テストステロン値と非アルコール性脂肪肝疾患

横断調査研究だとどうしてもミスリードされやすくなる
まるで、テストステロン製剤でNAFLD改善するかの如く・・・


米国内横断調査(National Health and Nutritional Examination Survey) 2011-2012


Serum testosterone and non-alcoholic fatty liver disease in men and women in the US
Jeong Yoon Yim, et al.
Liver International. 2018;1–9.

4758名、男性４９．４％　非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)疑診は、性別特異的差はあるものの、テストステロン濃度と逆相関を認める

多変量解析にて、テストステロン濃度低値は、年齢・肥満・メタボリックリスク要素補正後、NAFLD疑診オッズ漸増的増加 

女性閉経状況による２群分割後、閉経後女性で有意相関
NAFLD疑診補正オッズは男性　1.72-1.99、　閉経後女性 2.15-2.26

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テストステロン・サプリメントに関してその効能と有害性に関しては両者存在する
故に　全く安全というわけには行かない

心血管イベントベネフィット効果とリスク作用報告2分されている

Cardiovascular benefits and risks of testosterone replacement therapy in older men with low testosterone.
Hosp Pract (1995). 2018 Apr;46(2):47-55.doi: 10.1080/21548331.2018.1445405. Epub 2018 Mar 1.

小児・成長期：フルクトース摂取（炭酸飲料や甘味飲料など）と高尿酸：非アルコール性脂肪性肝疾患

フルクトース高摂取と高尿酸血症は、NAFLD(非アルコール性脂肪性肝疾患)をもたらす


"Serum uric acid concentrations and fructose consumption are independently associated with NASH in children and adolescents," Journal of Hepatology, DOI: 10.1016/j.jhep.2016.12.025
Read more at: https://medicalxpress.com/news/2017-02-fructose-consumption-linked-liver-disease.html#jCp


イタリアとイギリスの研究チームがNAFLD　271名の肥満小児（平均　12.5歳）にて肝生検を行い診断
主なフルクトース摂取源はやはり炭酸飲料や甘味飲料
被検者の90％が週1回以上ソーダやソフトドリンク飲料、95％ほどが朝・夕方スナック（クラッカー、ピザ、塩分の多い食品、ビスケット、ヨーグルト、他スナック類）摂食

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NAFLDにおいて、フルクトース摂取が重要な疾患発症リスク要素というのは昨今多く取り上げられている

J Hepatol. 2008 Jun; 48(6): 993–999.

さらに、尿酸とフェリチンの役割も・・・

Role of Serum Uric Acid and Ferritin in the Development and Progression of NAFLD
Int J Mol Sci. 2016 Apr; 17(4): 548.  

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4849004/ 

Pathogenetic pathways of the association between ferritin and NAFLD. Up arrow in the boxes: increase; down arrow in the boxes: decrease.

Pathogenetic pathways of the association between serum uric acid and NAFLD. Abbreviations: SUA, serum uric acid; ROS, reactive oxygen species; ER, endoplasmic reticulum; NAFLD, non-alcoholic fatty liver disease.

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高尿酸血症ってのは悪もの？


EPOCH-JAPANでは、尿酸値と死亡率にJ現象ありなのだが・・・

Serum Uric Acid and Mortality Form Cardiovascular Disease: EPOCH-JAPAN Study
EPOCH-JAPAN GROUP
https://www.jstage.jst.go.jp/article/jat/23/6/23_31591/_article

他には、男性のみの現象という報告もある


Sex-specific Relationship of Serum Uric Acid with All-cause Mortality in Adults with Normal Kidney Function: An Observational Study.
J Rheumatol. 2017 Jan 15. pii: jrheum.160792. doi: 10.3899/jrheum.160792.

肝肺症候群：CTによる鑑別困難

CT Scan Does Not Differentiate Patients with Hepatopulmonary Syndrome from Other Patients with Liver Disease
Yingming Amy Chen, et. al.
PLOSone Published: July 6, 2016


HPS患者23名、HPS無し肝障害 29名、52名の性別年齢マッチ化対照

上肺ゾーンと下肺ゾーンで、artery-bronchus ratios (ABRs)比を計算:delta ABR
これと、PaO2　A-aDO2、 macroaggregated albumin shunt fraction、拡散能の相関評価


下肺ABR増加、deltaABR増加有意

しかし、肝疾患患者ではHPS有無で差を認めず
CT測定値と臨床的評価パラメータと相関有意性なし

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肝疾患合併症としてはまれ、肝障害、肺内血管拡張(IPVD, intrapulmonary vascular dilation)、酸素化障害を有し、肝疾患患者の8-33%HPS関連
http://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/rccm.201209-1583CI

糖尿病前症・2型糖尿病(T2DM)患者の非アルコール性脂肪肝炎：ピオグリタゾン効果

武田「ザファテック」の併用薬とHbA1ｃの推移グラフなのだが・・・

 治験開始時の処方薬で分類されているに過ぎないので、解釈困難
 TZD薬剤がもっともHbA1ｃ低下させる・・・というミスリードにも繋がる危険な表示

 へたすれば「CASE-J」アゲインとなるぞ！



・・・といいつつ、糖尿病前症・2型糖尿病(T2DM)患者の非アルコール性脂肪肝炎について改善効果を示す報告



Long-Term Pioglitazone Treatment for Patients With Nonalcoholic Steatohepatitis and Prediabetes or Type 2 Diabetes Mellitus: A Randomized, Controlled Trial
Kenneth Cusi, at. al.
Ann Intern Med.Published online 21 June 2016 doi:10.7326/M15-1774

ランダム化2重盲検：NASHおよび（prediabetes / T2DM)
セッティング: University hospital.

被検者：患者(n=101) 糖尿病前症・T2DMで、生検確認NASH：一般住民・外来クリニックから登録

介入：
全例hypocaloric diet (500–kcal/d deficit from weight-maintaining caloric intake) → ランダム化
・pioglitazone, 45 mg/d, or placebo for 18 months→18-month open-label phase with pioglitazone treatment.


測定：プライマリアウトカムは、NASH活動性スコアnonalcoholic fatty liver disease activity score (NAS)の2つの組織影後李：2ポイント以上減少で、線維化悪化を示さない状態
セカンダリアウトカムは、他の組織学的アウトカム、肝TG含有値（MR及びプロトンスペクトロスコピー）と代謝パラメータ


結果：
・ピオグリタゾン割り付けのうち、プライマリアウトカム到達　58％（治療差、41％ポイント[95% 信頼区間; CI, 23 - 59% ポイント]、NASH減少　（治療差、 32%ポイント(CI, 13 - 51 %ポイント)) ( p ＜ 0.001)

・個別組織スコア改善にも関連
・　fibrosis score (treatment difference, −0.5 [CI, −0.9 to 0.0]; P = 0.039);
・肝臓内TG含有量　19% →　7% (治療差、　, −7 %ポイント [CI, −10 to −4 %ポイント]; P ＜ 0.001)
・脂肪組織、肝臓・筋肉インスリン感受性改善　(P ＜ 0.001 vs. placebo for all)

18ヶ月の代謝・組織学的改善は治療後36ヶ月持続
副事象包括発生率は群間差認めないが、体重増加はピオグリタゾンで増加　(2.5 kg vs. placebo).

研究の問題点：単一施設研究　

結論：長期ピオグリタゾン治療は安全で、糖尿病前症・T２DMのNASH患者での治療として有効。

尿酸とアルコール性肝障害の関連：尿酸・ATPはアルコール性肝障害の肝細胞・免疫細胞クロストークを介在する

 尿酸とアルコール性肝障害の関連

NLRP3インフラマソームは、鋭利な末端を有する刺激性粒子である尿酸結晶やアスベストなどによってリソソームの膜が損傷を受けた際には過度に活性化し、重篤な組織障害を引き起こす。よって、NLRP3インフラマソームは、感染症や炎症性疾患の有力な治療標的と考えられている。

・・・痛風治療薬である微小管重合阻害剤コルヒチンが尿酸結晶によるNLRP3インフラマソームの活性化を抑制する機序を明らかにした 

http://shushoku-signal.com/soshiki/kobo/saito.html


アルコール性肝障害は可逆性のステージから進行するには炎症プロセスが必須。腸管から肝臓へのLPSのtranslocationがアルコール性肝障害の炎症プロセスに必要とまでは分かっていたが、炎症に必要な内因・代謝的危険信号は不明であった。


内因性代謝性危険シグナルである、尿酸、ATPが、肝細胞と免疫細胞の炎症性クロストークに関わり、アルコール誘因肝障害にクリティカルな役割を果たしていることが分かった。



Metabolic danger signals, uric acid and ATP, mediate inflammatory cross-talk between hepatocytes and immune cells in alcoholic liver disease
Jan Petrasek, et. al.
JLB,Published online before print May 1, 2015

尿酸とATPが主要な炎症誘発危険シグナルであることを、健康ボランティアあるいはヒト肝細胞へのエタノール暴露にて評価。in vitroでは、NLRP3欠損マウスにエタノール食を与え、尿酸、ATPのシグナリングダウンストリーム評価。
肝細胞が内因性炎症性シグナルの重要な発生源であることが示され、障害幹細胞と免疫細胞間のパラクライン炎症クロストークにおいて尿酸、ATPが介在している。IL-1β、TNF-α発現増加する。尿酸・ATPのリガンドセンシング成分であるNLRP3欠損マウスでは、アルコール肝障害予防的にとなり、肝障害・脂肪肝が減少する。

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非アルコール性脂肪肝疾患は？




http://www.nature.com/nri/journal/v9/n4/box/nri2510_BX2.html

重症アルコール肝障害へのペントキシフィリン投与は生存予後改善せず、ステロイドは短期的効果のみ

重症アルコール肝障害へのペントキシフィリン or プレドニゾロントライアル

1103名対象とする、多施設二重盲検ランダム化2×２区分トライアル

ペントキシフィリンはアルコール性肝障害患者の予後を改善せず
プレドニゾロンは28日目の予後改善の可能性有るが、長期的には改善効果認めず

Prednisolone or Pentoxifylline for Alcoholic Hepatitis
Mark R. Thursz, et. al.
for the STOPAH Trial
N Engl J Med 2015; 372:1619-1628April 23, 2015

第28日死亡率
プラシーボ　　17% (45 of 269 patients)

プレドニゾロンｰプラシーボ群　　14% (38 of 266 patients) i
ペントキシフィリンｰプラシーボ群　　19% (50 of 258 patients)
プレドニゾロンｰペントキシフィリン群　13% (35 of 260 patients)



28日死亡率オッズ比
ペントキシフィリン　　1.07 (95% confidence interval [CI], 0.77 to 1.49; P=0.69)
プレドニゾロン　　0.72 (95% CI, 0.52 to 1.01; P=0.06)



90日・1年後において、群間差消失



重度感染　プレドニゾロン群　13％　vs プラシーボ　7％　(P=0.002)

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http://merckmanual.jp/mmpej/sec03/ch025/ch025a.html

アルコール性肝疾患に対する特異的な治療はほとんどない。アルコール性肝炎における副腎皮質ステロイドの有用性については議論されているが，これらの薬剤は最も重症の患者には有用であると思われる。線維化を減少させる薬剤（例，コルヒチン，ペニシラミン），または炎症を抑える薬剤（例，ペントキシフィリン）の有効性は証明されていない。アルコールによる肝臓の高代謝状態が推測される場合，プロピルチオウラシルがいくらか効果を示すかもしれないが，受け入れられたことはない

CTRP1 (complement-C1q TNF-related protein 1) は、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD) のマーカー

CTRP1 (complement-C1q TNF-related protein 1) は、NAFLDのマーカー

２型糖尿病、NAFLDいずれかもしくは両者併病で増加


Circulating Level of CTRP1 in Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD): Is It through Insulin Resistance?
Parisa Shabani, et. al.
PLOS Published: March 13, 2015 DOI: 10.1371/journal.pone.0118650



CTRP1は以下と相関

・　fasting blood glucose (P<0 .001="" p="">・　homeostasis model assessment of insulin resistance (P<0 .001="" p="">・　body mass index (P=0.001)
・　alanine amino transferase (P=0.002)
・　gamma glutamyl transferase (P<0 .001="" p="">・　liver stiffness (P<0 .001="" p="">

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ホントに知りたいのは、ウィルス性肝炎や自己免疫疾患との鑑別、特に非B非C肝炎なんだけどなぁ

BMJ臨床レビュー:NAFLD

日本のガイドラインがあまりにひどかった
http://www.e-hon.ne.jp/bec/SA/Detail?refShinCode=0100000000000033081595&Action_id=121&Sza_id=B0


何がひどいって、ＢＭＪのレビューにある　”Ｏwing to the slow progression of NAFLD, randomised clinical trials have been unable to identify drugs that conclusively reduce progression to cirrhosis, but sustained weight loss has been shown to improve liver function test results and liver histology and thus lifestyle improvement remains the key intervention”


こういう科学的エビデンスを無視して、特定の薬物を推奨しているかのごとき、まとめをおこなってるところ。メーカーとの利益相反が疑われてもしかたねぇくだらないガイドラインだった。
しかも、メトホルミンじゃなく、アクトス・・・


日本のガイドラインはほんと信用できない。


Clinical Review
Non-alcoholic fatty liver disease
BMJ 2014; 349 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.g4596 (Published 29 July 2014) Cite this as: BMJ 2014;349:g4596

PBC・非アルコール性脂肪肝炎：オペチコール酸

オベチコール酸（INT747、DSP-1747）




Global PBC Study Group (the 'PBC Supergroup')
Intercept Announces Positive Pivotal Phase 3 POISE Trial （NCT01473524）Results
 -OCA Meets Primary Endpoint With High Statistical Significance of 　＜　0.0001
http://ir.interceptpharma.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=833072
検査値をプライマリアウトカムとしている（T.bil、ALP)


FLINT（The Farnesoid X Receptor Ligand Obeticholic Acid in Nonalc
oholic Steatohepatitis Treatment）トライアル
http://ir.interceptpharma.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=818119
病理組織学的改善効果をプライマリアウトカムとしている

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米バイオ医薬品企業インターセプトの劇的変化  2014年 1月 15日 15:49 JST

マーク・プルザンスキー氏（46）は10年前、インターセプト・ファーマシューティカルズをニューヨークのウェストビレッジのマンションで1人で経営していた。負債額は10万ドル。同社の当座勘定には一時4.41ドルしかなかったこともあった。週金曜の時点で、従業員45人のインターセプトはバイオ医薬品業界で最も注目される企業となり、その時価総額はこの1週間で14億から68億ドルへと6倍 以上に膨らんだ。米国立衛生研究所（NIH）が資金提供して実施された臨床試験（治験）で肝臓の治験薬が予想を上回る結果が10日に明らかになったため だ。・・・

システマティックレビュー：C型慢性肝炎ウィルス感染の線維化・肝硬変診断のための血液検査

APRIが線維化・肝硬変同定のため比較的高評価のようだ。FibroTestと対比必要なようだが・・・


Blood Tests to Diagnose Fibrosis or Cirrhosis in Patients With Chronic Hepatitis C Virus Infection: A Systematic Review
Roger Chou,  et. al.
Ann Intern Med. 2013;158(11):807-820. doi:10.7326/0003-4819-158-11-201306040-00005 

172の研究にて診断正確性評価

臨床的意義のある線維化同定のため
血小板数、年齢・血小板指数(age-platelet index)、AST-血小板指数（aspartate aminotransferase–platelet ratio index (APRI)）、FibroIndex、 FibroTest、  Forns indexは、通常カットオフ値にて、5-10の陽性尤度で、areas under the receiver-operating characteristic curve (AUROCs)は 0.70　（range 0.71 - 0.86)

肝硬変同定のため
血小板数、年齢血小板指数、APRI、Hepascoreは、尤度比中央値　5-10、AUROC　0.80以上 (range, 0.80-0.91)

Göteborg University Cirrhosis Index と Lok index は、陽性尤度　軽度低下　（4.8、 4.4) 

直接比較として、肝硬変同定のためのAPRIは、FibroTestに比べAUROC軽度減少相関、しかし、線維化・肝硬変同定のためには、AST-ALT比よりはAUROC高値

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Age-platelet index

Platelet count (× 103/mL): ≥ 225 = 0; 200-224 = 1; 175-199 = 2; 150-174 = 3; 125-149 = 4; < 125 = 5

Asparate aminotransferase-platelet index (APRI)

AST [ULN]/platelet count [103/mL]) × 100 Age (years): <30 0="" 30-39="1;" 3="" 40-49="2;50-59" 60-69="4;" 70="5</blockquote">
FibroIndex

1.738 - 0.064 (platelets [x 104/mm3]) + 0.005(AST [IU/L]) + 0.463 (gamma globulin [g/dl]) (参照)

FibroTest


Forn index

7.811 – 3.131 x ln platelet + 0.781 x ln GGT + 3.647 x ln age – 0.014 x cholesterol

Hepascore →　参照；
http://www.clinchem.org/content/51/10/1867/T3.expansion.html


Göteborg University Cirrhosis Index

Normalized ASTX prothrombin-INR ×100 / Platelet count (×109/L) (参照；http://journals.tubitak.gov.tr/medical/issues/sag-09-39-6/sag-39-6-6-0902-11.pdf）

Lok index

Lok score: log odds = -5.56 - 0.0089 × number of platelets (10³/mm³) + 1.26 × (AST/ALT) + 5.27 × INR
Lok = [exp (log odds)]/ [1 + exp (log odds)] 

コーヒーで、原発性硬化性胆管炎リスク減少、原発性硬化性胆管炎理数減少認めず

DDW2013 ５月１８日から２１日まで

DDW2013 Press Release


コーヒーの自己免疫疾患への影響


線維化リスク減少は関連するが、数杯のコーヒーで、自己免疫性肝疾患のリスク減少と関連することが、Mayo Clinic研究者から報告、PSC(原発性硬化性胆管炎)のリスク減少が示された。データでは、PBC（c）への影響は認めなかった。


Coffee Consumption Associated with Reduced Risk of Autoimmunue Liver Disease
http://www.ddw.org/news/articles/2013/05/18/coffee-consumption-associated-with-reduced-risk-of-autoimmunue-liver-disease

ドナー肝体外生存２４時間可能へ

イギリス　Ｏｘｆｏｒｄ大学開発のデバイスで、ドナー肝臓を２４時間体外生存下保存可能となった。現在はアイスボックス冷却で、１４時間までしか機能温存できない。
ヒトの体内を再現し、体温保持、酸素化された血液で満たしポンピングされている状況。 糖を燃やし、胆汁産生し続けている状況担っているとのこと。

http://online.wsj.com/article/SB10001424127887324392804578362574039198146.html

http://www.reuters.com/article/2013/03/15/us-liver-device-transplant-idUSBRE92E0SI20130315

OrganOxと呼ばれる会社での、Oxford大学のspin-offカンパニー

http://www.organox.com/products/

"オオアザミ"（ミルクシスル）に、慢性Ｃ型肝炎への効果認めず

"オオアザミ"（ミルクシスル）に、慢性Ｃ型肝炎への効果認めず

Effect of Silymarin (Milk Thistle) on Liver Disease in Patients With Chronic Hepatitis C Unsuccessfully Treated With Interferon TherapyA Randomized Controlled Trial
Michael W. Fried,et. al.
; for the Silymarin in NASH and C Hepatitis (SyNCH) Study Group
JAMA. 2012;308(3):274-282. doi:10.1001/jama.2012.8265

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フラボノイド・ブレンド：フラボコキシドの急性肝障害報告

前向き研究にて、変形性関節症治療薬　“flavocoxid (Limbrel)：リンブレル”は肝障害と関連することが分かった。


フラボコキシドは、２つのフラボノイドのブレンドで、 botanicals Scute-Ilaria baicalensisとAcacia catechu由来


Acute Liver Injury due to Flavocoxid (Limbrel), a Medical Food for Osteoarthritis: A Case Series
Naga Chalasani, et. al.
Ann Intern Med. 19 June 2012;156(12):857-860



フラボノイドなどが絶対安全だと思っている人たちにとっては警鐘かも

アルコール性肝硬変患者での肝細胞がん検診は死亡リスク減少効果少なくコスト効果的でない

ウィルス性肝炎スクリーニング・管理とは別の話で、肝細胞がん（ＨＣＣ）検診についての話

デンマークのという但し書きだが、アルコール性肝硬変患者では肝細胞がんリスクは低く、死亡率増加と相関しない。このデータにもとづけば、アルコール肝障害に関わる肝細胞がん検診は死亡率への効果は極少なく、コスト効果があるはずもない・・・というもの

Risk for Hepatocellular Carcinoma in Patients With Alcoholic Cirrhosis: A Danish Nationwide Cohort Study
Peter Jepsen, et. al.
Ann Intern Med. 19 June 2012;156(12):841-847 




ところで・・・Ｂ型肝炎に関する中国の大規模ランダム化トライアルに基づき6ヶ月毎の肝硬変患者のＨＣＣ検診・超音波検査が2005年 level 1推奨されている。
(Ann Intern Med. 2012 Mar 6;156(5):387-9.)


ただ、このトライアルが全面的に信頼されてるわけではない。



PDQ(r)：肝細胞がん検診
Hepatitis B Vaccine to Prevent Hepatocellular Cancer
http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/prevention/hepatocellular/HealthProfessional

一般向け説明では、かん細胞がん検診のエビデンスは確立してないと書かれている。

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日本では・・・

科学的根拠に基づくがん検診
肝炎・肝がん

肝炎・肝がん検診エビデンスレポートは2011年9月末に公開予定です。
http://canscreen.ncc.go.jp/evidence/kangan.html

メトフォルミンによる肝障害：稀なる副作用だが警戒を

Metformin-Induced Hepatotoxicity
doi: 10.2337/dc11-2306 Diabetes Care March 2012 vol. 35 no. 3 e21 


メトフォルミンは、２型糖尿病の第1選択薬。胃腸症状で不耐。

肝毒性は考えにくい。しかし、特有な重篤肝障害を示すことがある

NASHやC型慢性肝炎でもベネフィットを有し、肝硬変では乳酸アシドーシスリスクがあり禁忌。


この報告は他剤関与のない、メトフォルミンによる肝障害報告例

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欧州肝臓研究 EASL： ウィルソン病臨床ガイドライン

EASL Clinical Practice Guidelines: Wilson’s disease
European Association for the Study of the Liver
Journal of Hepatology Volume 56, Issue 3 , Pages 671-685, March 2012Received 28 November 2011; accepted 28 November 2011.