不健康食、肥満はともに微量アルブミン発生のリスク要素

”不健康食、肥満はともに微量アルブミン発生のリスク要素”という論文

15年間の時間規模で、不健康食と肥満は、微量アルブミン尿頻度を約2倍増やす

(OR 2.0, 95% CI 1.1-3.4、 1.9, 95% CI 1.1-3.3)

早期腎障害の時点での不健康ライフスタイルは、CKD病期進行の大きな問題

Lifestyle-Related Factors, Obesity, and Incident Microalbuminuria: The CARDIA (Coronary Artery Risk Development in Young Adults) Study

American Journal of Kidney Diseases 
Available online 17 April 2013

アフリカ系アメリカ人・白人　2354名, 28-40歳
ベースラインで微量アルブミンもeGFR <60 m="" min="" ml="" sup="">2

未満でもない対象者
1995−1996年ベースラインと3つの5年フォローアップ研究データ

【不健康要素】
・現行喫煙
・運動
・ファストフード週間
・空腹時食事習慣
・肥満
・食事の質（DASH-diet要素：フルーツ、野菜、低脂肪食、全粒穀物、ナッツ、legume摂取と、減塩・糖化甘味料・red/processed meatの減量

15年間フォローアップで、微量アルブミン尿　77 (3.3%)
多変量補正後、diet qualityの悪い場合と肥満が、有意に微量アルブミン尿と相関
(OR,  2.0; 95% CI, 1.1-3.4、 1.9; 95% CI, 1.1-3.3)
現行喫煙は微量アルブミン尿と相関(OR, 1.6; 95% CI, 0.9-2.8)だが、信頼区間は1.0をクロス。
低運動活動性、fast food消費もいずれも微量アルブミン尿と関連せず　(OR, 1.0; 95% CI, 0.5-1.8、 1.2; 95% CI, 0.7-2.3)
不健康ライフスタイル関連要素(食事の質の問題点、現行喫煙、肥満)をもたない対照と比べ、微量アルブミン発生補正オッズ比は、不健康ライフスタイル要素 1 (OR, 2.3; 95% CI, 1.3-4.3)、2 (OR, 3.7; 95% CI, 1.8-7.7)、 3 (OR, 7.3; 95% CI, 2.1-26.1)に対して、それぞれ131％、273％、634％。

重症患者：高コルチゾール血症・低コルチコトロピン血症 ：コルチコトロピン減少がコルチゾール代謝低下に寄与

重症疾患では高コルチゾール血症となり、ストレスによるHPA（視床下部・下垂体・副腎）系の関与とされているが、低コルチコトロピン濃度も報告されており、コーチゾル代謝減少に関わる


重症患者では・・・

・コルチコトロピン減少　→　コーチゾルクリアランス低下

・コルチゾール産生83％増加

・コーチゾルクリアランス低下　

この影響で、3.5倍ほど血中コルチゾール高値


すなわち、重症患者では、コーチゾル代謝酵素蛋白の発現量低下・活性低下により、コーチゾルのbreakdown低下をもたらし、高コルチゾール血症及びコルチコトロピン抑制をもたらす。

Reduced Cortisol Metabolism during Critical Illness
Eva Boonen, et.  al.
N Engl J Med 2013; 368:1477-1488　April 18, 2013

ICU　158名、　マッチ化対照 64名

5つの観点から測定：

・日々の濃度

・重水素標識ステロイドホルモンとトレーサーによる、血中コーチゾルクリアランス、代謝

・産生hydrocortisoneの血中クリアランス

・尿中コルチゾール値

・肝臓・脂肪組織でのmRNAと蛋白

対照群に比べ、重症患者では、一致して総・遊離血中コルチゾール高値 

しかし、コルチコトロピンは低値 

(p < 0.001 ；両比較とも）

重症患者では、コルチゾール産生　83％程度高値  (p= 0.02)

トレーサー注入中、hydrocortisone 100 mg投与後も、コルチゾールクリアランス50％超減少　 (両比較とも、　P≤0.03 ) 

これら全てのファクターを考慮すると、対照比較すると、血中コルチゾール値は、3.5倍ほど増加　 (P<0 .001="" br="">

コーチゾルクリアランスの障害もまた、コルチコトロピン刺激によるコルチゾール応答減弱と相関。

コルチゾール代謝の低下は、肝臓・腎臓でのコーチゾル不活化低下と関連する。

尿中ステロイド比、トレーサー動態、肝臓生検試料評価ともこれを示唆する　 (全て：P≤0.004 )

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重症身体ストレスを来すような重篤な状態は高コルチゾール血症が多い。ストレスによるHPA系の活性化が関与し、コルチコトロピンによるストレス起動活性化・コルチコトロピン起動コーチゾル産生増加をもたらす。しかし、このようなストレス反応は必ずしも小河改善に関して十分とは言えず、比較的副腎機能低下をもたらしているものと考えられている。しかしながら、重症患者では高コルチゾール状態が持続しており、このような作用とは奇異的な事象となっている。
加え、コーチゾル産生には、炎症惹起性サイトカインの作用で説明されたり、コルチコトロピン抑制によるコーチゾル産生メカニズムの血中コーチゾル減少阻害効果の影響が関係していることで説明されるようになっている。上記検討がそれを支持している。

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重症状態遷延化した患者の剖検例の副腎は比較的重く、充実細胞(compact cell)欠如細胞が、脂肪含有束-網状層細胞を置き換えている。多くは重症低血圧やinotropeやvasopressorを受け、SIRS合併多く、出血性壊死や壊死による構造変化を有する。副腎不全の患者の一部に糖質コルチコイド治療奏功例があることも知られている。一方、重度ストレスはHPA系を活性化するが、コルチコトロピン値は抑制、逆にコーチゾル値は増加する。この乖離の理由は不明。全身性炎症は様々なサイトカインの増加により特徴づけられ、IL-6やTNF-αの関与が考え等得る。
このメカニズムについて上記論文で報告があったわけだが、９、１１、１２α、１２β部位重水素D4標識コーチゾルで産生や代謝を正確に測定された。１１β-HSD2、5β-reductase、5α-reductase酵素による代謝転換の減少により、コーチゾルのクリアランスが低下した。

D3/D4コーチゾル比の減少はD3コーチゾルへの転換減少を示し、コーチゾンからコーチゾルへの変換が保たれてることを意味する。

重症疾患へのグルタミン酸・アンチオキシダント投与 ：無効もしくは予後悪化

病態を説明するにはオキシダント・アンチオキシダントは必須だろうが、創薬として真に成功した薬剤って存在するのだろうか？

一応、グルタミンサプリメントの重症疾患への感染症合併症率低下、入院期間短縮効果が示されている

Glutamine supplementation in serious illness: a systematic review of the evidence.

Crit Care Med. 2002 Sep;30(9):2022-9.

否定的な報告が多くなった

Andrews PJ, Avenell A, Noble DW, et al. Randomised trial of glutamine, selenium, or both, to supplement parenteral nutrition for critically ill patients. BMJ 2011;17:1542-1542 

今回の報告で、グルタミンに関する有害性が明らかになったが、正確なメカニズムは不明。仮説として、サンプルの問題、30g/日以上の高用量すぎる例があった問題、投与タイミングの問題など、筆者等は、グルタミン濃度低下では必須と考え、投与していたが再考の時期と考えられるとのこと。サプリメントに関しては、セレニウムなど地域土壌的な問題も議論されている。


A Randomized Trial of Glutamine and Antioxidants in Critically Ill Patients
Daren Heyland, et. al.
for the Canadian Critical Care Trials Group
N Engl J Med 2013; 368:1489-1497April 18, 2013

盲験２×２区分トライアル、1223名の重症患者(カナダ・US、ヨーロッパ　４０施設ICU)
多臓器不全で、機械式人工呼吸患者

グルタミン、アンチオキシダント、両者併用、プラシーボの比較

グルタミンサプリメントをICU入室後24時間内に投与し、静注・経口で投与

プライマリアウトカムは、28日めの死亡率
interim-analysisモデルのため、p値は最終分析では0.044未満を統計学的有意とする


（グルタミン関連）
グルタミン投与患者では、非投与患者と比べ、28日めの死亡率増加傾向
(32.4% vs. 27.2%;　補正オッズ比, 1.28; 95% 信頼区間l [CI], 1.00 to 1.64; P=0.05)

6ヶ月め在院合併症・死亡率は有意にグルタミン投与群で非投与群比較で多い

グルタミンは、臓器障害、感染性合併症に関して影響認めず

（アンチオキシダント）
アンチオキシダントは、28日目の死亡率に影響与えず　 (30.8%, vs. 28.8% with no antioxidants; 補正オッズ比, 1.09; 95% CI, 0.86 to 1.40; P=0.48)
他の全てのセカンダリエンドポイント(ICU滞在期間、感染性合併症発症、多臓器不全スコア、人工呼吸期間、入院期間、抗生剤使用、6ヶ月目の死亡率)でも同様

重篤な副作用に関する群間差なし(P=0.83)

【米国】手術過誤するほど利益幅増加

手術過誤は、入院期間平均を延長させ、合併症無しの個人保険患者に比較して、profit margin(利益幅)が330％ほど増加する。　エラー無しに比べ、エラー有りの患者では190％も処置増加することとなる。

手術の質改善の経済的インセンティブをもたらさないという強力なエビデンスを示す報告と、Press release

Relationship Between Occurrence of Surgical Complications and Hospital Finances
Sunil Eappen, et. al.
JAMA. 2013;309(15):1599-1606.

12の米国南部非営利病院の2010年の行政データの後顧的解析

主要アウトカム測定：

病院経費、総収入、貢献利益 （contribution margin売上高から、各責任単位が管理可能な原価・費用を差し引いて算出した利益。各部門が全体の利益にどれだけ貢献したのかという意味で、貢献利益と呼ばれる；この場合は、総収入−経費）を手術合併症の有無で検討

34256手術後退院のうち、1820名（5.3％、　95％ CI, 4.4%-6.4%)で1つ以上の手術合併症

合併症無しと比較し、合併症ありの場合、貢献利益と相関し、プライベート保険患者 ($55 953 vs $16 936)では、貢献利益は$39,017 (95% CI, $200,069-$50,394;  p < 0.001)増加、メディケア ($3629 vs $1880)での患者あたりの貢献利益は $1749 (95% CI, $976-$3287; P < .001) 増加。

プライベート保険では40％(13,544)カバー、Medicareでは45％(15,406)カバー、目ディケイド　4％(1336)、自己支払いカバー　6%(2202)の病院システムに対して、合併症発生は、患者あたりの貢献利益 $8084 (95% CI, $4903-$9740; P < .001)増加させ、患者あたりの総コストmarginを減少させる　(95% CI, $5103-$10 507; P < .001) ($1013 vs −$6422)

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最善の努力をして手術合併症や手術過誤を減らすほど、貢献利益増加するというのが、包括払いの根拠だった訳だが 、抜け穴探しによる別の問題も発生したり、早期退院を促しすぎて再入院や患者家族負担増加や患者QOL低下させてるのではないかという疑念もある。
米国の現行システム上の固有問題なのかどうか、あらためて議論する必要がある。

アホマスコミが、偏ったほうどうざいりょうに