結核治療アウトカムバイオマーカー:IL-6

保険適用では「インターロイキン-6(IL-6)： 全身性炎症反応症候群の患者(疑われる患者を含む。)の重症度判定の補助を目的として測定した場合に、一連の治療につき２回に限り算定する。」

故に、日本では

以下の4項目のうち2項目以上を満たすときSIRSと診断する。臨床的で簡便であり迅速に診断が可能であるため，重症患者のスクリーニングとして広く浸透している。①体温＜36℃または＞38℃。②脈拍＞90回/分。③呼吸数＞20回/分，あるいはPaCO2＜32 Torr。④白血球数＞12,000/mm3，あるいは＜4,000/mm3，または10%を超える幼若球出現。

これが現状適応となる

Baseline IL-6 is a biomarker for unfavourable tuberculosis treatment outcomes: a multisite discovery and validation study

Akshay N. Gupte, et al.

European Respiratory Journal 2022 59: 2100905; DOI: 10.1183/13993003.00905-2021

https://erj.ersjournals.com/content/59/4/2100905?rss=1

【背景】 新薬やレジメンの開発を促進するために、結核治療の予後不良を示すバイオマーカーが必要とされている。血漿中サイトカインレベルが結核治療の好ましくない結果を予測できるかどうかは不明である。

【方法 】インドの薬剤感受性肺結核の成人患者において、事前に選択した20種類の血漿炎症マーカーと治療失敗、再発、全死亡という好ましくない治療成績との関連を明らかにし、内部で検証した。インドと南アフリカの主に糖尿病とHIVに感染した結核患者の2つの独立したコホートにおいて、それぞれこれらの知見を外部で検証した。

【結果】】発見解析では、治療前のインターフェロンγ、インターロイキン（IL）-13、IL-6が治療失敗と関連していた。内部検証では、治療失敗例では対照と比較して治療前のIL-6濃度が高いことが確認された。糖尿病の結核患者を主な対象とした外部検証では、治療前のIL-6濃度とその後の再発および死亡との間に関連性が認められた。同様に、主にHIVに感染している結核患者の外部検証では、治療前のIL-6濃度とその後の治療失敗および死亡との間に関連があることがわかった。

インドと南アフリカの検証コホートの結核患者 363 例のプール解析では，治療前の IL-6 濃度が高いことは，失敗（調整済み OR（aOR）2.16，95% CI 1.08-4.33，p=0.02）， 再発（aOR 5.36，95% CI 2.48-11.57，p＜0.001） および死亡（aOR 4.62，95% CI 1.95-10.95，p＜0.001 ）のリスクの上昇に関連することが示された．低体重指数，高塗抹標本グレード，空洞からなるリスク予測モデルにベースラインのIL-6を追加すると，モデルの性能が15％向上した（C-statistic 0.66 vs 0.76；p＝0.02）．

【結論】 治療前のIL-6は、好ましくない結核治療成績のバイオマーカーである。今後の研究では、ポイントオブケアでのリスク予測に最適なIL-6濃度を特定する必要がある。

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

後顧的研究:カルシウム拮抗剤による活動性結核抑制作用

後顧的症例対照研究で、DHP系CCBの方がより強固に活動性結核発症リスク抑制するとのこと

Use of Calcium Channel Blockers and Risk of Active Tuberculosis Disease

A Population-Based Analysis

Chien-Chang Lee, et al.

Originally published14 Dec 2020Hypertension. ;0

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15534

カルシウム拮抗薬（CCB）は、細胞内病原体にとって重要なミネラルである鉄の利用可能性を低下させることが知られている。それにもかかわらず、CCBの使用が臨床現場での活動性結核のリスクに影響を与えるかどうかは不明である。

 CCBが活動性結核のリスクに影響を与えるかどうかを判断するために、1999年1月から2011年12月までの間に台湾の国民健康保険研究データベースを用いて、入れ子にした症例対照研究を行った。

CCBの使用に関連した活動性結核疾患のリスクを計算するために、条件付きロジスティック回帰と疾患リスクスコア調整を用いた。サブグループ解析では、異なるタイプのCCBの効果と、異なるサブ集団における潜在的な効果の修正を調査した。

合計8164例の新規活動性結核患者と816 400例の対照群を調査した。CCBの使用は、疾患リスクスコアで調整した後の活動性結核のリスクの32％低下と関連していた（相対リスク[RR]、0.68［95％CI、0.58-0.78］）。

CCBs非使用との比較として、dihydropyridine CCBはリスク減少(RR, 0.63 [95% CI, 0.53–0.79]) で、非dihydropyridine CCBは(RR, 0.73 [95% CI, 0.57–0.94])で、前者の方がリスク減少程度大きい

 サブグループ解析では、CCBの使用に関連した結核リスクは心不全または脳血管疾患を有する患者でも同様であった。

ジヒドロピリジン系CCBの使用が活動性結核のリスクを低下させることを確認した。

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

<hr>

メカニズムとしては

CCBs reduced iron deposition, inhibited proliferation, induced apoptosis, and elevated expression of matrix metalloproteinase-13 (MMP-13) and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 (TIMP-1)

鉄とカルシウムチャネル 鉄の細胞内取り込みの機序として，トランスフェリン受容体，DMT1（divalent metal transporter 1），L型カルシウムチャネルなどがある． もともと，心筋が過剰な鉄に対して高い感受性 をもつ，つまり鉄の細胞内取り込みが多い機序 は長い間不明であった．トランスフェリン受容 体，DMT1 による取り込みだけでは説明が難し かった．L型カルシウムチャネルは，心筋細胞の 興奮収縮連関に重要な働きをしているが，この チャネルがFe2＋の細胞内取り込みに重要な働き をしていることが報告された．鉄負荷心不全動 物モデルにおいて，Ca（カルシウム）拮抗薬の 慢性投与により，心筋鉄過剰沈着およびそれに よる酸化ストレスの減少と心機能増悪改善が見 られる．

https://www.jstage.jst.go.jp/article/naika/99/6/99_1241/_pdf

臨床的レビュー結核治療

そろそろ長年基本変わらなかった結核治療がちょっと変化するかも

Clinical Review State of the Art Review
Current and future treatments for tuberculosis
BMJ 2020; 368
doi: https://doi.org/10.1136/bmj.m216 (Published 02 March 2020)
https://www.bmj.com/content/368/bmj.m216.short

要約：Google翻訳
結核（TB）の治療に関するガイドラインは、過去35年間本質的に同じままでしたが、現在変更され始めています。
進行中の臨床試験は、薬剤感受性結核、薬剤耐性結核、潜在性結核感染の治療の展望を変えることを期待しています。複数の試験で、新規薬剤、再利用薬剤、補助的ホスト指向療法、および将来の臨床試験の成功確率を高める新規治療戦略を評価しています。 HIV-TB同時感染治療のガイドラインは継続的に更新されており、表現型検査から遺伝子型検査への移行とそれに伴う結果速度の向上により、近年、薬剤耐性検査に革命が起こっています。これらの変化は長らく待ち望まれており、世界的な結核発生率の大きな格差に対処するために非常に必要です。現在、結核は単一の感染性病原体による世界的な死因の第一位ですが、多くの研究者の研究と臨床試験における多くの患者の貢献により、疾患の実質的な世界的な罹患率と死亡率が減少します。





Drug sensitive (DS) TB trials

• Shortened regimens for drug sensitive pulmonary TB (Beijing Chest Hospital)
• Randomized trial to evaluate toxicity and efficacy of 1200 mg and 1800 mg rifampicin for pulmonary tuberculosis (RIFASHORT)
• Rifapentine containing treatment shortening regimens for pulmonary TB (TBTC study 31/ACTG study A5349)
• Using biomarkers to predict TB treatment duration (PredictTB)
• Two month regimens using novel combinations to augment treatment effectiveness for DS-TB (TRUNCATE-TB)
• NC-008 trial to evaluate the efficacy, safety, and tolerability of PaMZ in DS-TB adult patients and DR-TB adult patients (SimpliciTB)

Multidrug resistant (MDR) TB trials

• NC-008 Trial to evaluate the efficacy, safety and tolerability of BPaMZ in DS-TB adult patients and DR-TB adult patients (SimpliciTB)
• Efficacy and safety of levofloxacin for the treatment of MDR-TB (Opti-Q)
• Evaluation of a standard treatment regimen for anti-tuberculosis drugs for patients with MDR-TB (STREAM) stage 2
• Treatment shortening of MDR-TB using existing and new drugs (MDR-END)
• Evaluating a new treatment regimen for patients with MDR-TB (NEXT)
• Pragmatic clinical trial for a more effective concise and less toxic MDR-TB treatment regimen (TB-PRACTECAL)
• Refining MDR-TB treatment regimens for ultra short therapy (TB-TRUST)

Extensively drug resistant (XDR) TB trials

• Evaluating newly approved drugs in combination regimens for MDR-TB with fluoroquinolone resistance (endTB-Q)
• A phase III study assessing the safety and efficacy of bedaquiline plus PA-824 plus linezolid in subjects with drug resistant pulmonary TB (Nix-TB)
• Safety and efficacy of various doses and treatment durations of linezolid plus bedaquiline and pretomanid in participants with pulmonary TB, XDR-TB pre-XDR-TB or non-responsive/intolerant MDR-TB (ZeNix)

---

薬剤感受性結核項目のみ訳

薬剤感受性結核においてはPZAによる産生環境依存投与殺菌活性は8週間に限られていること、レボフロキサシン4.5追加で治療期間短縮かどうか残る課題
リファマイシン、リファンピシン、リファペンチンの投与量増加による治療期間短縮トライアル：10mg/kg推奨から35mg/kg以上でさえ安全で有効かもしれないというのは喀痰培養陰性conversion率増加に基づく研究結果 

RIFASHORTpIIIトライアルではstandard of care (SOC) arm の600mg(10mg/dg)に対して4ヶ月治療 1200mg or 188 mg比較、TBTC Study 31トライアル SOC群に対して リファペンチン 1200 mg/日＋セカンドarmにmoxifloxacin 400mgを追加比較し結果は2020年予定

PredictTB と TRUNCATE-TBは治療短縮戦略で、前者はレントゲン上空洞無し重症でない患者でえ2ヶ月内喀痰培養陰性conversion定義での治療効果認めたが非劣性境界に到達できなかったが患者層別の研究者アルゴリズムにて4ヶ月群治療成功率は80%から93%に改善。アルゴリズムとしては胸部レントゲンからPET/CTまでの層別化であった。TRUNCATE-TBは4つのファーストライン薬剤使用したPredictTBトライアルと異なりmulti-arm、多ステージトライアルで、リファマイシンやlinezolid、clofazimine、levofloxacin、bedaquilineを4つの2ヶ月治療に加えたもので再発患者は全体的な戦略として2年間で標準治療6ヶ月の治療結果より非劣性という仮説での検証。PredictTB戦略では、これらの患者を前向きに特定し、このコホートの治療のみを短縮する。TRUNCATE-TB戦略は、再発した患者が耐性を発現せず、その後の標準的な6ヶ月の治療で治癒できると仮定して、より強力な集中相レジメンを使用して、全員の治療を2ヶ月に短縮する。 最終的に、これら2つの戦略の組み合わせは、最小限の治療負担で治癒率を最大化するのに最も成功する可能性がある。

結核菌感染・非発症者への新しい抗結核菌ワクチンの有効性・安全性など

IGRA陽性（感染＋、非発症と見なす）対象者での　抗結核ワクチン　M72/AS01_Eワクチン発症予防有効性と免疫反応は少なくとも三年間継続することが確認された

現在潜在性結核感染に関してはINH(もしくはRFP)投与なされているが、この治療との組み合わせ、そして　BCGワクチンのような非感染者対象のワクチンとの組み合わせはどうするのか、いろいろオプション展開ありそうな話



Final Analysis of a Trial of M72/AS01E
Vaccine to Prevent Tuberculosis
D.R. Tait, M. Hatherill,
DOI: 10.1056/NEJMoa1909953
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1909953


序文：結核菌ワクチン候補　M72/AS01_Eの早期解析では活動性肺結核疾患の54％予防効果が示された。

方法
2014年8月から2015年11月まで、ケニア、南アフリカ、ザンビアのセンターで活動性結核疾患の証拠がなく、18歳から50歳までの成人の結核菌感染（IGRA陽性結果で定義）を登録

被験者は、M72 / AS01Eまたはプラセボのいずれかの1か月間隔2回投与　1：1の比率で無作為に割り当て

主目的は、M72 / AS01_Eの有効性を評価して、最初の症例定義（HIV感染無関連細菌学的確認された肺結核）による活動性肺結核疾患予防効果確認

被験者は2回目投与後3年間追跡。結核の臨床的疑いの場合は、喀痰サンプルのPCR分析、抗酸菌培養、その両者。
300人の参加者からなるサブグループで、体液性および細胞性免疫応答を36ヶ月目まで評価。
安全性は、M72 / AS01Eまたはプラセボを少なくとも1回投与したすべての参加者で評価。


結果：
合計3575人の参加者がランダム化を受け、そのうち3573人が少なくとも1回のM72 / AS01_Eまたはプラセボを投与され、3330人が両方の計画された投与を受けた。

 according-to-protocol efficacy cohort被験者3289名の内、M72 / AS01_Eワクチン群 1626名中13名、プラシーボ群 1663名中 26名が初期症例定義に合致する結核発症症例(100人年比率 0.3 vs 0.6)

36ヵ月時点でのワクチンの有効性は49.7％（90％信頼区間[CI]、12.1〜71.2; 95％CI、2.1〜74.2）。

M72 / AS01_Eグループの被験者では、M72特異的抗体の濃度とM72特異的CD4 + T細胞の頻度が最初の投与後に増加し、追跡期間を通じて持続。
重篤な有害事象、潜在的な免疫介在性疾患、および死亡は、2つのグループで同頻度。

---

BCG有効性：https://jata.or.jp/terminology/z_4.html

結核：INH、RFPのMICによる再発予測

結核細菌側要素、特に薬剤感受性による再発予測可能となれば、より短期治療可能な症例の選別化が治療の早い段階で可能となるかもしれない


日本の結核診療に導入されるのはかなり後になるだろうが・・・


Bacterial Factors That Predict Relapse after Tuberculosis Therapy
Roberto Colangeli, et al., for the DMID 01-009/Tuberculosis Trials Consortium Study 22 Teams
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1715849

細菌側factorによる薬剤感受性結核患者の再発予測
INHとRFPの最小阻止濃度(MIC)から短期治療レジメン治療の安全な患者同定可能となる

薬剤感受性有りの場合短期治療4ヶ月後再発20％だが、1st ラインの治療6ヶ月患者では5
%だが、治療期間長ければ公衆衛生システムへの負担、毒性影響リスク、治療アドヒアランス不良、薬剤抵抗性出現などのリスクを生じる蓋然性が高くなる

MICによる治療層別化により治療短縮化メリットが生じればなぁ・・・と

• 再発患者のINHのbreakpoint未満baseline MIC 値は 0.0334 ± 0.0085 μg/mL、治癒患者では 0.0286 ± 0.0092 μg/mL、多重比較調整後再発群倍率 1.17 (95% CI 1.03-1.33; P=0.02) 
• 再発患者のRFPのbreakpoint未満baseline MIC 値は  0.0695 ± 0.0276 μg/mL 、治癒患者では　0.0453 ± 0.0223 μg/mL 、再発群倍率 1.53 (95% CI 1.27-1.86; adjusted P<0 .001="" li="">
• 他の群間差を含む多変量解析にて、MIC高値はやはり再発と相関
• INH、RFPへのMIC値のmodel scoreは、cross-validation analysisでの感度75％、development cohortで 予測特異度76.5%、validation cohortで感度70%、特異度 100%

---

GeneXpert MTB/RIF (Xpert; Cepheid)
http://www.cepheid.com/jp/cepheid-solutions-jp/clinical-tests-jp/critical-infectious-diseases/xpert-mtb-rif


drug-susceptibility testing using either TREK Sensititre 96-well plates (Trek Diag- nostic Systems), with customized quantities of lyophilized drugs, or Mycobacterial Growth Indi- cator Tubes (BD),

レミケード投与前QFTの意義

一つの潜在性結核感染の話題は

治療としてはINH6ヶ月投与が標準であるが代替的にRFP4ヶ月がある
RFP4ヶ月の非劣性報告がなされた( N Engl J Med 2018; 379:440-453 August 2, 2018)

である。

一方、潜在性結核感染症の判定について、「結核診療ガイド」(http://www.nankodo.co.jp/g/g9784524241453/)には、T-Spotなど施行あれば例え陰性でも主治医判断にて届け出可能と書かれている

"潜在性結核診断では届け出必須”であることもあり、主治医判断の重要性が増したと言える解釈である。

レミケードだけではないが、TNF関連Bio製剤など投与時、潜在性結核感染に関し配慮必要

---

レミケード投与前スクリーニング中QFT境界域検査後の結核

通常のQFTカットオフ値を 0.35 IU/mL　(０.１未満を陰性と日本では・・・）



ツベルクリン反応陽性、QFT (TB1 0.11、TB2 0.22)にて境界の症例
レミケード使用後、発症という事例

Tuberculosis after a borderline QuantiFERON result during screening before infliximab
European Respiratory Journal 2018 52: 1800913;
DOI: 10.1183/13993003.00913-2018

---

日本ではBCG接種歴あり、TST判定困難だが、重視すべきなのだろう

システマティック・レビュー ： 潜在性結核感染：リファペンチン＋イソニアジドレジメン

潜在性結核感染に対する 3 ヵ月のリファペンチン＋イソニアジド投与
Trials Consortium PREVENT TB Study Team

3 ヵ月のリファペンチン＋イソニアジド投与は，結核予防については 9 ヵ月のイソニアジド単独投与と同程度に有効であり，治療完遂率はより高かった．長期間の安全性モニタリングが重要となる．

N Engl J Med 2011; 365:2155-2166




http://www.jata.or.jp/terminology/k_11_2.html

間欠療法
［intermittent treatment］
間欠療法は毎日薬剤を服用する代わりに、週2回、または週3回服用する方法を指している。間欠療法が可能な理由は、結核菌は一定濃度以上の抗結核薬に一定期間以上暴露されると、一定期間再増殖出来ないためである。現在、維持期間のみ間欠に投与する方法と最初から間欠で投与する方法がある。リファンピシンよりも半減期の長いリファペンチンを用いた維持期週１回療法も軽症の結核には使用されている。

※この用語解説は結核研究所ホームページ委員会が編集したものであり、日本結核病学会用語委員会により作成されたものではありません。

Isoniazid-Rifapentine for Latent Tuberculosis Infection: A Systematic Review and Meta-analysis
AJPM https://www.ajpmonline.org/article/S0749-3797(18)31737-9/
DOI: https://doi.org/10.1016/j.amepre.2018.04.030

Evidence synthesis

15の単独研究検討、3ヶ月リファペンチン＋イソニアジド治療は他の潜在性結核感染レジメンと同等の有効性 (OR=0.89, 95% CI=0.46, 1.70)、治療完遂率高く(87.5%, 95% CI=83.2%, 91.3%)、他のレジメン： 　65.9%, 95% CI=53.5%, 77.3%)
3ヶ月リファペンチン＋イソニアジド治療は副作用イベントに関して同等リスク (r相対リスク=0.59, 95% CI=0.23, 1.52);副作用イベント中止率　(相対リスク=0.48, 95% CI=0.17, 1.34)、死亡(相対リスク=0.79, 95% CI=0.56, 1.11).

結論
3ヶ月リファペンチン・イソニアジドレジメンは、他潜在性結核感染治療レジメンに比較し安全で有効 で、治療完遂高率高い

---

上記薬剤リファペンチンは日本でまだ承認されてないようだが・・・

（ 6 ）治療完了の見込み
LTBIは自覚症状，身体所見がないために患者は一般に病識をもちにくく，治療の脱落・中断が起こりがちである。明らかに中断となる可能性が高い者（例えば，海外の渡航先でLTBI治療プログラムがないなど）に対して治療を強行して発症した場合には耐性を獲得する懸念もあることから，慎重な対応が必要である。このような中断リスクの高い患者に対しては，近年報告されたINH＋リファペンチンを週 1 回 3 カ月＝合計12回の投与をDOT（服薬支援者の目前で服薬）で治療する方法は有用と考えられる。今後わが国でもリファペンチンの承認も含めて検討の必要がある。

https://www.kekkaku.gr.jp/pub/Vol.88(2013)/Vol88_No5/Vol88No5P497-512.pdf

・・・このように書かれてるのに、認可されてない。システマティック・レビューが認可後押しになるか？

---

最近と言っても４年前認可の薬剤
「デルティバ®」 日本初の多剤耐性肺結核の適応で承認取得
http://database.japic.or.jp/pdf/newPINS/00063088.pdf


デルティバ錠５０ｍｇ 薬価 6119.10 　１回100mgを１日２回、 ２万４千円超

・・・ちょっと高額すぎないか？

QFT高値ほど結核発症リスク高い：ただしプラトーあり

ノルウェー国内レジストリデータによるQFT値による結核発症予測検討

QuantiFERON TB-Gold(QFT)検査値の高低により結核発症リスクかかわるということ


既に、　https://www.riid.or.jp/contents/faq/

Q IGRA検査の数値が高いと発病しているのでしょうか？

A 理論的にIFN-γ産生応答と抗原量は相関していると考えられていますので、検査値が高いと結核菌数が多い、すなわち発病するリスクは高い可能性があり、これを裏づける報告もあります。しかし、高いからといって必ずしも発病する訳ではありませんので、他の臨床所見や検査結果等を併せ総合的に判断する必要があります。

以上の記載がある



Stratification by interferon-γ release assay level predicts risk of incident TB
Brita Askeland Winje, et al.
BMJournals  Thorax 2018;0:1–10. doi:10.1136/thoraxjnl-2017-211147


44,875名、QFT 50,389からの前向き解析、結核発症 257名、QFT陽性 22% (n=9878)

結核リスクは、プラトーレベルまでIFN-γ値により増加、プラトー以上では付加的予後情報と相関せず
IFN-γ値 0.35 to < 1.00、 1.00 〜 <4 .00="" 11.6="" 16.5="" 19.2="" 19.8="" 31.3="" 31.6="" 4.00="" 4.7="" 49.5="" 8.8="" ci="" p="" to=""><1 .00="" 1.00="" and="" to=""><0 .35="" iu="" ml="" p="">

---

latent infection　、潜在性感染は結核管理に関して低感染症率国にとっては重要な戦略

QFTは免疫能に依存するから、T-Spotを好む傾向が強いと思う

IL-27による結核性胸膜炎診断 ・・・胸水ADA さようなら？

優秀すぎるほどの信頼性



Diagnostic accuracy of interleukin 27 for tuberculous pleural effusion: two prospective studies and one meta-analysis
Wang W, et al. 
Thorax 2017;0:1–8. doi:10.1136/thoraxjnl-2016-209718


結核性胸膜炎におけるIL-27濃度指標の診断の正確性


北京コホート カットオフ 591.4 ng/L、曲線下面積、感度、特異度、PPV、NPVはそれぞれ　 0.983 (95% CI 0.947 to 0.997)、 96.1% (86.5% to 99.5%)、 99.0% (94.7% to 100%)、 98.0 (89.4 to 99.9) 、 98.1 (93.3 to 99.8)



武漢コホートでも優秀な診断正確性確認

新規多剤耐性結核へベダキリン

日本でも新規多剤耐性結核へベダキリン認可されたそうで・・・

「サチュロ」は、ヤンセン・リサーチ・アンド・ディベロップメント社が創製したジアリルキノリン系の新規抗結核薬です。既存の抗結核薬とは異なる作用機序を有し、結核菌のエネルギー生成に必須であるアデノシン5'-三リン酸（ATP）合成酵素を特異的に阻害し、増殖期および休眠期の結核菌のいずれに対しても強い殺菌活性を示します。
日本では、承認に先立ち、2015年9月に希少疾病用医薬品として指定されています。今回の承認は、多剤耐性肺結核患者を対象とした国内第II相試験（TBC2001試験）、海外第II相試験（C208試験およびC209試験）等の結果に基づくものです。

https://www.jiji.com/jc/article?k=000000112.000006157&g=prt

• サチュロ：ベダキリンフマル酸塩錠 Bedaquiline fumarate (JAN/USAN)

http://www.info.pmda.go.jp/downfiles/ph/PDF/800155_62220A0F1025_1_02.pdf

• デルティバ：デラマニド Delamanid (JAN/USAN)

http://www.info.pmda.go.jp/downfiles/ph/PDF/180078_6222006F1029_1_04.pdf


multidrug-resistant (MDR-) および extensively drug-resistant tuberculosis (XDR-TB)が大きな問題となっている

少なくともINHとRFPの両方に耐性を示す結核菌を多剤耐性菌（ MDR-TB）
XDR-TBは、直訳すれば「拡大薬剤耐性」であるが、多剤耐性結核であることが前提であり「超多剤耐性」と試訳し、「多剤耐性に加えて二次抗結核薬に含まれる6つ区分のうち、3つ以上に耐性を持っている結核菌と定義」される

http://www.jata.or.jp/terminology/z_15.html



新規薬剤であるデラマニドもベダキリンもグループDに分類され、成人では最大6ヶ月、推奨用量、OBR (optimized background regimen)に付加して使用、臨床的なモニタリング（特に、QT間隔測定）が必要。
WHOは最近デラマニドの小児適応、但しPKデータ利用で認可

http://erj.ersjournals.com/content/erj/49/3/1602308.full.pdf

↑
論評：http://www.jata.or.jp/rit/rj/377-22.pdf

治療の潮流－2016年WHOガイドライン
2016年WHOは多剤耐性結核の治療のガイドラインを発表した。優先的に使用する薬として，日本の順位付けとやや異なる。キノロン－筋肉注射薬の次に位置する薬として，TH，リネゾリド（LZD），CS，CFZが挙げられている。ここまでが核となる結核薬で，その他の使用してもよい薬としては，一次薬であるPZA，EB，INHの高容量，その次に新薬であるベダキリン（BDQ）とデラマニド（DLM），そして最後に，PASはチエナム，メロペン，オーグメンチン等とともに中心的な役割は果たさない薬として挙げられている。

混乱しているようなので整理して、我が国の方向性を早急に明確にして欲しい

CAD:肺結核診断補助

あらゆる分野で野心的であった昭和３０-４０年の日本なら、医療の現場を巻き込んで開発迅速に進んだのだろう。物を作ろうとしないのが普通になったバブル以降。大手フィルム会社の読影システムの値段見たら単純胸部レントゲンでの比較読影システムは＊千万円これじゃ、どこも導入しないだろと・・・




胸部レントゲン（CXR)読影に於けるinter-reader reliabilityの問題克服に期待される、‘computer-aided detection’、すなわち、CAD技術を肺結核同定のため使用

　　


Computer-aided detection of pulmonary tuberculosis on digital chest radiographs: a systematic review
Pande, T. et. al.
The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, Volume 20, Number 9, 1 September 2016, pp. 1226-1230(5)

CAD4TBだけ？
http://www.delftimagingsystems.com/computer-aided-detection-for-tuberculosis-(cad4tb)---delft-imaging-systems.html

---

閾値設定に難儀？

RFP感受性結核：ガチフロキサシンを含む4ヶ月間短期治療非劣性証明できず

再発率が多いってのが一番気にかかかる。代替治療候補にすぎないのかな？

A Four-Month Gatifloxacin-Containing Regimen for Treating Tuberculosis
Corinne S. Merle, et. al.
for the OFLOTUB/Gatifloxacin for Tuberculosis Project
N Engl J Med 2014; 371:1588-1598October 23, 2014DOI: 10.1056/NEJMoa1315817

【背景】結核治療期間短縮化は症例管理・疾患制御上重大な改善要素。今回の第三相試験は、リファンピシン感受性結核症治療における、ガチフロキサシンを含む4ヶ月レジメンの有効性・安全性評価目的。

【方法】非劣性、ランダム化、オープン・ラベル、対照化トライアル
18－65歳の喀痰とマツ陽性、リファンピシン感受性ありの新規診断肺結核症（サブサハラアフリカ5カ国）
標準6ヶ月治療：EBを含む２ヶ月強化期間と、ガチフロキサシン400mg/日をEB強化期間処方の代わりとして4ヶ月レジメンの比較。

一次有効性エンドポイントは、アウトカム不良（治療失敗、再発、死亡、治療期間中脱落）を治療終了後24ヶ月時点で評価、非劣性協会は６％ポイントとし、国ごとの補正をする。

【結果】
総数1836名を、4ヶ月レジメン（治験群）と標準レジメン（対照群）に割り付け、ベースライン特性は群間でバランスが良い。

治療終了後24ヶ月時点で、アウトカム不良リスク補正後差分は、修正ITT下にて、実験群　21.0％、　対照群　17.2％で、3.5％ポイント（95％信頼区間、　－0.7　～　7.7）

国毎（ギニアの－5.4％　～　セネガルの　12.3％まで）、ベースラインの空洞存在 (P=0.04 for interaction)、BMI(P=0.10 for interaction)のheterogeneity存在

標準レジメンは、4ヶ月治療と比べ、治療期間中ドロップアウト率高く（5.0％　vs　14.6％）、治療失敗率も多い（2.4％　vs　1.7％）。しかし、再発率は低い（7.1％　VS　14.6％）
QT間隔あるいは血糖異常に関して4ヶ月レジメンでリスク増加するエビデンス認めず

【結論】
一次有効性エンドポイントにおける4ヶ月レジメンの標準治療に対する非劣性は示せなかった　(Funded by the Special Program for Research and Training in Tropical Diseases and others; ClinicalTrials.gov number, NCT00216385.)

結核：糖尿病合併時再発率増加は治療期間延長で改善する。ただし、DOTｓ徹底すれば改善。

結核治療において　｢糖尿病、じん肺、HIV等結核の気核に影響を及ぼす疾患を合併する場合・・・患者の病状及び経過を考慮して治療期間を3月間程度延長できる｣と記載されている。


文字通りだと、糖尿病コントロール良ければ延長せずに良さそうにおもえるが、糖尿病の有無だけで判断される場合も多いようだ。特に、糖尿病有無しか申請書に記載されてない場合結核審査会側はその対応に迷うこととなるだろう。


以下の報告も、糖尿病の有無だけで検討されている・・・DOTｓさえしっかりなされれば6ヶ月でも良さそうと解釈しろということなのだろうか？


Optimal Duration of Anti-tuberculosis Treatment in Diabetic Patients: Nine or Six months?`
Jann-Yuan Wang, et. al.
Chest. 2014. doi:10.1378/chest.14-0918

12688名の糖尿病、43195名の非糖尿病患者において、結核再発率2.2％と1.38％（p < 0.001 )



糖尿病患者のうち、再発率はDOTｓ導入後3.54％から1.19％へ減少。



糖尿病患者のみの内訳では、再発率は3.54％から1.19％へ減少 （p < 0.001 )



総数　4506(35.5％)を9ヶ月TB治療群で再発率は低下した(HR 0.76 [0.59-0.97]が、DOT下ではベネフィット消失 　 (HR 0.69 [0.43-1.11]) 

  

他の再発因子は、高齢、男性、悪性疾患、TB診断が昔ほど、2ヶ月後の培養陽性残存、抗結核治療一致率８０％以下。 

糖尿病と、結核治療アドヒアランスに関連する共役要素・・・さてなんだ

潜在性結核感染症治療：リファマイシン系薬剤を含むレジメンが、INH単独より短期間でよりポテンシャルあり

新しい治療レジメンとして、リファマイシンを含む3ヶ月以上治療は、INH単独よりポテンシャルが望め、活動性結核予防に有効。


Treatment of Latent Tuberculosis Infection: A Network Meta-analysis
Helen R. Stagg,et.al.
Ann Intern Med. Published online 12 August 2014 doi:10.7326/M14-1019

---

取り上げられた、リファマイシン系薬剤

• RFB：リファブチン
• RMP：リファンピシン
• RPT：リファペンチン

信頼区間よく見ると、リファンピシンとINHのみ有用性確認されてるだけのようだ・・・

RFBやRATはあくまでもRFP代替の地位

小児BCGワクチン：IGRA評価によるワクチン有効性確認 ・・・ 発症予防効果はより高い

（小児では、インターフェロンγ遊離分析（IGRA)を用いるのって、評価困難だと思ってた）


数々の有効性トライアルで、BCGワクチンの小児重症例への有効性60-80％とされ、特に髄膜炎への有効性が示されていた。地理的なばらつきが疾患既往のためよく分からずばらつきがあった。IGRAを用いたことで、BCGと肺結核感染を他の感染症を除外しつつ判定できることで、その効果を明瞭にできたところが大きい。



Effect of BCG vaccination against Mycobacterium tuberculosis infection in children: systematic review and meta-analysis
 BMJ 2014; 349
doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.g4643 (Published 05 August 2014) Cite this as: BMJ 2014;349:g4643

1950年から2013年の電子データベースによる参照リストから、14研究、 3855名の被験者

包括的リスク比　0.81（95％信頼区間, CI; 0.71 - 0.92)　、　小児へのワクチン予防効果は19％

2種のインターフェロンγ遊離分析（IGRA)、ELISpot、QuantiFERONの評価でも同様。

活動性結核発症情報有りの6つの研究（n=1745)に限定すると、感染予防効果は　27％（リスク比　0.73 , 0.61 - 0.87)、　活動性結核症への効果は 71% (0.29, 0.15 - 0.58)

感染者間で疾患発症予防効果は、58％(0.42 , 0.23 - 0.77)

IGRAによる評価による、BCG接種・結核予防効果

結核菌はヒト起源・出アフリカにまでさかのぼることができる

大規模遺伝子研究により、結核菌は、7万年前アフリカでのヒト起源にまでさかのぼることが判明。同時、この遺伝子の薬剤耐性を引き起こす39の新しい遺伝子の発見もなされた。

Out-of-Africa migration and Neolithic coexpansion of Mycobacterium tuberculosis with modern humans
Iñaki Comas ,et. al.
Nature Genetics (2013) doi:10.1038/ng.2744

17世紀から19世紀にかけて西洋においても、ヒトの死の20％が結核によるもので、高い死亡率を現在でも発展途上国においては保つ。259のM. tuberculosis complex (MTBC) 種の全ゲノム分析で、グローバルな多様性を特徴付けするデータセットを用い、この暴言筋の歴史を再考察した。結果、約7万年前からMTBC出現し、出アフリカの頃から、共に存在したことが明らかになった。

Genomic analysis identifies targets of convergent positive selection in drug-resistant Mycobacterium tuberculosis
Maha R Farhat, et. al.
Nature Genetics (2013) doi:10.1038/ng.2747

116の新しい配列、7つの配列化結核菌全ゲノムを用い、47の薬剤耐性菌種特異的genome-wideな検討。既知耐性マーカー100％検出する、ヌクレオチド位置・遺伝子状の変異を同定。加え、39のゲノム領域のpositive selectionを発見。これらは細胞壁合成、翻訳調整、DNA修正経路に関わる成分をencodeする領域であった。
一つの遺伝子、ponA1の変異の機能的遺伝子解析により、リファンピシン存在下でのin vitro増殖が示された。

ＣＯＰＤ：吸入ステロイドは結核発症リスク増加をもたらす

経口ステロイドと抗ＴＮＦ-αは結核リスク増加するが、吸入ステロイドのリスクに関しては知識に乏しい、後顧的コホート研究(2000年1月１日から2005年１２月３１日)





Inhaled Corticosteroid Is Associated With an Increased Risk of TB in Patients With COPD
Jung-Hyun Kim, et. al.
Chest. 2013; 143(4):1018-1024. doi:10.1378/chest.12-1225

結核発症２０名

Kaplan-Meier推定にて、結核のレントゲン的後遺症所見を有する場合の、ICSユーザー間の結核発症リスク増加 (p < 0.001)

多変量Cox回帰にて、ICS使用は、胸部レントゲン正常患者でも、独立した肺結核発症のリスク要素 (　ハザード比, 9.079; 95% CI, 1.012-81.431; P = .049)

結核既往レントゲン後遺症を有する場合も同様　 (は, 24.946; 95% CI, 3.090-201.365; P = .003).

ERS小児結核 アドボカシーの提唱をするらしい

Childhood tuberculosis: progress requires an advocacy strategy now
ERJ August 1, 2012 vol. 40 no. 2 294-297
http://erj.ersjournals.com/content/40/2/294.full

抗結核治療：A-824/moxiflocacin/PZA 迅速に抗結核効果をもたらす

この新しい薬剤組み合わせ治療は臨床的に期待できるようだ


Early bactericidal activity (EBA)は抗結核薬剤臨床研究の第一歩。ebaは、治療期間中の喀痰結核菌負荷量の変動を定量化したもので、結核菌リキッド培養中の time to positivity (TTP)は、アガール・プレートのCFU数から引き出すもの
 

以下の組み合わせで、感受性・多剤耐性結核治療にもっとも有効性と判断

・　A-824　 200 mg / day
・　moxifloxacin　：　アベロックス　200 mg a day
・　pyrazinamide　：ピラジナミド　25 mg/kg (range 20—30 mg/kg) / day

 14-day bactericidal activity of PA-824, bedaquiline, pyrazinamide, and moxifloxacin combinations: a randomised trial
The Lancet, Early Online Publication, 23 July 2012


14日間EBA（ early bactericidal activity） はstandard treatment (ten; 0.140 [0.094])に比べ

PA-824-moxifloxacin-pyrazinamide　 (n=13; 0.233 [SD 0.128])
bedaquiline (14; 0.061 [0.068])
bedaquiline-pyrazinamide (15; 0.131 [0.102])
bedaquiline-PA-824 (14; 0.114 [0.050])

以上は有意に高率

bilinearにlog₁₀CFU低下

PA-824-pyrazinamide (14; 0.154 [0.040])は高率でない

耐用性良好、安全性アピール


PA-824-moxifloxacin-pyrazinamide は、事前設定QTｃ延長のため1例中断。

---

新しい抗結核薬として世界的に注目を浴びている最も有望な新薬は、現在臨床治験phaseⅠの開発段階にあるnitroimidazopyran（代表化合物PA-824）である。PA-824 は脂質の生合成阻害とタンパク質の合成阻害という２種類の作用機序を有する新しい系統化合物で、分裂増殖期・発育休止期の結核菌に対してともに滅菌的な活性を示し、多剤耐性結核菌に対しても有効性を示す。

http://www.jata.or.jp/rit/rj/project7.pdf


アベロックス（Moxifloxacin）

ブラジル：就学時BCGワクチンの有効性

ブラジルのクラスターランダム化トライアル


Effectiveness and cost-effectiveness of first BCG vaccination against tuberculosis in school-age children without previous tuberculin test (BCG-REVAC trial): a cluster-randomised trial
The Lancet Infectious Diseases, Volume 12, Issue 4, Pages 300 - 306, April 2012 


多くの発展途上国でルーチン・ワクチンの一つとして乳児BCGワクチンがなされている。就学年齢時のワクチンは低所得・中所得国では確認されてない。

就学時ワクチン有効性確認のためのcluster-randomised trial (BCG REVAC)

乳児期BCGワクチンなしの、７－１４歳時のツベルクリン状態不明の対象者

ランダム化し、BCG群　３８５学校、２０６２２名と、対照群　３６５学校、１８５０７名

粗発生率

BCG群　５４．９（９５％CI　４５．３－６６．７）/１０万人年
対照群　７２．７（９５％CI　６２．８－８６．８）/１０万人年

ワクチン包括的有効性は就学時BCGワクチン初回で、２５％（３－４３％）

Salvadorでは、ワクチン有効性　３４％（８－５３％）、１例発症予防するためのワクチン接種者人数は３８１名で、治療より安価となった。

副作用頻度は低く、腋下リンパ節炎１名、BCGワクチン１ｃｍ以上の皮膚潰瘍　１例。

---

日本では、まだ、高齢者を主体に感染者が多い。しかし、乳児期のBCGワクチン脱漏例は、そのまま放置されている。