からの影響追跡

認知症一次・二次予防のためには、高血糖、低血圧、体重減少を心血管代謝健康状態の改善事項とすべき?

認知症発症前14年前の確立心臓代謝リスク要素のtrajectory

nested case-control study (n=3925)で、BMI、血圧 trajectoryはその後の認知症例は、認知症なし対照に比べ偏っている。一方血中脂質値は同様。
高血糖は、コンスタントに高値である唯一の心血管代謝リスク要素で診断前14年前から増加


Evaluation of the Concurrent Trajectories of Cardiometabolic Risk Factors in the 14 Years Before Dementia
Maude Wagner, et. al.
JAMA Psychiatry. 2018;75(10):1033-1042. doi:10.1001/jamapsychiatry.2018.2004


LOMAGHI研究:頻拍心房細動へのマグネシウム早期管理

ランダム化対照二重盲検臨床トライアル
18歳超・頻拍心房細動(>120/min)

硫酸マグネシウム 9g n=153, 4.5g n=148 , 生理食塩(対照)n=149
+
AV結節遮断薬剤



Low-dose Magnesium Sulfate Versus HighDose in the Early Management of RapidAtrial Fibrillation: Randomized ControlledDouble-blind Study (LOMAGHI Study)Wahid Bouida, et. al.
ACADEMIC EMERGENCY MEDICINE 2018;00:1–8.

アウトカムは:プライマリ ベースライン心室拍数 (VR) 90/min以下への低下 あるいは ベースラインから20%以上の減少
セカンダリアウトカムは改善までの時間(治療開始から反応開始までの経過時間)、洞性リズムへの回復率、24時間以内の副作用

4時間時点で、硫酸マグネシウム高用量・低用量群とも対照群に比べ治療反応率高い
20.5% (リスク比 [RR] = 2.31, 95% 信頼区間 [CI] =1.45–3.69) 、 +15.8% (RR = 1.89, 95% CI = 1.20–2.99)

24時間時点で、プラシーボ比較治療反応差は 低用量群 +14.1% (RR = 9.74, 95% CI = 2.87–17.05) 、高用量群 +10.3% (RR =3.22, 95% CI = 1.45–7.17) 


最小改善時間は、低用量硫酸マグネシウム (5.2 ± 2 hours) 、高用量硫酸マグネシウム 6.1 ± 1.9 hours、 プラシーボ 8.4 ± 2.5 hours

リズムコントロールは、低用量群 22.9%、高用量群 13.0%、プラシーボ群 10.7%

副作用:高用量群多い

結論: 硫酸マグネシウム静注は他の房室結節遮断薬剤併用でsynergistic効果有り、心室拍数コントロール改善
同様な効果が、硫酸マグネシウム 4.5g、9gでも認められるが、9gで副作用多い





マグネゾールの効能効果みると・・・愕然とする
http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/1244400A1030_1_07/




2018年10月29日月曜日

2018年2型糖尿病高血糖管理:ADA/EASDコンセンサス報告

日本と違うので、"メトフォルミン”はベースで考慮されているという前提で・・・

上記報告の要約(今日は"うつでやる気無い"ので Google翻訳 ;つくづく優秀になったなぁと )
米国糖尿病学会と欧州糖尿病学会は、2012年と2015年に発表された成人の2型糖尿病の管理に関する事前の発表文を更新するためのパネル(→委員会)を開催した。 2014年以降の文献を体系的に評価することにより、新しい提言が得られました。
これには、生活習慣管理と糖尿病自己管理教育と支援に重点が置かれています。
肥満の人には、ライフスタイル、投薬、外科的介入などの減量を目指す努力が推奨される。
薬物管理に関しては、心臓血管系疾患の患者には、証明された心臓血管の利点を有するナトリウム - グルコース共輸送体2(SGLT2)阻害剤またはグルカゴン様ペプチド1(GLP-1)受容体アゴニストが推奨される。
 慢性腎臓疾患または臨床的心不全およびアテローム性動脈硬化性心血管疾患の患者には、証明された効果を有するSGLT2阻害剤が推奨される。 GLP-1レセプターアゴニストは、一般に、第1の注射剤として推奨される。




まずは、ASCVD、CKD評価確認にて、治療計画変更を


  • ASCVD+ なら GLP-1 RA1、SGLT2i考慮
  • 心不全、CKDならSGLT2i考慮(eGFR不適切なほど低下の場合、SGLT2i耐用困難なら GLP-1 RAを)

これからスタート

その上で、

  • 低血糖リスク最小化優先
  • 体重増加・減量促進優先
  • コスト問題最優先

で戦略分ける


Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD)
Melanie J. Davies, et. al.
Diabetes Care 2018 Sep; dci180033.
https://doi.org/10.2337/dci18-0033
http://care.diabetesjournals.org/content/early/2018/09/27/dci18-0033



特発性肺線維症:Gene correlation network analysis

特発性肺線維症の線維化関連の病態経路の研究は進んでいるが、蜂巣肺関連の免疫反応を含めた特異的経路は、genomic 研究上同定されていない

IPFの病態経路や、免疫応答、血管形成を含めた機能障害に関連した経路同定を検討し、上皮signatureが血液関連、生存率との関連性を示す可能性を示した




Gene correlation network analysis to identify regulatory factors in idiopathic pulmonary fibrosis
 McDonough JE, et al.
Thorax 2018;0:1–9. doi:10.1136/thoraxjnl-2018-211929

lung tissue research consortium dataset with 262 iPF and control subjects (gSe47460)

IPFと対照比較で、consensus weighted gene coexpression network analysis で、overlapping coexpressed gene moduleを同定
モジュールは肺機能(DLCO、FEV1、FVCと相関性
生物学的機能とtranscription factorsの enrichment analysis

correlation network analysisで、IPFに関連する16のmodule同定

upregulated moduleは線毛、DNA replication、修復、収縮機能線維、B細胞、unfolded protein反応、細胞外マトリックスと関連

downregulated moduleは、血管、T細胞・インターフェロン反応、白血球活性化・脱顆粒、サーファクタント代謝、細胞代謝、カタボリック(異化)プロセスと関連

肺機能は9つのmoduleと関連、うち8つはDLCO、5つはFVCと関連

transcription factor とmiRNAのintermodular networkでは、線維化clustering、免疫反応、収縮機能分子

繊毛関連moduleで、生存率予測可能 p=0.0097で、末梢血IPFコホートと独立


2型糖尿病・黄斑浮腫・睡眠時無呼吸:nCPAPにて視力回復認めず

12ヶ月間では、OSAへのCPAP治療は通常治療ケア比較で2型糖尿病・DMO患者の視力改善認めず


Continuous positive airway pressure effect on visual acuity in patients with type 2 diabetes and obstructive sleep apnoea: a multicentre randomised controlled trial
Sophie D. West, Benjamin Prudon, Joan Hughes, Rajen Gupta, Seid B. Mohammed, Stephen Gerry, John R. Stradling
European Respiratory Journal 2018 52: 1801177; DOI: 10.1183/13993003.01177-2018
http://erj.ersjournals.com/content/52/4/1801177

2型糖尿病患者・黄斑浮腫(diabetic macular oedema (DMO))の閉塞型無呼吸へのnCPAP療法

ランダム化研究:登録  131 、30–85 歳、UKセンター 23ヶ所
 DMO causing visual impairment (LogMAR letters identified ≥39 and ≤78, score 0.92–0.14) plus severe OSA  on screening to either usual ophthalmology care (n=67) or usual ophthalmology care plus CPAP (n=64) for 12 months.


平均年齢 64歳、男性 73%、平均BMI 35.0、平均4%ODI 36 events/h

12ヶ月後の視力に有意差なし  (mean LogMAR 0.33 (95% CI 0.29–0.37) versus 0.31 (95% CI 0.27–0.35); p=0.39)、LogMARと平均CPAP使用と有意関連性認めず


1日CPAP使用 中央値±SD (range)  3ヶ月で 3.33±2.25 (0–7.93) h、6ヶ月で 3.19±2.54 (0–8.07) h 、12ヶ月で 3.21±2.70 (0–7.98) h






高血圧でもnCPAP療法効果今ひとつ
視力障害まで生じてしまうと、夜間の胸腔圧力増加・酸化ストレスなどの影響緩和してもなかなか改善までは困難

2018年10月27日土曜日

ACE阻害剤の肺癌リスク

英国臨床研究データリンクからのACE阻害剤(ACEIs)はARBに比較して肺癌リスク増加の可能性報告

992,061名の降圧治療コホート、1995年1月1日〜2015年12月31日、フォローアップ2016年12月31日まで


ベネフィット・リスク議論必須


Angiotensin converting enzyme inhibitors and risk of lung cancer: population based cohort study
BMJ 2018; 363 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.k4209 (Published 24 October 2018)

コホートは平均6.4(SD 4.7)年間、肺癌イベント発生 7952(粗発生率 1千人年対 1.3 (95% 信頼区間:CI 1.2 - 1.3))

包括的に、ACEIs使用はARB使用と比べ、肺癌リスク増加と関連 (発生率比 1千人年対 1.6 vs 1.2 ; ハザード比 1.14, 95% CI 1.01-1.29)

ハザードは使用期間長期に比例増加、5年間使用後関連性明確(ハザード比 1.22, 1.06-1.40)で、10年超使用でピーク (1.31, 1.08 - 1.59)

開始からの期間でも同様所見確認





RCTのメタアナリシスではACEIsと癌発生増加の関連性は示されてないが観察研究では混在的結果でACE-阻害剤の癌との関連懸念浮上している
機序としては、肺内ブラジキニン累積、substance P累積、血管形成・腫瘍増殖因子への影響など。


心血管系イベント抑制効果に関する臨床的エビデンスでは、ACE阻害剤の方がARBより評価が高いはず、誤嚥性肺炎予防効果なども考慮されているが・・・ACE阻害剤をこの世から駆逐して良いのだろうか?




Effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers on cardiovascular events in patients with heart failure: a meta-analysis of randomized controlled trials.
BMC Cardiovasc Disord. 2017 Oct 5;17(1):257. doi: 10.1186/s12872-017-0686-z.
:
In HF patients, ACEIs, but not ARBs reduced all-cause mortality and cardiovascular deaths. Thus, ACEIs should be considered as first-line therapy to limit excess mortality and morbidity in this population.

Comparison of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers on cardiovascular outcomes in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus
A PRISMA-compliant systematic review and meta-analysis
This meta-analysis suggests that treatment with ACEI showed a significant CV protection for all-cause mortality, CV death, and major CV events, whereas ARBs had no benefits on these outcomes except MI. In consideration of high mortality and morbidity, ACEI was preferable than ARBs on patients with hypertension and T2DM.

COPD本邦後顧的研究;吸入ステロイドで肺炎発生増加指せないと言うが・・・

日本のCOPD後顧的研究で、2009年1月から2013年8月まで受診患者で
吸入ステロイド関連肺炎発生を調査

罹病率・死亡率を吸入ステロイド使用、年齢、性別、COPD 階級にて検討

COPD患者でICS使用COPD患者はICS非使用患者と比較。
ICSは肺炎リスクを増加させず、ICS使用は肺炎に関しては安全という結果

各国、人種間の肺疾患で違いがある可能性があり、各々確認されるべきという結論らしいが・・・639名の観察研究で、そこまで断言して良いのだろうか?

Inhaled corticosteroids might not increase the risk of pneumonia in patients with chronic obstructive pulmonary disease in Japan
Hirano R, Fujita M, et. al.
Published 23 October 2018 Volume 2018:13 Pages 3503—3509
DOI https://doi.org/10.2147/COPD.S180349
https://www.dovepress.com/inhaled-corticosteroids-might-not-increase-the-risk-of-pneumonia-in-pa-peer-reviewed-article-COPD



2018年10月26日金曜日

季候(気圧・気温・湿度・雨天・降雪・風速)日々条件と心筋梗塞発症リスク

スウェーデンの知見なので季候異なる日本で通用する話かはわからないが・・・示唆的な部分もあろうと

低気温、低気圧、強風速、日射時間不足が心筋梗塞発症時点で関連する
もっとも関連性が高いのは低気温


Association of weather with day-to-day incidence of myocardial infarction: A SWEDEHEART Nationwide Observational Study
JAMA — Mohammad MA, et al. | October 25, 2018
前向き住民ベース・スウェーデン国内研究( Swedish Web-System for Enhancement and Development of Evidence-Based Care in Heart Disease Evaluated According to Recommended Therapies (SWEDEHEART))で、季候と心筋梗塞day-to-day発生頻度の関連


274,029名被検対象、平均(SD)年齢 71.7(12)歳
心筋梗塞発生頻度は低気温、低気圧、強風速、日射時間不足
もっとも関連性が高いのは低気温で、気温(7.4)で1-SD増加し、心筋梗塞 2.8%減少(unadjusted incidence ratio, 0.972; 95% CI, 0.967-0.977; P < 0.001)と関連する

ST非上昇、ST上昇型ても関連し、サブグループ・医療ケア地域横断的に関連






心臓にとって良い季候とは、「大気圧 1010kPa程度、気温摂氏12度程度、湿度70%程度、雨天、雪降らず、晴れ、風なし」が良いのか・・・ 矛盾した天候条件だけど・・・


室内移動において低温状況をつくらないことが重要か?
トイレ・浴室など



2018年10月25日木曜日

米国FDAもゾフルーザ認可

FDA News Release
FDA approves new drug to treat influenza
https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm624226.htm



FDA Approves First-in-Class Flu Drug
Baloxavir at least as effective as oseltamivir (Tamiflu) in clinical trials, with different mechanism
https://www.medpagetoday.com/infectiousdisease/uritheflu/75900


作用機序が従来のタミフル・リレンザ等のノイラミニダーゼ阻害効果と異なり、ウィルスcap-dependent endonucleaseの阻害作用

対プラシーボ無作為治験(n=1832)でインフルエンザ持続時間薬24時間短縮中央値53.7時間対80.2時間)でオセルタミビルと同等
B型インフルエンザではBaloxavir優位性あるかも

一般的副事象は下痢と気管支炎


off-season発売だったので4例の経験しか無いが、1回の服用ですむし、吸入指導も要らないというメリットが大きい


速やかなウィルス消失に期待がかかる

Baloxavir Marboxil for Uncomplicated Influenza in Adults and Adolescents
Frederick G. Hayden,  et al., for the Baloxavir Marboxil Investigators Group
N Engl J Med 2018; 379:913-923
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1716197


エンパグリフロジンの心不全直接効果:拡張期機能改善・心筋フィラメント調節機能への効果

EMPG-REG OUTCOMEトライアルでの心血管アウトカムへの効果は衝撃的で、糖尿病治療へSGLT-2の導入積極的な潮流となっているが、なぜ、心血管イベント、しかもhardなアウトカムを改善させたか、その根拠がはっきりしない。

また、駆出率保存型心不全(HFpEF)への画期的薬物療法が存在しない現状、この薬剤の糖尿病病態未関連直接心筋への効果があるとすれば、この治療へのトライアルの示唆となるのだろう。



Empagliflozin directly improves diastolic function in human heart failure
Stefan Wagner , et. al.
European Journal of Heart Failure (2018) 
ARTICLEdoi:10.1002/ejhf.1328


目的:エンパグリフロジンはSGLT-2阻害剤臨床抗糖尿病薬剤で、心血管安全性評価されている。エンパグリフロジンはプラシーボ比較で心不全死亡率入院を減らすエビデンスあり。しかし、そのメカニズムは道。故に、心筋への直接pleiotropic effectを検討

方法と結果 直接心筋への効果を評価するため、ヒト収縮期終末期心不全心室肉柱のtoto-isolation標本で収縮力実験。
エンパグリフロジンは有意に拡張期圧力を低下するが収縮力は不変
糖尿病・非糖尿病マウス心筋でも確認し、糖尿病状況とはこの効果は独立したものであることを示唆
ヒト心不全心筋細胞において、エンパグリフロジンはカルシウム・トランジェント電圧に影響を与えず、拡張期カルシウム濃度に影響を与えない。
拡張期機能の改善を下支えするメカニズムは拡張期心不全患者・ラット(駆出率保存型心不全, HFpEF)からの心筋線維研究で明確化。エンパグリフロジンは心筋フィラメントの調節蛋白のリン酸化促進により心筋フィラメントpassive stiffnessを改善。HFpEFラットではエンパグリフロジン静注にてエコー評価拡張機能有意改善するが、収縮期機能は変化認めず


結論 エンパグリフロジンは心筋への直接のpleiotropic effectあり、拡張期stiffness改善、拡張機能促進する。この効果は糖尿病病態と独立。拡張期機能障害心不全への薬物療法は確実なものがない現状、この結果は新しいtranslational studyへの根拠となり、EMPG-REG OUTCOMEトライアルの解釈に寄与するかも

2018年10月24日水曜日

多価不飽和脂肪酸と肺癌抑制作用

上海の2つの住民ベースコホート研究からの報告

肺癌のリスク要素として、まずはタバコだが、次にラドン、そして間接喫煙、アスベスト暴露、クロム、カドミウム、ヒ素など特定の毒性物質暴露。揚げ物の焼き物など調理の煙なども考慮される外的要素。 5p15, 6p21, 15q25 (review byBrennan et al.2), 12q243, 2q22感受性遺伝子の存在。香港も日本と同様、非喫煙者の肺癌比較的多く、肺癌の10−25%が非喫煙者。n-3 PUFAsとn-6 PUFAはヒト肺癌細胞増殖抑制効果実験的証明、EPAとDHAの抑制作用の疫学的報告、




A prospective study of dietary polyunsaturated fatty acids intake and lung cancer risk
International Journal of Cancer — Luu HN, et al. | October 23, 2018
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/ijc.31608?referrer_access_token=y9-H8TTm-gwO6f7CSq8SWk4keas67K9QMdWULTWMo8M3qNrmqRz7cOhinjcISVrrw1JWR7pP8NiXIbF1hGi-m9DVOagsF7RrwEeL-y6gr8xcVRBai8a2wW7SJI07sO3C

動物実験で多価不飽和脂肪酸(PUFAs)は抗腫瘍・抗炎症特性を示す。疫学研究でも肺癌リスク軽減が特定のタイプのPUFAsで示されているが、結論的ではない。
前向き評価にて、PUFA摂取と肺癌リスクを2つの住民ベースコホート研究で検討。
Shanghai Women’s Health Study (SWHS) と Shanghai Men’s Health Study (SMHS) で、総数 121,790名(女性 65,076、男性 56,894)

食事による脂肪酸摂取をvalidated food frequency questionnaires (FFQs):食事内容確認アンケートでのデータ化。比例ハザードモデルにて解析。

総・飽和・単価不飽和脂肪酸では肺癌リスクと有意な相関認めず

総PUFA摂取は肺癌リスクと逆相関 [第2〜第5の対第1・5分位各々のHRs 95% CIs 0.84 (0.71–0.98)、 0.97 (0.83–1.13)、 0.86 (0.74–1.01) 、 0.85 (0.73–1.00)、p trend5 0.11]

DHAは肺癌リスク増加と相関 [HRs and 95% CIs: 1.01 (0.86–1.19), 1.20 (1.03–1.41),1.21 (1.03–1.42) and 1.24 (1.05–1.47), p trend5 0.001]

n-6 PUFAs/n-3 PUFA (例 7:1)比は 肺癌リスク逆相関、特に、非喫煙者・腺癌患者において顕著

結論として、総PUFAs摂取量と n-6 PUFAs/n3 PUFAs比は、肺癌リスクと逆相関。
公衆衛生的なインパクトを持ち、肺癌予防に関して不飽和脂肪酸摂取を促進することの重要性を明確にした








多価不飽和脂肪酸と肺癌発症の関連メカニズム考察
(1) the mitochondrial membrane of cancer cells (i.e., effect of elevated hydrostatic pressure and low temperature on membrane fluidity) ;がん細胞のミトコンドリア膜への効果
(2) stimulating polyunsaturated fatty acid (PUFA) metabolism (Song J, Su H, Wang B-L, et al. Fish consumption and lung cancer risk: systematic review and meta-analysis. Nutr Cancer 2014;66:539–49.) 
(3) inhibiting angiogenesis;血管新生抑制 
In addition, n-3 PUFAs have anti-inflammatory effects, a hallmark of cancer, via different mechanisms such as disruption of lipid raft, activation of the anti-inflammatory transcription factor NR1C3 (i.e., peroxisome proliferator activated receptor g) and binding to the G protein coupled receptor GPR120, and alteration of cell membrane phospholipid fatty acid composition. ;抗炎症作用、G蛋白カップリング、細胞膜脂肪への作用
Another important role of n-3 PUFAs is that they also have anti-estrogenic properties by inhibiting cell growth in several cancers, such as breast cancer or ovarian cancer.:抗エストロゲン作用

2018年10月23日火曜日

重症喘息T2 endotypeは喀痰ペリオスチン値で判別

T2 immunity 重症喘息 endotypeは、喘息患者の半数でkey driverとなるため重要な特性
The most common endotype is one described as “type-2-high” (i.e. high levels of interleukin [IL]-13, eosinophilia, and periostin). :IL-13、好酸球増加、ペリオスチン増加
 Becerra-Díaz M, Wills-Karp M, Heller NM. New perspectives on the regulation of type II inflammation in asthma. F1000Res. 2017;6:1014.


末梢血好酸球、喀痰好酸球数、NO呼気濃度、血中ペリオスチン値などT 2 endotypeのマーカーが提案されてきたが、単一では成功していない。

この報告は気道ペリオスチン値での検討

Looking for Airways Periostin in Severe Asthma Could It Be Useful for Clustering Type 2 Endotype?
Giovanna E. Carpagnano, et. al.
CHEST in press
DOI: https://doi.org/10.1016/j.chest.2018.08.1032

重症喘息 40名連続登録、 T2 endotype n=25、 non-T2 endotype n=15
21名は軽症・中等症喘息、 15名は健康対照
呼気condensate(EBC)、喀痰採取、血中好酸球、FeNO、IgE値など

結果:
EBC中ペリオスチン値(重症喘息 対 軽症・中等症 対 健康対照 ) 
0.75 ± 0.46 vs 0.70 ± 0.19 vs 0.11 ±   0.05 ng/mL, P < 0.05 and P < 0.01

誘発喀痰においては、ペリオスチン値(重症喘息 対 軽症・中等症 対 健康対照 ) 
0.55 0.23 vs 0.31 ± 0.13 vs 0.16 ± 0.120 ng/mL, P < 0.05 and  P < 0.01



T2 endotypeではnon-T2 endotypeに比べ、両サンプルともペリオスチン値増加
 (EBC: 0.88 ± 0.46 vs 0.52 ± 0.46 ng/mL; IS: 0.69 ± 0.19 vs 0.39  ± 0.16 ng/mL; P < 0.05) 、EBC、喀痰中ペリオスチン値相関


重症にならないと、endotype分けられないのか?

かつて、FeNOや血中好酸球はダイナミックな変化があり、血中ペリオスチンは比較的安定した値を示すとされていた(. Allergol Int. 2017;66(3):404-410)が、喀痰中(IS、EBC)ペリオスチンはコントロール有無に関連せず、endotypeが反映とのこと

解釈には注意が必要と思われる


癌予防のためオーガニック食品促進を・・・ という報告

”オーガニック”の定義をはっきりさせないと、へんな宣伝に使われたり、へんな概念に凝り固まった・・・”ロハス”的のような曖昧さを具有する事となる。それが信念となり、なんらかの凝り塊、プロパガンダとなる・・・そういうのを毛嫌いする私としては、オーガニック・ロハスというのには個人的に距離を置いているのだが・・・


この論文は、殺虫剤残留物がテーマの書き出し・・・

殺虫剤濃度は低濃度であっても毒性増加示唆。オーガニック食品マーケットはヨーロッパ各国で急激に広がり、合成肥料・殺虫剤、さらには、遺伝子操作食品使用を許容せず、さらには医動物薬物使用も制限するような許容性の狭い状況となっている。結果的にはオーガニック製品は通常食品より殺虫剤残留物少ない状況となる。
2018  2018 European Food Safety Authority reportによると、製品サンプルにて1つ以上の定量可能な残留物存在は44%、即御低可能な殺虫剤残留物存在は6.5%。
米国観察研究で、ジアルキルリン酸塩濃度がオーガニック食品非使用者は 163 nmol/gCr vs 使用者 106 nmol/gCrといおう観察研究結果。オーストラリア・ニュージーランドの研究ではオーガニック食品使用者は90%程減少した成人報告。

殺虫剤残留物が少ないため、オーガニック食品嗜好頻用者は発癌リスクが少ないという仮説 その検証のための報告というのだが・・・


EU認可の有機農法としてのnatural pesticideの存在は残留農薬少なく、また、今まで非ホジキンリンパ腫で発癌リスク報告ある程度しかない。また、オーガニック食品嗜好性は健康的なライフスタイル嗜好性の高い人が多く、交絡要素となり得る。従って病因論的な解釈は慎重になされるべき。


そのような前置きが書かれている。

Association of Frequency of Organic Food Consumption With Cancer Risk
Findings From the NutriNet-Santé Prospective Cohort Study
Julia Baudry, et. al.
JAMA Intern Med. Published online October 22, 2018. doi:10.1001/jamainternmed.2018.4357

目的 オーガニック食品摂取と癌リスクをフランス成人大規模コホートにおいて前向きに検討

デザイン・セッティング・被検者 住民ベース前向きコホート(フランス成人ボランディアにおいて、データはオーガニック食品摂取頻度、食事摂取量の入手情報利用可能者から)。16製品に対しては、ラベルオーガニック職員の摂取回数報告(never、時々、ほとんど)、オーガニックスコアを計算(range 0-32点)
The follow-up dates were May 10, 2009, to November 30, 2016.


68,946名、女性 78.0%、ベースライン平均[SD]年齢 44.2 [14.5]歳フォローアップ

フォローアップ期間中 初回のがん発症 130
多くは 乳癌 459、前立腺癌 180、 皮膚癌 135、直腸結腸癌 99、 非ホジキンリンパ腫 47、他リンパ腫 15

オーガニック食品スコアは、がん包括リスクと逆相関(最大4分位 vs 最小4分位 ハザード比  0.75 ; 95% CI, 0.63-0.88 ; p for trend 0.001; 絶対的リスク減少 0.6% ; ハザード比 5-point増加  0.95; 95% CI, 0.88-0.96)



結論・知見:オーガニック食品摂食回数増加と、癌リスク減少は相関する
確認が必要だが、やはり、一般に対しオーガニック食品促進は癌予防に対して効果ありそう





オーガニック食品促進報告の結論になっているが・・・


序文をみる、本質は、食品中の殺虫剤残留物の危険性であり、決して、遺伝子組み換えなんちゃらなどではないはず。だが、オーガニック食品全般促進を結論づけている。

序文には「EU認可の有機農法としてのnatural pesticideの存在は残留農薬少なく、また、今まで非ホジキンリンパ腫で発癌リスク報告ある程度しかない。また、オーガニック食品嗜好性は健康的なライフスタイル嗜好性の高い人が多く、交絡要素となり得る。従って病因論的な解釈は慎重になされるべき。」としているのに・・・

違和感をもつ報告!


一方で、一般的にEU基準は日本に比べてかなり厳しい
日本の食は世界一安全とは言いがたい・・・という事実

日本の残留農薬基準は国際的比較でどうなのか?
http://www.maff.go.jp/j/export/e_shoumei/zannou_kisei.html





2018年10月22日月曜日

COPD身体活動増強・維持長期有効な介入法はないのか?

やる気が無い、アドヒアランスの乏しい場合は、現時点では介入しても運動・身体活動行動増強・維持困難

COPDだけなのか、それ以外も同様なのか?



地中海都市部在住のCOPD患者のライフスタイルを重視し、文化的行動を広げ公共の場所を歩行することで、長期的に身体活動行動維持・増進を目的とした”Urban Training TM)"

慢性疾患の身体活動変容のための行動変容戦略による有益性に基づき、COPD研究ではこの主の介入がなされつつある、例えば、身体活動、歩数計、遠隔コーチング(コンピュータ・携帯テクノロジー)など4ヶ月目までは効果があるが、その後1年以上では研究も少なく、維持などはかなり少ない。。故により長期効果到達することが介入上の問題点の一つ。
生物学的心理的個別化要素にも続き介入するとしたら、患者の、社会的サポート・文化的行動など個別化考慮、(社会的、建物、自然)環境の影響要素にてカスタム化しなければならない。同居者、犬の散歩、孫の世話、活発な配偶者などは身体活動にプラスとなる。



Long-term efficacy and effectiveness of a behavioural and community-based exercise intervention (Urban TrainingTM) to increase physical activity in patients with COPD. A randomised controlled trial
Ane Arbillaga-Etxarri, et. al.
Eur Respir J 2018; in press (https://doi.org/10.1183/13993003.00063-2018).
ERJ Express. Published on August 30, 2018 as doi: 10.1183/13993003.00063-2018_

COPD患者では身体活動増加・維持必要。Urban TrainingTM intervention12ヶ月間の有効性・効果評価

ランダム化対照トライアル  (NCT01897298)、COPD患者 407名
プライマリと病院で:通常ケア、Urban Training TM 1:1(n=205 : n=202)割り付け


Urban TrainingTM;動機づけインタビュー、戸外公衆スペースでのurban trail歩行助言、フィードバック・動機づけ・情報・サポートの他の至適化成分(歩数計、カレンダー、身体活動冊子、ウェブサイト、電話テキストメッセージ、運動グループ、電話番号)などから構成


プライマリアウトカム:12ヶ月の変化(acceloerometerによる歩数/日)

有効性解析 per protocol解析セット、割り付け介入アドヒアランス分類)にて、Urban training TM vs 通常ケアで +957(95% 信頼区間; CI, 184-1731)

有効性解析 ITTセット比較 12ヶ月完遂 n=280名(意欲なし、アドヒアランスなし患者含む)で2群間

歩行中下肢痛は他の副事象イベントには差が無いが、通常ケアよりUrban Training TMで多く報告

Urban TrainingTMは、スーパーバイズなしの戸外歩行の行動戦略で身体活動増加有効性高く、安全性懸念少ない
しかし、意欲なし・非アドヒアランス自己報告を含む場合は有効性乏しい












結局、やる気が無い、アドヒアランス不良ではやはり効果期待できない

2018年10月18日木曜日

健康に年とりたい・・・野菜より魚 ;αリノレン酸の抗健康加齢効果ぁゃしぃ

20年以上フォローアップによる検討

海産由来n3-多価不飽和脂肪酸累積で、健康加齢(定義:慢性疾患<心血管疾患、がん、肺疾患、重度慢性腎臓病>のない生存)を損なう状況の予防する効果を確認

同じPUFAでも、効果の明瞭な成分とでない成分がある


クロマトグラフィーによるn-3-PUFA累積血中濃度を1992-93、 1998-99、 2005-06測定、総飽和脂肪酸との比率で表現
植物からのα-リノレン酸、海産物からのエイコサペンタエン酸、ドコサペンタエン酸 、ドコサヘキサエン酸を含む検証



Serial circulating omega 3 polyunsaturated fatty acids and healthy ageing among older adults in the Cardiovascular Health Study: prospective cohort study
BMJ 2018; 363 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.k4067 (Published 17 October 2018)
Cite this as: BMJ 2018;363:k4067


長鎖n3-PUFA高値と、時変暴露(time-varying exposure)と共役変数補正多変量補正IQR毎非健康加齢相関

個別的には、高エイコサペンタエン酸とドコサペンタ塩酸高値なら18%リスク低下:それぞれ、15% (6% to 23%) 、16% (6% to 25%) (しかし、ドコサヘキサエン酸はそうではない)

植物由来α-リノレン酸は非健康加齢リスク軽減と関連せず (ハザード比 0.92, 95% 信頼区間 0.83 to 1.02)



ハザード比(95% 信頼区間):IQR毎の健康加齢喪失ハザード
22622名高齢者、最大22年間フォローアップ後




血中燐脂質ω3PUFA値と健康加齢喪失(多変量補正相関):restricted cubic splines





ますます、国際的に魚取り合いになるなぁ

EPA・DPA組み替え植物作れば良いのに・・・ 実際、紅花油は大転換(ハイオレイックタイプへの転換)したわけだし 変な(EMのようなへんなのが好きな)市民運動家がまた騒ぐかな・・・ 



サプリメントは役立たないだろう・・・

糖尿病における n–3 脂肪酸サプリメントの効果
Effects of n–3 Fatty Acid Supplements in Diabetes Mellitus

https://www.nejm.jp/abstract/vol379.p1540

糖尿病を有するが心血管疾患の所見を認めない患者では,n–3 脂肪酸に割り付けられた例とプラセボに割り付けられた例とのあいだで重篤な血管イベントのリスクに有意差は認められなかった



認知症になりたくない! 運動との関連など

凡夫(BONF)の心からの叫びだが・・・ なんらかの薬を飲めば予防になるとか、訓練すれば予防になるとか・・・そういう前向きの確定的結果はない(・・・あると主張している連中もいるが・・・無責任だと思う 脳トレーニングの類い)





  • 運動によるbrain-derived neurotrophic factor(BONF)増加
  • BONFはneurotrophinでニューロンの増殖・維持をサポートする
  • 運動は海馬構造や機能を変化
  • 運動誘発BONF発現は記憶、認知機能を促進する


Exercise-Induced Brain-Derived Neurotrophic Factor Expression: Therapeutic Implications for Alzheimer’s Dementia
Rosy Wanga, et. al.
Ageing Research Reviews 13 October 2018
https://doi.org/10.1016/j.arr.2018.10.002
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1568163718300448?via%3Dihub


考えてみれば、運動でも頭に悪い(ホントに”頭”を使うスポーツがある)


Q-Collar
頚静脈を圧迫し血液outflowを制限する様、デザインされた実験的頚のバンド
若年女性(女子高生アスリート)の繰り返す頭部衝撃へのスポーツシーズン前と後の白質の統合性(white matter integrity)("f(or d)MRIでの結果をこう表記することに異論があるそうだが・・・")の変化認めず、予防的効果が示されたとの報告

Altered brain microstructure in association with repetitive subconcussive head impacts and the potential protective effect of jugular vein compression: a longitudinal study of female soccer athletes
Myer GD, et al. Br J Sports Med 2018;0:1–14. doi:10.1136/bjsports-2018-099571
https://bjsm.bmj.com/content/early/2018/09/30/bjsports-2018-099571



アルツハイマー病早期の神経原線維tangle病理は、不安、うつ、食欲低下、睡眠障害を含む精神神経徴候とリンクする
Braak stagingを神経原線維tangle burden評価、CERADneuropathy scoreをアミロイドβ burden評価のため使用。12-item neuropsychiatric inventory を神経精神症状評価のため使用、CDR-SOB scoreを認知症状態のため使用。
Braak I/IIで、agitation、anxiety、食欲変化、うつ、睡眠障害検出が対照に比べ有意オッズ増加。Braak III/IVでもagitationオッズ増加。 Braak V/VI はdelusionオッズ増加。
神経精神症状はアミロイドβ病理と相関するオッズ増加認めず。神経精神症状オッズ増加は早期の神経原線維tangle病態と関連し、皮質下神経原線維tangle集積は、最小の皮質病理と共に、QOLへインパクト十分で、神経精神症候はアルツハイマー病病態経過の表出である
Neuropathologic Correlates of Psychiatric Symptoms in Alzheimer’s Disease
Journal: Journal of Alzheimer's Disease, vol. 66, no. 1, pp. 115-126, 2018
https://content.iospress.com/articles/journal-of-alzheimers-disease/jad180688


単回シーズンの脳振盪以下のインパクト程度の脳へのインパクトでは神経認知機能へのインパクトはっきりしない。多シーズンでの検討が必要

Head Impact Burden and Change in Neurocognitive Function During a Season of Youth Football
Rose, Sean C., et al.
The Journal of Head Trauma Rehabilitation: October 12, 2018 
doi: 10.1097/HTR.0000000000000441


青年期・思春期の睡眠障害が脳の永続的悪影響を与える可能性(マウスだが・・・)
Chronic Sleep Disruption Advances the Temporal Progression of Tauopathy in P301S Mutant Mice
Yan Zhu, Guanxia Zhan,et. al.
Journal of Neuroscience 15 October 2018, 0275-18; DOI: https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0275-18.2018






2018年10月17日水曜日

COPD:TWICS研究:スペック上はすごいが・・・ 残念な結果 ICS+低用量テオフィリン

COPD患者に吸入ステロイド使った場合低用量テオフィリンにて急性増悪リスクを減少させられるか?



TWICS (theophylline with inhaled corticosteroids) trial
プラグマティック・二重盲検プラシーボ対照ランダム化臨床トライアル




Effect of Theophylline as Adjunct to Inhaled Corticosteroids on Exacerbations in Patients With COPD
A Randomized Clinical Trial
Graham Devereux, et. al.
JAMA. 2018;320(15):1548-1559. doi:10.1001/jama.2018.14432
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2707459

低用量テオフィリンで、200mgx1回もしくは2回/日にて、血中濃度 1-5 mg/L(体重や・喫煙状態で決定),n=791 vs プラシーボ, n=787


主要アウトカム・測定1年間の、抗生剤・経口ステロイド片方もしくは療法必要な患者報告中等症・重症急性増悪数


1567名中、平均(SD)年齢 68.4 (8.4) 歳、男性 54%(843)
プライマリアウトカム評価データ:テオフィリン群 1546(98%)、プラシーボ群 764

  総数で、3430急性増悪:テオフィリン群 1727(年間 平均 2.24 [95% CI, 2.10-2.38) )、プラシーボ群 1703 (2.23 [95% CI, 2.09-2.37); 非法制平均差 0.01 (95% CI, −0.19 to 0.21)、補正発生比 0.99 (95% CI, 0.91-1.08)

  重度副作用イベントは各々 2.4% vs 3.4%
  消化器系 2.7% vs 1.3%、 吐き気など 10.9% vs 7.9%、頭痛 9.0% vs 7.9%



  吸入ステロイド治療急性増悪リスク高いCOPD成人において、低用量テオフィリン追加は、プラシーボに比べ、1年間においてCOPD急性増悪数を減少させない。
  COPD急性増悪予防のため吸入ステロイドに付加的テオフィリン追加投与は支持できない


 

低用量テオフィリンのながれは分かるけど、何故に、ベースとして吸入ステロイドが?
序文によるとこの論文の意義づけ記載として
  Preclinical investigations have demonstrated that at low plasma concentrations (1-5 mg/L), there is marked synergism between theophylline and corticosteroids, with theophylline inducing a 100- to 10 000-fold increase in antiinflammatory effects of corticosteroids.
  Small exploratory clinical studies have reported that low-dose theophylline increases the antiinflammatory properties of inhaled corticosteroids (ICS) as evidenced by biomarkers.
  
そんなに抗炎症効果あるのか・・・とびっくりするが・・・

テオフィリンの臨床的印象としては、そんなに効果があるとは思えず、それが
 

2018年10月16日火曜日

動機づけ・自己管理行動変容プログラム下のCOPD身体活動:薬物療法、運動療法の付加効果は?

動機づけ・行動変容自己管理プログラム前提での介入比較

運動療法(ExT)と”自己管理行動変容プログラム(SMBM program)"は同方向のベクトル成分があるのかもしれない。故に、薬物療法の効果が際立つのかも・・・

気管支拡張剤なし < LAMA単独 < LAMA/LABA合剤 < LAMA/LABA合剤+運動療法の順に運動耐容能は順調に増加する

しかし、 身体活動量の増加は単純ではない。LAMA単独では改善乏しくなく、運動療法も付加的効果乏しい。


序文から意訳
”COPDは肺の過膨脹を伴い運動時息切れを主訴とすることが多い疾患で、多くの患者では運動耐容能の低下に伴う症状があり、活動性へ影響を耐える息切れは、それを避けたいがため身体活動制限をもたらす。身体運動耐用性の改善が重要だが、気管支拡張剤による改善、運動トレーニングによる改善などがあるが、これらは別個で、相互補完的役割のはず。生理学的観点からは、運動療法による四肢筋力改善は、一定運動負荷あたりの換気必要量を減少させるはずで、動的過膨脹を予防できるはず”
”運動能力改善の生理学的ベネフィットが活動的なライフスタイルに直結するわけではない。活動的ライフスタイルがCOPDや他の肺疾患での患者中心観点の治療目標でもある。気管支拡張剤と呼吸リハビリテーションの身体活動レベルへの効果は著明なものでもなく、一致した結果も出ていない。これはネガティブな患者の経験による事もあるだろうし、従来の呼吸リハビリテーション・プログラムにmotivational及びbehavioral factorが欠如してたためとも考えられる。”

PHYSACTO研究では、自己管理行動変容プログラム(SMBM program)をmultimodal approachとして、気管支拡張剤と運動療法(ExT)と組み合わせ、身体活動性への影響を検討


Effect of Bronchodilation, Exercise Training, and Behavior Modification on Symptoms and Physical Activity in Chronic Obstructive Pulmonary Disease
Thierry Troosters , et al.
AJRCCM I Vol. 198, No. 8 | Oct 15, 2018
https://doi.org/10.1164/rccm.201706-1288OC       PubMed: 29664681
https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.201706-1288OC

序文:COPD患者において、気管支拡張剤と運動トレーニング(ExT)は運動耐用性改善するが、行動変容が日常身体活動性へのインパクトとして必要

目的:チオトロピウム/オロダテロールがExT有無で運動耐用時間(EET)改善するか検証、運動とプラシーボ比較で自己管理行動変容プログラム(self-management behavior-modification (SMBM))被検者で比較

方法:COPD患者における12週間、ランダム化、部分的二重盲検・プラシーボ対照・平行群トライアル(PHYSACTO; NCT02085161).
全患者を、SMBMへ登録、1:1:1:1割り付け

  • once-daily placebo
  • tiotropium 5 μg
  • tiotropium/olodaterol 5/5 μg
  • tiotropium/olodaterol 5/5 μg plus 8 weeks ExT.

耐久性shutlle walk test測定8週間後:プライマリ・エンドポイント
付加的エンドポイントは、accerolmetryによる身体活動性、身体活動関連呼吸困難と困難度(患者報告アンケート評価)のdownstream評価

 測定・主要結果
 SMBM+チオトロピウム/オロダテロールは、SMBM+プラシーボ比較で、運動療法有無にかかわらず、EET8週目、有意改善(treatment ratio vs. placebo: with ExT, 1.46; 95% confidence interval, 1.20–1.78; P = 0.0002; without ExT, 1.29; 95% confidence interval, 1.06–1.57; P = 0.0109)

12週目において、他の治療法を追加しても、SMBM+プラシーボを ベースラインからの1日歩数のさらなる有意増加は見られなかった

 チオトロピウム/オロダテロールを付加することで、ExT有無にかかわらず、プラシーボ比較の身体活動関連呼吸困難改善するも、チオトロピウム/オロダテロール+ExTでは身体活動関連身体困難度減少




結論
ExTの有無に関連無く、SMBMプログラムに参加しているCOPD患者のEETは改善。
気管支拡張剤合剤治療は、ExTの有無と関連無く、SNBM単独と比較すると、付加的な客観的身体活動増加をもたらさないが、身体活動関連呼吸困難度や身体活動障害の緩和はもたらす



チオトロピウム/オロダテロール。 ExTの有無にかかわらず、併用気管支拡張は、SMBM単独と比較して客観的PAの追加的増加をもたらさなかったが、PA関連呼吸困難および難治性を減少させた。








SMBMプログラム





ベースラインは FEV1予測比 56-60%程度の中央値で、中等症よりの対象者

 

2018年10月15日月曜日

百日咳ガイドライン CHEST咳嗽専門委員会:診断・治療ジレンマはつづくが・・・

百日咳の診断・治療は、突き詰めればジレンマだらけとなる

早期治療のためには痙咳期前の典型的症状でない時点で治療しなきゃならないが、他疾患除外・診断正確性のために菌体検出が要求され治療タイミングが遅れやすい

成人においては、あまねく広まった「咳喘息」とやらの病名で誤診されている可能性がある。


せめて、吸気性笛音の存在がある症例では診断機会を逸しないようにしよう・・・


whoop
https://www.whoopingcough.net/introduction.




Clinically Diagnosing Pertussis-Associated Cough in Adults and Children: Chest Guideline and Expert Panel Report
Abigail Moore, et, al. FCCP On behalf of the CHEST Expert Cough Panel
DOI: https://doi.org/10.1016/j.chest.2018.09.027
https://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(18)32575-3/fulltext


The American College of Chest Physicians (CHEST) methodologic guidelines and the Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation framework were used. The Expert Cough Panel based their recommendations on findings from a systematic review that was recently published on the topic; final grading was reached by consensus according to Delphi methodology. The systematic review was carried out to answer the Key Clinical Question: In patients presenting with cough, how can we most accurately diagnose from clinical features alone those who have pertussis-associated cough as opposed to other causes of cough?

結果:事前設定メタ解析除外後、感度・特異度推定にて臨床的特徴4つのみ


  • paroxysmal cough :発作性咳嗽
  • post-tussive vomiting :咳き込み後嘔吐
  • inspiratory whoop :吸気性笛音
  • absence of fever :発熱なし


「発作性咳嗽」と「高熱なし」が感度高く (93.2% [CI, 83.2-97.4]、81.8% [CI, 72.2-88.7])、特異度低い (20.6% [CI, 14.7-28.1] 、18.8% [CI, 8.1-37.9])

「吸気性笛音」と「咳き込み後嘔吐」は感度低くy (32.5% [CI, 24.5-41.6] 、 29.8% [CI, 8.0-45.2])、特異度高い(77.7% [CI, 73.1-81.7] 、 79.5% [CI, 69.4-86.9])

小児においては、事前設定メタアナリシス除外後、感度特異度は小児(0-18歳)の臨床的い特性のみで形成され、「咳き込み後嘔吐」
小児の「咳き込み後嘔吐」が唯一、ほぼ感度高く (60.0% [CI, 40.3-77.0]) 、ほぼほぼ特異度高い (66.0% [CI, 52.5-77.3])

急性(3週間未満)咳嗽あるいは亜急性(3週間から8週間)咳嗽成人においては、「笛音」、「咳き込み後嘔吐」では、百日咳可能性としては"rule in"すべき事項であるが、一方、「発作性咳嗽」が無いこと、「発熱」の存在は"rule out"すべき事項







SUMMARY OF RECOMMENDATIONS:
 1. For adult patients complaining of acute cough (< 3 weeks in duration) or subacute cough (3-8 weeks), we suggest that clinicians should specifically assess for the 4 key characteristics of paroxysmal cough, post-tussive vomiting, inspiratory whooping, and absence of fever in ruling in or out a clinical diagnosis of pertussis. (Grade 2C)

 Remark: Paroxysmal cough is defined as recurrent prolonged coughing episodes (i.e., an expiratory  phase with multiple burst of outflow) with an inability to breathe during spells. Post-tussive vomiting is defined as vomiting induced by coughing. Inspiratory whooping is defined as a continuous inspiratory airway sound with a whooping quality to it. Fever is defined as any body temperature above the normal of  98.6oF(37oC).

 2. For adult patients complaining of acute or sub-acute cough, we suggest that clinicians consider that the cough is unlikely to be due to pertussis if the patient has a fever or the cough is not paroxysmal in nature. (Grade 2C)

 3. For adult patients complaining of acute or subacute cough, we suggest that clinicians consider that the cough is likely to be caused by pertussis if there is post-tussive vomiting or is associated with an inspiratory whooping sound. (Grade 2C)

 4. For children complaining of acute cough (< 4 weeks duration), we suggest that clinicians should specifically assess for the 3 classical characteristics of paroxysmal cough, post-tussive  vomiting, inspiratory whooping. (Ungraded consensus-based statement)

 5. For children complaining of acute cough, we suggest that clinicians consider that the cough  could be caused by pertussis if there is post-tussive vomiting. (Grade 2C)

 6. For children complaining of acute cough, we suggest that clinicians consider that the cough  could be caused by pertussis if there is paroxysmal cough or inspiratory whooping. (Ungraded  consensus-based statement)



日本では遷延咳嗽というだけで、臨床的特徴を無視し、単回抗体値だけで、成人百日咳と診断してしまう集団がいるが、”精度の高い新検査法(百日咳菌LAMP法、2016年から健康保険適用、IASR 2017, 38: 33-34)”などで確認が必要となった昨今、この主張は消えるだろう。


全数届け出となった「百日咳」、疑い例を抽出することが一般医家にとっても重要となった。
https://www.mhlw.go.jp/file/05-Shingikai-10601000-Daijinkanboukouseikagakuka-Kouseikagakuka/shiryou3.pdf


百日咳 感染症法に基づく医師届出ガイドライン(初版)
平成 30 年4月25 日 国立感染症研究所

抜粋
診断方法:百日咳は発症日から検体採取までの時間経過と実施した検査の種類が結果に非常に大きく影響するため、検体採取日を含め、正確な情報収集が必要となる。※抗菌薬適正使用の観点から、臨床的に抗菌薬治療開始の判断材料となるのは、分離培養による百日咳菌の検出および病原体遺伝子の検出で、血清抗体価は判断材料とならない。
 ①分離同定による病原体の検出:検体の種類と採取日と結果を明記する。
②検体からの病原体遺伝子の検出:検体の種類と採取日と結果を明記する。検査方法については、LAMP法、PCR法のいずれかを確認し、明記する。
※PCR法陽性の場合、百日咳以外のパラ百日咳菌等の類縁菌による感染症の可能性がある
が、感染症法上の届出対象としてはBordetella pertussis感染症の場合のみである

従来の抗体法による診断では届け出対象とはならないようだ


”抗菌薬適正使用の観点”ってのがおかしくて、LAMP/PCR結果判明まで5−7日間かかるのが普通であり、治療windowを逃す可能性がある
Early treatment of pertussis is very important. The earlier a person, especially an infant, starts treatment the better. If a patient starts treatment for pertussis early in the course of illness, during the first 1 to 2 weeks before coughing paroxysms occur, symptoms may be lessened. Clinicians should strongly consider treating prior to test results if clinical history is strongly suggestive or patient is at risk for severe or complicated disease (e.g., infants). If a clinician diagnoses the patient late, antibiotics will not alter the course of the illness and, even without antibiotics, the patient should no longer be spreading pertussis.
タイミングを逃した抗菌薬は患者本人には役立たず、ただ単に、百日咳を広めないための治療となる

発作性咳嗽が生じるまでの期間が最も抗菌薬有効ってのと診断確実性の合間に臨床的ジレンマが生じる!

未コントロール喘息:吸入ステロイド中等量→高用量への増量で、血中好酸球減少する

未コントロール下喘息患者では、吸入ステロイド中等量→高用量への増量で、血中好酸球減少する。さらに300/μL未満でも低下が見られるようで、好酸球数絶対値での事前判断は困難では?

好酸球数モニタリングにて変動など考慮することも、IL-5関連バイオ製剤使用に関して、参考になるのでは?また、ICS投与量設定の上でも・・・


Impact of an increase in the inhaled corticosteroid dose on blood eosinophils in asthma
Lommatzsch M, et al.
Thorax 2018;0:1–2. doi:10.1136/thoraxjnl-2018-212233
https://thorax.bmj.com/content/early/2018/10/12/thoraxjnl-2018-212233

20世紀初頭から好酸球増加は喘息の臨床的特徴の一つとして認識されてるが、ここ10年間はこのパラメータとしての関心が新興している。血中好酸球数増加は、喘息重症度、喘息急性増悪発生と関連するが、血中好酸球の特異的減少をもたらバイオ製剤は喘息急性増悪減少と相関する。吸入ステロイド(ICS)長期治療と短期的ICS増量は喘息急性増悪を減少するが、ICS治療の好酸球へのインパクトは不明である。
現在、IL-5経路ターゲットBio製剤治療のの決定は血中好酸球数をベースになされる。故に、ベースラインでの喘息治療、特にICSと血中好酸球の変化へのインパクトが重要


1993年、Evansらは、ICS高用量(ブデソニド 1600 μg/日, 14日間)1を)、ICS投与治療歴のない軽症喘息10名の患者に治療し、血中好酸球数 370 → 160 細胞数/μLへの減少を示した。しかし、中等症・重症喘息患者での血中好酸球ネオICSメンテナンス量増加の影響は不明であった。

well-controlに至らない患者でbio製剤治療評価のため事前ICS投与量最適化のための推奨として血中好酸球へ影響が強いという初めての報告。
連続11名患者(年齢中央値 54歳、女性 5名、男性 6名;Never-Smoker 6名、Ex-smoker 5名)ルーチン受診の一環としての対象。ICS/LABAでもwell-controlに至らない症例
重症喘息クリニックの初期コンサルテーション前6ヶ月以上ICS投与量は安定という条件

11名の患者中、7名で長時間作用型ムスカリン受容体拮抗剤併用
経口ステロイド、他の免疫抑制、バイオ製剤希望患者なし


ベースライン肺機能、血中好酸球数)(数/μL)、血中好酸球比率(%全白血球)をICS連日投与2倍量以上(投与量中央値 ベクロメサゾン1000μg→2000μg/日換算)投与前評価
フォローアップ期間中央値 84日評価

ICS投与量増加後全患者で血中好酸球数減少、血中好酸球数 中央値 56 → 320 数/μL (49%減少)、好酸球数比率 8.7% → 4.8%(減少 46%)


中等量→高用量ICS増加にて、喘息での血中好酸球減少は、ことさらに、一定的に減少する  (ほぼ半減)



この観察された影響は、ICS増加による物で、アドヒアランスによるものと考察される(専門外来受診フォロー)。投与量増加、アドヒアランス改善のどちらでもICS量増加により、好酸球への影響は生じ、ICS日内投与量に依存

ICSは血中好酸球濃度へインパクトを与えるが、これらの結果により補強された


ベースラインでの好酸球数個別評価は、研究登録のクライテリアではなかったため、フォローアップ後の平均への回帰はなさそう。 経口ステロイド投与、IL-5経路ターゲットのバイオ製剤は血中好酸球濃度へ強いインパクトを与えることが確立されている。
ICS投与量が血中好酸球にさらに強くインパクトを与えることは2つの臨床的意義がある。

ひとつは、このデータによると、好酸球性喘息患者および再発性悪化患者のICSの用量を、生物製剤または全身性コルチコステロイドによる治療を検討する前に高用量に増やすべきであるという考え方が支持される。もうひとつは 、このデータでは、喘息におけるパラメータ「血液好酸球」が、個々の患者のICSの現在の投与量によって実質的に影響を受けることを示唆している。

故に、喘息での好酸球数の”正常値”は個別化判定必要で、さらに、ICS投与量増加により血中好酸球に影響w与えるが、IL-5経路ターゲットbio製剤必要性の閾値は低すぎる可能性ありICS投与量増加前に血中好酸球をモニターすべきということが示唆される。





FeNOでもそうだよなぁ


RCT:非大量喀血へのトラネキサム酸吸入の有効性・安全性

もちろん、日本でしてはいけないと思うが、喀血治療としてのトランサミン吸入療法の二重盲検ランダム化トライアル

日常臨床にておいて、この効果は無視できないのでは?

Inhaled Tranexamic Acid for Hemoptysis Treatment: A Randomized Controlled Trial
Ori Wand, et. al.
https://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(18)32572-8/fulltext
DOI: https://doi.org/10.1016/j.chest.2018.09.026


2重盲検ランダム化トライアル:トラネキサム酸500mgx3/日 ネブライザー投与
vs プラシーボ(生理食塩水)
大量喀血(200ml超/24時間、喀血量)
血行動態・呼吸不安定患者除外
死亡率と血痰再発率を30日目、1年間フォローアップ

ランダム化 47名、トラネキサム酸吸入 n=25 vs 生理食塩水 n=22

  • トラネキサム酸は、入院2日目から予測喀血量の有意減少
  • 入院5日間内血痰寛解率はトラネキサム酸群で高い 96% vs. 50%, p<0.0005)

  • 平均入院日数はトラネキサム酸群で短い  (5.7±2.5 vs. 7.8±4.6 days, p=0.046)
  • また、出血コントロールのための比較的侵襲的処置(気管支鏡処置、血管塞栓など)必要数減少 (none vs 18.2%, p=0.041)

  • 副作用どの群でも認めず
  • 加え、フォローアップ1年時点で再発率減少 (p=0.009)


結論:トラネキサム酸吸入は、非massiveな喀血患者に安全で、有効

2018年10月13日土曜日

スタチン使用の妥当性:2型糖尿病の存在と年齢

スタチンを85歳こえる高齢者に使用することの妥当性ってのを考えるときがある。一次予防では消極的な処方判断している。

糖尿病の存在と、年齢によりスタチンの処方価値を改めて評価した、後顧的研究



Statins for primary prevention of cardiovascular events and mortality in old and very old adults with and without type 2 diabetes: retrospective cohort study
BMJ 2018; 362 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.k3359 (Published 05 September 2018)
Cite this as: BMJ 2018;362:k3359

目的 高齢者・超高齢者で、糖尿病・非糖尿病において、スタチン治療が動脈硬化性心血管疾患(CVD)と死亡率減少と関連するか?


デザイン 後顧的コホート研究

セッティング Database of the Catalan primary care system (SIDIAP), Spain, 2006-15.

被検者 75歳以上、臨床的に動脈硬化性CVD認知されてない46,864名、2型糖尿病存在、スタチン非使用・新規使用で層別化

主要アウトカム測定 動脈硬化性CVD、全死亡率をCox比例ハザードモデルで比較、スタチン治療のpropensity scoreで補正。年齢とスタチン影響の関連性をカテゴリ化アプローチ、年齢(高齢群:75−84歳、超高齢群:85歳以上)、連続解析をadditive Cox比例ハザードモデル評価

結果 コホート:46,864名(平均年齢 77歳、女性 53%、フォローアップ中央値 5.6年間)。

糖尿病なし被検者:スタチン使用ハザード比 
75−84歳 動脈硬化性CVD  0.94 (95% 信頼区間 0.86 to 1.04) 、 全死亡率  0.98 (0.91 to 1.05)
85歳以上 動脈硬化性CVD   0.93 (0.82 to 1.06)、全死亡率  0.97 (0.90 to 1.05)

糖尿病あり被検者:スタチン使用ハザード比 
75−84歳 動脈硬化性CVD  0.76 (0.65 to 0.89)、 全死亡率  0.84 (0.75 to 0.94) 
85歳以上 動脈硬化性CVD   0.82 (0.53 to 1.26) 、 全死亡率  1.05 (0.86 to 1.28)


同様に、年齢による連spline使用続数スケール効果解析で、74歳超で糖尿病なしの場合、動脈硬化性CVDと全死亡率へのスタチンベネフィット欠如を裏付け。

糖尿病有りの場合、動脈硬化性CVD、全死亡率へのスタチンの防止効果示した;ただ、この効果は85歳を超えると減少し、90歳代では消失



結論 2型糖尿病なしの74歳超高齢者では、スタチン治療は動脈硬化性CVD・全死亡率減少に関連せず、これはスタチン使用要求動脈硬化性CVDリスク閾値が高い場合でも同様。
糖尿病存在時は、スタチン使用と動脈硬化性CVD・全死亡率減はと統計学的に有意関連。だが、この効果も85歳を超えると減少し、90歳代では消失。



Thin plate regression splines of hazard ratios of atherosclerotic cardiovascular disease and all cause mortality for statin use, by age, in participants with and without type 2 diabetes mellitus



薄板スプライン(thin plate spline)
http://www.math.keio.ac.jp/~kei/GDS/2nd/spline.html

データの背後に多変量の関数を仮定する場合には使うことができない.そこで,多変量平滑法の一つであるThin plate spline法(Duchon, 1977)




2018年10月12日金曜日

【ヒト・ボランティア実験】肺炎球菌:手からの感染がやはり重要

本文中にあるが、"肺炎球菌は皮膚上で暴露後3時間はviabilityのある状況"にある。皮膚が乾燥状況にあっても細菌は存在し、鼻腔内コロナイゼーションを形成する可能性がある。

"hand-to-nose"感染伝播の重要性、手洗いの重要性示唆されたボランティアを使った貴重な報告




Hands are vehicles for transmission of Streptococcus pneumoniae in novel controlled human infection study
Victoria Connor, et. al.
European Respiratory Journal 2018 52: 1800599
DOI: 10.1183/13993003.00599-2018


肺炎球菌"手→鼻;hand-to-nose"伝播感染評価のための修正Experimental Human Pneumococcal Challenge model (EHPC)実験

3x106>,/sup> mid-log phase colony-forming units (CFU)

血液寒天による連続希釈による細菌密度確認
事前に自然コロナイズ肺炎球菌被検者を除外、呼吸器系ウィルス評価(multiplex PCR)

暴露後9日目までフォローアップ、第2日、6日、9日鼻洗浄サンプル評価
76名を hand to nose 研究に登録、 平均年齢 22.6歳(18-45歳、中央値 21歳) 男女比 23.40

40名を4つの伝播群に分ける
 1) sniffing wet bacterial suspension (“wet sniff”); ウェットな細菌溶液を嗅ぐ
 2) sniffing bacterial suspension after air-drying (“dry sniff”); 空気乾燥後の細菌溶液を嗅ぐ
 3) pick/ poke nose with finger exposed to wet bacterial suspension (“wet poke”); ウェットな細菌溶液に暴露された指で鼻を突っついたり触ったり
 4) pick/poke nose with finger exposed to bacterial suspension after air-drying (“dry poke"); 空気乾燥後の細菌溶液に暴露された指で鼻を突っついたり触ったり

 
  初期コホート40名で、培養によるフォローアップ受診時実験的コロナイズ肺炎球菌(6B)検出8名(20%)で、 "wet poke"が最も高率 4/10 40%で、次、"wet sniff"が3/10 30%
  一方皮膚乾燥後嗅いだり、触ったばあいにはコロナイズ肺炎球菌は1/10、0/10
  乾燥後よりウェットな上小田井におかれた群でコロナイゼーション高確率となる(Fisher exact test p=0.04)
 
  暴露後CFU中央値は、"wet sniff"、"wet poke"、"dry sniff"で、 5.6×101 (range 4.3×10−1 to 3.7×106)、 4.7 (range 4.5×10−1 to 1.3×102) 、2.4 (range 1.2 to 9.6)
  培養フォローアップにてコロナイゼーション率、コロナイゼーション密度の増加がwet sniff群でさらに推定率正確度が増した、6/33、18%でコロナイゼーションとなった。
  lytA qPCRによる肺炎球菌コロナイゼーション率は培養に比べ高率に同定 (コホート全体評価: 33/63 (52%) versus 13/63 (23%), respectively; p<0 .0001="" 0="" 7="" dry="" exact="" fisher="" p="" poke="" qpcr="" s="" sniff="" test="" wet="">

 
  この研究で、対照化ヒト感染モデルで、手が肺炎球菌伝播のvehicleで、鼻咽頭コロナイゼーション形成に重要ということが改めて確認された。
 


2018年10月11日木曜日

コレステロール治療:スタチン増量するか?ゼチーア追加するか?

日本のスタチン投与量と異なるので、報告取り扱いに注意は必要

高LDL血症の第1選択としてスタチン投与だが、2ndラインとしてup-titlrationを含む、より強力なスタチンへの変更、ゼチーア® 錠(一般名:エゼチミブ)を含む併用療法とするかが課題


Ezetimibe in high-risk, previously treated statin patients: a systematic review and network meta-analysis of lipid efficacy
Maria Lorenzi , et al.
Clinical Research in Cardiology pp 1–23
https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00392-018-1379-z


全ての患者対象横断的、35のRCTを同定、エビデンスベースを含むもの

シンバスタチン治療患者では、エゼチミブ追加はシンバスタチン倍量投与より LDL-Cにおける平均差(MD)- 13.62%(95%CrI-19.99、 - 6.91)



アトルバスタチン治療患者では、アトルバスタチン開始用量倍量に比べ、エゼチミブ追加では、LDL-Cの平均差 -14.71%(95%CrI-16.46、-12.95)

ロスバスタチンへのエゼチミブ追加では、倍量と比較すると、LDL-C平均差 -14.96%(95%CrI-17.79、-12.11)


同様の傾向が総コレステロールでも見られた






臨床的アウトカムの話ではないです・・・ 故に conclusiveではない

2018年10月10日水曜日

COPD:3剤合剤吸入(ICS/LABA/LAMA) vs 2剤(LABA/LAMA)吸入  可逆性の有無とアウトカムの関係

3成分合剤吸入:Trelegy Ellipta vs 2成分配合:アノーロの比較ということに

ベースラインでβ2刺激剤可逆性評価による triple therapy(ICS/LABA/LAMA) vs dual therapy(LABA/LAMA)のアウトカム効果というのは確かに興味ある課題である

β刺激剤可逆性効果と無関係に・・・急性増悪アウトカム、QOL、肺機能など改善という結論

TREATMENT EFFECTS OF FF/UMEC/VI VS FF/VI AND UMEC/VI IN REVERSIBLE AND NONREVERSIBLE COPD PATIENTS: ANALYSES OF THE IMPACT STUDY
Robert Wise, et. al.
CHEST October 2018 Volume 154, Issue 4, Supplement, Pages 729A–731A
https://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(18)31858-0/fulltext


目的: InforMing the PAthway of COPD Treatment (IMPACT) study は、COPD患者のtriple versus dual therapyのベネフィット評価
治療反応のベースライン可逆性効果の評価


方法: IMPACT:ランダム化二重盲検平行群グローバル研究、過去12ヶ月居ないの急性増悪(中等・重症)病歴を有するCOPD有症状患者 52週間 10,355名
スクリーニング時、FEV1アルブテロール前後差 12%及び200mL可逆性と定義
 fluticasone furoate (FF)/umeclidinium (UMEC)/vilanterol (VI) 100/62.5/25 mcg のFF/VI and UMEC/VIとの治療反応性ベースライン可逆性評価比較
中等/重度急性増悪発生率の可逆性を事前特異化;他はpost hoc解析

結果: スクリーニング時、18%の患者で可逆的

可逆性患者及び非可逆性患者とも、on-treatment中等/重度急性増悪統計学的有意な減少( FF/UMEC/VI versus UMEC/VI)
(可逆性患者の発生減少比率: 40% [95% 信頼区間 (CI): 28–50%] 、非可逆性患者: 21% [95% CI: 14–28%]).

FF/UMEC/VI versus UMEC/VI

  • 重症急性増悪発生減少率 :可逆性患者では 44% (95% CI: 14–63%)、非可逆性患者では 31% (95% CI: 17–44%) 
  • 中等/重度急性増悪までの期間:time-to-first [TTF]) of having a moderate/severe exacerbation のリスク減少は各々25.6% [95% CI: 11.0–37.9%] 、 13.6% [95% CI: 6.2–20.5%]
  • 重度急性増悪までの期間:time-to-first [TTF])では、(32.8% [95% CI: 2.8–53.5%] 、23.5% [95% CI: 9.7–35.2%]
  • 肺機能:ベースラインから52週目 trough FEV1変化は 76、49 ml
  • QoL(SGRQ):52週目 SGRQレスポンダーオッズ  1.38、1.42

スクリーニング時可逆性と独立して一貫してtriple therapy優位  (all P-values < 0.05)

統計学的有意改善がFF/VCに比べtriple therapyに認めらたのは
非可逆的患者の全てのエンドポイント
可逆性患者の中等/重度急性増悪率、肺機能エンドポイント


FF/UMEC/VI は可逆性患者においてはFF/VIに対する重度急性増悪率減少効果認めず


結論: ベースラインの可逆性の関連せず、triple therapy(FF/UMEC/VI)は、UMEC/VI に比べ、有意に中等度/重度急性増悪年次発生率減少、増悪までの期間減少、肺機能改善、QOL改善を示す





発表者の結論と一致しないが、「 重度急性増悪リスクに関してtrple が dualを上回ることがなかった」可逆性あれば、喘息COPDオーバーラップが考えられ、ICSベース治療と考えそうなもんだが・・・ なんらかの考察が必要


2018年10月9日火曜日

CHESTガイドライン・専門委員会:肺炎・インフルエンザ疑い急性咳嗽 CRPは必要・・・

以前、「CRP、本当に要るのか」論争あったと思うが、むしろ、「プロカルシトニンの方が要らない子」になっている


Adult Outpatients with Acute Cough due to Suspected Pneumonia or Influenza: CHEST Guideline and Expert Panel Report
Adam T. Hill, M et. al.,  on behalf of the CHEST Expert Cough Panel
DOI: https://doi.org/10.1016/j.chest.2018.09.016
https://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(18)32499-1/fulltext

肺炎疑いの急性咳嗽外来成人患者において、以下の臨床徴候・所見で肺炎が疑われる
咳嗽、呼吸困難、胸膜痛、発汗/発熱/震せん、疼痛(aches, pains)、38度以上発熱、多呼吸、新規・限局的胸部診察所見

肺炎疑う場合、X診断正確性改善のため胸部レントゲン撮影すべき


CRP測定は、肺炎の診断・除外の念押しするが、procalcitonin測定では付加的ベネフィット無し


急性咳嗽・肺炎疑い外来成人患者では、ルーチンの微生物検査必要なし

急性咳嗽外来成人では、画像診断できず画像診断できない場合、empiricな抗生剤使用は地域・グローバルなガイドラインに従い使用示唆。

肺炎の臨床的・画像的エビデンス無い場合、抗生剤のルーチン使用はすべきではないと示唆

非抗生剤症状への対症治療を肯定、否定する十分なエビデンス存在しない

急性咳嗽・インフルエンザ疑いでは、(CDC助言に従い)症状発現48時間以内に初期抗ウィルス治療開始を示唆することで抗生剤使用減少、入院減少、アウトカム改善と相関する可能性





SUMMARY OF RECOMMENDATIONS:
1. We suggest for outpatient adults with acute cough due to suspected pneumonia, the following clinical symptoms and signs are suggestive of pneumonia (cough, dyspnea, pleural pain, sweating/fevers/shivers, aches and pains, temperature 38°C or greater, tachypnea and new and localizing chest examination signs). (Ungraded Consensus Based Statement).
Remark: The quality of evidence is low but the absence of runny nose and presence of breathlessness, crackles and/or diminished breath sounds on auscultation, tachycardia, and fever (38°C or greater) is suggestive of pneumonia.

2. For outpatient adults with acute cough due to suspected pneumonia, we suggest measuring C-reactive protein (CRP) because the addition of CRP to features such as fever (38°C or greater), pleural pain, dyspnea and tachypnoea and signs on physical examination of the chest (tachypnea and new and localizing chest examination signs) strengthens both the diagnosis and exclusion of pneumonia. (Grade 2C).
Remark: The quality of evidence is low but a CRP>30mg/L in addition to suggestive symptoms and signs increases the likelihood that the cough may be related to having pneumonia. Acute cough (i.e., < 3 weeks in duration) is less likely to be caused by a pneumonia when the CRP<10mg 10-50mg="" absence="" and="" between="" daily="" dyspnea="" fever.="" in="" of="" or="" p="" the="">
3. For outpatient adults with acute cough due to suspected pneumonia, we suggest not to routinely measure procalcitonin. (Ungraded Consensus Based Statement)

4. For outpatient adults with acute cough and abnormal vital signs secondary to
suspected pneumonia, we suggest ordering a chest x-ray to improve diagnostic
accuracy. (Grade 2C)

5. We suggest for outpatient adults with acute cough and suspected pneumonia, there is no need for routine microbiologic testing. (Ungraded Consensus Based Statement)
Remark: Microbiologic testing should be considered if the results may result in a change of therapy.

6. For outpatient adults with acute cough, we suggest the use of empiric
antibiotics as per local and national guidelines when pneumonia is suspected in
settings where imaging cannot be obtained. (Ungraded Consensus Based Statement)

7. For outpatient adults with acute cough and no clinical or radiographic evidence
of pneumonia (e.g., when vital signs and lung exams are normal,) we suggest
against the routine use of antibiotics. (Ungraded Consensus-Based Statement)

8. For outpatient adults with acute cough and suspected influenza, we suggest
initiating antiviral treatment (as per CDC advice) within 48 hours of symptom onset.
Anti-viral treatment may be associated with decreased antibiotic usage,
hospitalization and improved outcomes. (Ungraded Consensus Based Statement)




括弧がつかない
   ↓




2018年10月4日木曜日

特発性肺線維症:BMS-986020 第2相研究 肝障害・胆嚢炎の副作用?

BMS-986020:高親和性症分子LPAアンタゴニスト,第2相研究 

Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 2 Trial of BMS-986020, a Lysophosphatidic Acid Receptor Antagonist for the Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
Scott M. Palmer, et al.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.chest.2018.08.1058
https://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(18)32411-5/fulltext

143名のランダム化患者のうち、108名26週間の投与期間完遂、35名早期中止。
患者のベースライン特性は治療群間で同様 (プラシーボ n=47、 600 mg QD n=48、 bid 600mg n=48)
BMS-986020 bidは、FVC 減少速度は、対プラシーボで緩徐化(各々 0.042 ;95%CI, 0.106 - 0.022 vs 0.134 L 95% CI, 0.201 0 0.068  p=0.049)

肝酵素での用量関連増加は BMS-986020 両用量治療群で見られる。

例が盲検開示後BMS-986020関連として決定された胆嚢炎 3例故に研究中止


結論:BMS-986020 600 mg bid 26週間治療は、プラシーボに比較して、FVC減少速度有意低下示した。BMS-986020は肝酵素増加と関連




特発性肺線維症は生存期間中央値 3-5年間、5年死亡率は60-80%
米国では10万対2-29で、男性が女性より多い

線維芽細胞は、気腔内のfibrin-豊富な滲出液へ移動するが、このmigrationの程度が症状重症度と関連。 Lysophosphatidic acid receptor 1 (LPA1) が発症に影響し、線維芽細胞の参画、血管漏出、血管内皮バリア障害に関連。LPA signalingの減少が予防的役割をするというブレオマイシンラットでの知見。


喘息既往とCOPD診断の強い関連性

ほぼ中高年・高齢者主体の当院だが、時々、中学高校生も来院することがある
喘息診断時に、「あなた、絶対将来タバコ吸わないこと、でなきゃ、肺気腫・慢性気管支炎になって苦しむことになるよ」と説明しているが・・・この説明でたらめじゃなかったことを改めて確認

喘息・COPDオーバーラップ(ACO)が多いのも当たり前




1260の論文記事から9つをqualitative review、7つをmeta-analysis

喘息病歴はCOPD後年発症と相関
Inverse Variance Random-effects modelでオッズ比 7.87 (95%信頼区間 ; 5.40-11.45, p<0.00001)


Association between early history of asthma and COPD diagnosis in later life: a systematic review and meta-analysis
International Journal of Epidemiology, dyy207, https://doi.org/10.1093/ije/dyy207
https://academic.oup.com/ije/advance-article-abstract/doi/10.1093/ije/dyy207/5113268



2018年10月3日水曜日

遠隔医療も同様:結局、薬がないと満足しない→抗生剤処方増大

「わざわざ病院に来たのに薬もなかった」って面と向かって言われることがある。「受診=処方」という固着した概念が、結果的に抗生剤処方を誘発するという現象は日本限定ではない。
さらに、(アホな政治家や役人が熱心な)遠隔医療システムでも、同様なのか、さらに状況を悪化させることとなるのか、関連あるようだ。



Association Between Antibiotic Prescribing for Respiratory Tract Infections and Patient Satisfaction in Direct-to-Consumer Telemedicine
JAMA Intern Med. Published online October 1, 2018. doi:10.1001/jamainternmed.2018.4318
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/2705078

direct-to-consumer 遠隔医療システムによるケア評価の気道感染患者では、抗生剤処方率は 66.1%で、処方されることが患者満足度を高めている
抗生剤処方を受けることへの患者満足度は、他の患者・医師要因認めず。
処方無しの患者に比べ、非抗生剤の処方ありの場合も患者満足度が高く、これは処方の有無に依存しているものと考えられる。




2018年10月2日火曜日

インターフェロンγと慢性咳嗽

一連の話が、インターフェロンγによる(原因不明)慢性咳嗽病態に関わることにとどまらず、神経障害性疼痛・異痛状態類似で、同様機序も考慮という話も・・・・





慢性咳嗽のうち7−46%は検査でも原因不明、この原因不明の慢性咳嗽で、"cough Hypersensitivity syndrome(CHS)"、unexplained chronic cough、chronic refractory cough、idiopathic chronic coughなどと参照。ウィルス感染がトリガーとなることが多い。しかしそのメカニズムは不明・・・ということで、インターフェロンγ陽性effector Tリンパ増加が多く存在し、adaptive immune responseとしてTリンパ球からのINF-γに着眼。


Interferon- γ enhances the cough reflex sensitivity via calcium influx in vagal sensory nerves.
Deng Z. ZW, Sun J., Li C., Zhong B., Lai K.
American Journal Respiratory Critical Care Medicine [online ahead of print] 19 April 2018;
www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/rccm.201709-1813OC

インターフェロンγ気管内滴下で、クエン酸 in vivo咳嗽反射促進

in vitroで、INF-γはリン酸化シグナルtransducer、transcriptin-1のactivatosレベル増加するも、リン酸化transient receptor potential vanilloid 1(TRPV1)レベル増加しない

INF-γはカプサイシンのニューロンへの反応・電気刺激促進だけではなく、直接、Janus kinase(JAK)、protein kinase A(PKA)や alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) pathwayを介して、神経の Ca2+ 流入誘発、膜脱分極、活動電位の亢進をもたらす

しかし、INF-γは、phospholipase C(PKC)経路を介した小胞体からの Ca2+ 遊離を生じさせない。

INF-γによる活動電位は、 Ca2+ influx inhibitorにより抑制するも、INF-γによる Ca2+ influxは rapid sodium channel阻害剤では反応しない



神経系への炎症誘引疾患・障害、neuroinflammationが、CHSを生じさせ、感染だけでなく物理的・科学的刺激を含む広範な要因で、咳嗽や神経過敏故にmultipleな炎症性となり、肺臓器以外の及び、慢性疼痛(neuropathic pain:神経障害性疼痛)なども。神経障害性疼痛の"allodynia:異痛"類似病態で、本来無反応のはずの無害刺激による咳嗽誘発を示す。
上記研究ではINFγが一過性 Ca2+ 流入を直接生じさせTRPV1アゴニスト(カプサイシン)によるピーク Ca2+ 流入促進したということ、downstreamのJAK、PKA、AMPA経路を通した感覚ニューロンの直接刺激で、PLCを介したものではないことが示されたが、ライノウィルス・インフルエンザウィルス、細菌・結核菌など様々な感染で生じるが、様々な自己免疫疾患でも生じる。甲状腺機能低下症のような自己免疫疾患で特発性咳嗽を呈する女性の一群がいて、BALF中でのHLA-DRのCD4+T細胞増加が示され、関連性が示唆される。
また、神経障害性疼痛からの示唆として、P2X3も慢性咳嗽の病態に関与する可能性。迷走感覚神経のAMPA受容体antagonistでAMPAのような非NMDA受容体活性化されるとともに、直接作用として Ca2+直接流入が生じることで、  グルタミン酸がinotropic NMDA、非NMDA受容体で咳嗽発生を誘発する可能性あり

IFN-γ: A Driver of Cough Hypersensitivity Pathways in Chronic Cough?
 Kian Fan Chung
https://doi.org/10.1164/rccm.201804-0740ED       PubMed: 29758165
https://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/rccm.201804-0740ED





early COPDとmild COPDの違いをある時点で判別することができるか?

early COPDとmild COPDの違いをある時点で判別することができるか?
その前の定義の段階で話が止まってるが・・・

50歳未満でオペレーショナルな定義というか仮説が近い気がするが・・・

 proposed operational definition of early COPD

“ever-smokers (≥10 pack-years), younger than 50 years, with any of these abnormalities:
(1) FEV1/FVC< lower limit of normal
(2) compatible CT abnormalities (airway abnormality and/or emphysema)
or
 (3) FEV1 decline (≥60 mL/year)”




Defining and Halting Progression of Early Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med [online ahead of print] 02 Feb 2018; www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.201710-2028PP





反論として、非喫煙者慢性気流制限の存在、50歳はもう若くない50歳は早期でない(40歳までに4〜12%で慢性気流制限)、若年COPDでは併発症多く予兆なしに急激肺機能減衰があり得て、もうちょっとtextureについて検討が必要というもの

How to Define Early Chronic Obstructive Pulmonary Disease
https://doi.org/10.1164/rccm.201805-0880LE       PubMed: 30020809
https://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/rccm.201805-0880LE

飲水不足膀胱炎再発有エピソード:飲水1.5L付加にて膀胱炎再発減少 抗生剤使用リスク減

Question  日々のトータルの水分摂取量不足の再発性膀胱炎閉経前女性へ毎日の水分摂取増加は膀胱炎予防となり得るか?

Findings  140名の再発性膀胱炎経験閉経前女性で、トータル水分摂取 1.5L未満の女性において、通常の水分摂取維持女性に比べ12ヶ月水分摂取増加した女性では膀胱炎エピソードは有意に回数減らす

Meaning 日々の水分摂取増加は日々の水分摂取少ない場合、再発性膀胱炎経験閉経前女性では膀胱炎予防となり得る




Effect of Increased Daily Water Intake in Premenopausal Women With Recurrent Urinary Tract Infections
A Randomized Clinical Trial
JAMA Intern Med. Published online October 1, 2018.
doi:10.1001/jamainternmed.2018.4204
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2705079



[要約]
意義:再発性膀胱炎女性では予防的意味Iで、水分摂取を推奨される事が多いが、サポートするデータは乏しい

目的  日々水分摂取量増加による閉経前女性の再発性膀胱炎回数への効果評価


デザイン、セッティング、被検者  ランダム化、オープンラベル、対照化、12ヶ月トライアル、臨床研究センター(2013-2016年)。再発性膀胱炎(1年前の間に3回以上のエピソード)の163名の健康女性、水分摂取評価 1.5L未満を的確とし、23を除外、割り付け140名。水分摂取、尿hydration、膀胱炎症状評価を、ベースライン、6ヶ月、12ヶ月受診時点で評価、月毎電話call


介入  ランダム割り付け、通常水分摂取に加え、水分 1.5L追加(water group)と追加なし群(対照)12ヶ月間

主要アウトカム測定 プライマリアウトカムは12ヶ月間の再発性膀胱炎回数
セカンダリアウトカムは、抗生剤使用レジメン回数、膀胱炎エピソード間平均期間、24時間尿中hydration測定

結果
被検者 140名 平均(SD)年齢 35.7(8.4)歳、膀胱炎エピソード 平均(SD)回数 3.3(0.6)
研究期間12ヶ月間で、平均(SD)膀胱炎エピソード数 water group 1.7(95% CI, 1.5-1.8)、対照群 3.2 (95% CI, 3.0-3.4)で 平均差 1.5(95%CI, 1.2-1.8; p< 0.001)

全体で、327膀胱炎エピソード、water group 111 vs 対照群 216

抗菌薬レジメン平均数は water group 1.9 (95% CI, 1.7-2.2) vs 対照群  3.6 (95% CI, 3.3-4.0)、差平均  1.7 (95% CI, 1.3-2.1; p< 0.001)

膀胱炎エピソード間の平均期間は water group 142.8 (95% CI, 127.4-160.1) vs 対照群 84.4 (95% CI, 75.4-94.5) 日間で、差平均 58.4 (95% CI, 39.4-77.4; p< 0.001)

ベースラインと12ヶ月間で、その差は尿量 (1.4 [0.04] vs 0.1 [0.04] L; p< 0.001) 、排尿量(void)  (2.4 [0.2] vs −0.1 [0.2]; p< 0.001)増加、逆位尿浸透圧低下 (−402.8 [19.6] vs −24.0 [19.5] mOsm/kg; p< 0.001)

結論と知見 閉経前女性膀胱炎再発頻回・水分摂取少ない場合、水分摂取増加は再発膀胱炎予防に抗生剤忌避戦略として有効


1.5Lかぁ 多いなぁ


日本で報道されなかった水中毒事故
Family of mother who died after drinking seven litres of water in radio contest for Nintendo Wii awarded £10m
https://www.dailymail.co.uk/news/article-1224051/Wee-For-Wii-water-drinking-contest-death-Jennifer-Stranges-family-awarded-10m.html

2018年10月1日月曜日

尿中アルブミンとCOPD発症リスクの関連性

肺の微小血管機能障害はCLRD(慢性下気道疾患)病態に直接関係し、ラットでの肺血管内皮細胞生存障害が肺の肺胞壁細胞のアポトーシスや気腫と関連するという報告あり、一方、血管内皮機能のメディエーターとしてceramideが気道閉塞、気道炎症・肺過膨脹に関連することがヒト・マウスモデルで確認され、画像ベースの微小血管マーカーでは網膜血管、心筋血管床、肺微小血管が成人肺機能・COPD重症度と関連する報告が異論ありながら存在する。一方、アルブミン尿は腎臓の血管内皮細胞障害のバイオマーカーで、全身の微小血管機能障害とも相関する。

never-smokerでも、尿中アルブミン/CrとCLRDイベントの関連性有意で、COPD発症のメカニズム上血管内皮傷害の役割が推定されるかも・・・



Albuminuria, Lung Function Decline, and Risk of Incident COPD: The NHLBI Pooled Cohorts Study
AJRCCM Articles in Press. Published on 28-September-2018 as 10.1164/rccm.201803-0402OC
https://doi.org/10.1164/rccm.201803-0402OC     
PubMed: 30261735


6ヶ所の米国住民ベースコホート
尿中アルブミン/Cr比 スポット検査
入院・死亡関連CLRD(慢性下気道疾患)発生を adjudication and/or administrative criteriaで分類

スポット検査時 肺機能悪化なし 10,961名 平均年齢 60歳、非喫煙者 51%、アルブミン尿 5.6mg/g、平均 FEV1低下 年間 31.5mL
ln-アルブミン尿 SDに対し、FEV1減少 2.81% (95% 信頼区間l [CI], 0.86-4.76%; P=0.0047)加速、同様 FEV1/FVC減少   (95% CI, 4.43- 17.62%; P=0.0011)加速、スパイロメトリ定義中等度・重度 COPD発生ハザード増加 15% (95% CI, 2-31%, P=0.0021)

イベントフォローアップ 14,213被検者あたり、ln-アルブミン尿 SD毎 COPD-関連入院/死亡率ハザード比増加 26%(95% CI, 18-34%, P<0 .0001="" nbsp="" span="">


喘息イベントは有意相関無し

現行喫煙・糖尿病・高血圧・心血管疾患無しの被検者でも同様相関


結論:米国民において、アルブミン尿は肺機能低下加速と関連し、スパイロメトリ定義COPD、COPD-関連イベント発生と相関



ACE阻害剤とスタチンの認知症予防への可能性

あらためて・・・ということになるのだろうか?認知症治療(予防)一般に言えることだが、介入からその臨床的アウトカム差異発現まで随分な時間がかかり、利益こそが命題の企業側がトライアルをするには困難な分野である。これこそ国家的・国際的な行政レベルの取り組みが必要な臨床研究分野であろう。
メーカーの利益をくすねて、行政の財政的・人的負担を減らそうとばかりする厚労省や財務省じゃ・・・こういう発想は出てこないのだろうが・・・


RAS系

  • ARBよりACE阻害剤の方に機序的説得力があり、脂溶性ACE阻害剤が再度クローズアップ? トランドラプリルだが、先発品販売中止してしまっている(https://e-mr.sanofi.co.jp/-/media/EMS/Conditions/eMR/di/information/preran_201711.pdf?la=ja-JP)。おそらく、薬効可能性を宣伝するところもないのだろう。


  • スタチン
    • 脂溶性スタチンとしては、アトルバスタチン(リピトール)、ピタバスタチン(リバロ)、シンバスタチン(リポバス)、フルバスタチン(ローコール)
    • 水溶性で気を吐いているロスバスタチン(クレストール)


    Connecting the brain cholesterol and renin‐angiotensin (RAS) systems. Potential role of statins and RAS‐modifying medications in dementia
    B. Petek  M , et al.
    Journal of Internal Medicine, 28 Sep. 2018 8 https://doi.org/10.1111/joim.12838
    https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/joim.12838?af=R


    脳内の"RASおよびコレステロール代謝経路"は、全身性のcounterpartから自律しており、コレステロール代謝物27-ヒドロキシコレステロール(27-OHC)を介して相互に関連している。このシステムは、アミロイド-βカスケード、血管機構、グルコース代謝、アポトーシス、神経炎症および酸化ストレスから、記憶および認知症の病因に寄与する。


    これらの治療と認知と認知症のリスクとの関係を調べた以前の研究では、一貫性のない結果出逢った。だが、この薬剤の血液脳関門浸透定義は困難で、認知作用機序は明確に確立されていない。

    疫学的研究・臨床的研究ともバイアス潜在が明らかで、reverse epidemiology、適応バイアス、薬剤暴露定義問題、投与量の不明確性・変化性、アウトカムと薬剤の不適切グループ化など存在


    脳コレステロールおよびRAS代謝の現在の知識、およびこれらの経路が神経変性に影響を与えるメカニズムを要約






    noteへ実験的移行

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