片頭痛：食事療法が高価な薬剤と同等の意義？

プライマリアウトカムで立証できなかったが、カルシトニン遺伝子関連ペプチドのモノクローナル抗体(エムガルディ　エムガルティ（ガルカネズマブ） | 日本イーライリリー株式会社　医療関係者向けサイト　Lillymedical.jp)など、最近承認された片頭痛予防の薬物療法の臨床試験では、プラセボと比較して、介入群で1カ月あたり約2〜2.5日の頭痛が減少されている。

今回の試験では、食事による介入も同等以上の効果が得られることが示唆されたとの捉えられるとのこと

慢性および反復性の片頭痛を持つ成人を対象に、n-3 EPA+DHAとn-6リノール酸の平均量（米国）を含む対照食と比較して、2つの積極的な食事（n-3 EPA+DHAを単独で増加させるもの（H）と、n-6リノール酸を同時に減少させるもの（H-L））の生化学的および臨床的効果を調査した。両食事療法によって、循環中の17-HDHAが増加し、他の抗侵害受容性オキシリピンが変化して、頭痛の痛みの頻度と重症度が減少し、その結果、生活の質に与える頭痛の影響が改善されるという仮説を立てた。さらに、H-L食はH食に比べて、より顕著な生化学的変化と痛みの軽減をもたらすという仮説の検証

2型糖尿病：炭水化物を多価不飽和脂肪酸に代替する介入は遺伝的発症リスクを軽減する

2型糖尿病は243のgenetic locusが関連、risk alleleとしてpolygenetic risk scoreとしてとして連続的尺度を提供 (e.g. https://diabetes.diabetesjournals.org/content/66/11/2888?ijkey=9639191ac8227d268f6f90a865ff4b8b2878a43d&keytype2=tf_ipsecsha)

食事要素でこの遺伝的要素で打ち消すことができるか？真に修正可能な疾患なのか？


食事性脂肪の質と2型糖尿病の発生率との関連性を調査し、既知の2型糖尿病risk増加alleleの存在で摂取脂肪の種類の影響を研究、脂肪のサブタイプと2が太郎尿病リスクの相関にalleleが影響を与えるかの研究


Quality of dietary fat and genetic risk of type 2 diabetes: individual participant data meta-analysis
BMJ 2019; 366
doi: https://doi.org/10.1136/bmj.l4292 (Published 25 July 2019)
Cite this as: BMJ 2019;366:l4292
https://www.bmj.com/content/366/bmj.l4292



15の前向きコホート研究からの102,305名のうち2型糖尿病症例 20,015名でメディアンフォローアップ12年間(IQR 9.4-14.2)
polygenic risk scoreのうち10 risk allele増加毎2型糖尿病ハザード比 　1.64 (95% 信頼区間 1.54 to 1.75, I²=7.1%, τ²=0.003)




炭水化物代替としてPUFAと総ω6PUFA摂取増加は2型糖尿病リスク減少と関連し、ハザード比は 各々　0.90  (0.82 to 0.98, I²=18.0%, τ²=0.006; per 5% of energy) 、0.99 (0.97 to 1.00, I²=58.8%, τ²=0.001; per increment of 1 g/d)




対し、炭水化物代替MUFA増加は2型糖尿病リスク増加と相関　 (ハザード比 1.10, 95% 信頼区間 l 1.01 to 1.19, I2=25.9%, τ2=0.006; per 5% of energy)



2型糖尿病リスクのPUFA全般相関に関しsmall study effectのエビデンス検知するも、ω6PUFA、MUFA脂肪酸摂取との相関では見られない

食事性脂肪とpolygeneic risk scoreの有意相関は2型糖尿病リスクにおいて認められなかった　 (P＞0.05 for interaction)




結論としては、遺伝的burdenは食事およびライフスタイル介入での2型糖尿病予防介入の有効性を妨げないように思える

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small study effectがあるため断定的結果にはならなかった・・・

最大規模の食事性脂肪と死亡率関連研究

平均16年間の追跡調査期間は一般集団における特定の食事性脂肪摂取量と死亡率関連性調査としては最大の報告

ALA: α-リノレン酸(α-linolenic acid)：ω3
LA: リノール酸(linoleic acid)：ω6




Dietary Fats in Relation to Total and Cause-Specific Mortality in a Prospective Cohort of 521 120 Individuals With 16 Years of Follow-Up
Pan Zhuang , Yu Zhang , Wei He , Xiaoqian Chen , Jingnan Chen , Lilin He , Lei Mao , Fei Wu , Jingjing Jiao
Originally published14 Jan 2019
https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.118.314038
Circulation Research. 2019;124:757–768


序文：心血管健康状態と飽和脂肪酸摂取関連性は議論のあるところ。不飽和脂肪酸と総死亡率・心血管疾患死亡率に関しても一致したものでもなく、非CVD死亡率についてデータは不足している
目的：食事脂肪摂取の総死亡率・原因特異的死亡率の関連性評価
研究方法と結果： 521,120名(50-71歳: National Institutes of Health-American Association of Retired Persons Diet and Health Study )、16年間フォローアップ研究
飽和脂肪酸(SFAs)、トランス脂肪酸、単価不飽和脂肪酸(MUFAs)、多価不飽和脂肪酸(PUFAs) を食事回数アンケートで評価
Cox比例ハザードモデル推定ハザード比、95% CIs

全体として、死亡 128,328/ 730万人年フォローアップ
炭水化物置換として、総死亡率の5分位最大最小比較多変量補正ハザード比

• SFA　1.29 (95% CI, 1.25–1.33)
• MUFA　0.98 (0.94–1.02) 
• animal MUFA　1.09 (1.06–1.13)
• plant MUFA　0.94 (0.91–0.97)
• PUFA　0.93 (0.91–0.95) 
• marine omega-3 PUFA　0.92 (0.90–0.94) 
• αリノレン酸(α-linolenic acid) 1.06 (1.03–1.09) 
• リノール酸（Linoleic acid）　0.88 (0.86–0.91) 
• arachidonic acid　1.10 (1.08–1.13) 

CVD死亡率は、marine omega-3 PUFA摂取量と逆相関 (P trend <0 .0001="" acachidonic="" acid="" p="" trans-fatty="">
等カロリーとしてエネルギー摂取の5％をSFAsからplant MUFAsへ置き換えると、総死亡率、CVD死亡率、がん死亡率の各々の減少15%、10%, 11%、 30%

等カロリーとしてエネルギー摂取の2％をSFAsからlinoleic  acdへ置き換えると、総死亡率、CVD死亡率、がん死亡率、呼吸器疾患死亡率、糖尿病死亡率の各々の減少　8%、6%、8%、11%、9%

結論：SFAs、trans-fatty acids、animal MUFAs、α-linolenic acid、 arachidonic acid は死亡率増加と関連
marine omega-3 PUFAs と  SFAs → plant MUFAs or linoleic acidへの置換"は総死亡率、CVD死亡率、特定原因別死亡率を低下する

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【discussion】

飽和脂肪酸(SFAs)と総死亡率、心血管疾患死亡率の関連性は、米国NHS、HPPS、Takayama studyと一致。この報告ではTFAと総・CVD死亡率増加関連し確認する必要がある。洋食では動物脂肪が主体となるため、総単価不飽和脂肪酸(MUFAs)と飽和脂肪酸(SFAs)は強相関有り、関連性を不明確にする可能性有り。

ω3-多価不飽和脂肪酸(PUFAs) は心血管疾患、がん、呼吸器系疾患、アルツハイマー病、慢性肝疾患などの慢性炎症性疾患予防効果の可能性あり、LDLに影響を与えず、血中トリグリセリド低下をもたらすが、メタアナリシスによると心臓死を含むCVD予防効果無しと結論づけられているが、二次予防では虚血性心血管疾患における冠動脈性心疾患二次予防効果が示されている。marine-n-3 PUFA摂取とCVD・がん・アルツハイマー病死亡率逆相関は他報告と一致。

α-リノレン酸(ALA)の生理学的効果はmarine ω-3 PUFAsへの転換もあるが転換率は限定的で性別に依存。この研究ではがん死亡率が従来の報告より強固であった。α-リノレン酸(ALA)摂取と総死亡率増加、呼吸器系疾患死亡率増加の関連性はまだ再検が必要で前向き研究・RCT必要。不飽和構造故、α-リノレン酸(ALA)はリノール酸(LA)より12−15倍transformしやすく、α-リノレン酸(ALA)の40％がトランス型転換する可能性有り。

リノール酸(LA)は、CVD、がん、糖尿病、感染症による死亡リスクと強い逆相関が有り、これらは一般的な住民ベース前向き研究の所見と一致するが、最近のメタアナリシスでは飽和脂肪酸(SAFs)からリノール酸(LA)を差し引くと総死亡・CVD死亡率の減少は認められない。さらにCVD死亡率の逆相関もCVD患者に於ける正相関との一致性も観られず。この不一致性は、トランス型脂肪のphase-out前の10年間で、マーガリン使用がTFAsに含まれるリノール酸(LA)として記載されたためと思われる。

糖尿病死亡率に関してリノール酸(LA)摂取量と逆相関は、ω6 PUFAバイオマーカーと2型糖尿病有病率の逆相関を示すメタアナリシスと方向性一致。リノール酸(LA)摂取とがん・感染症死亡率の逆相関は今後解明必要。

対照的に、アラキドン酸は総死亡率、CVD死亡率、がん死亡率、呼吸器系疾患死亡率の増加と関連。リノール酸(LA)由来だが、アラキドン酸過剰摂取は炎症誘発・血栓形成促進的で、病態生理変化の大元の一つ。脂肪細胞アラキドン酸バイオマーカーは心筋梗塞・心血管死亡率と正相関。アラキドン酸と飽和脂肪酸(SFA)摂取量は弱い相関(Spearman 係数 0.28)、アラキドン酸摂取量と死亡率増加の関連性は懸念すべき

多価不飽和脂肪酸(PUFA)の蘇生に関して、ω3/ω6比は総死亡率、がん死亡率、糖尿病死亡率低下と相関、しかしアルツハイマー病死亡率増加と相関。marine ω3-PUFAとαリノレン酸(ALA)の相関性が大きく解離、リノール酸(LA)とアラキドン酸(AA)でも解離があるため、ω6/ω3比は特異的ω3およびω6PUFAと比較したときに死亡率の意義あるバイオマーカーとなり得ない

サブグループ解析にて女性より男性の方が、飽和脂肪酸(SFA)、多価不飽和脂肪酸(PUFA)、リノール酸(LA)、marine ω3PUFA摂取量が総死亡率においてより明確な相関が示され、多価不飽和脂肪酸(PUFA)の代謝の性別dimorphismの存在、性別ライフスタイル差が関連するのかもしれない。

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特定種脂肪摂取量と死亡率の関係の明確化必要で、今回はこの端緒と・・・

多価不飽和脂肪酸と肺癌抑制作用

上海の2つの住民ベースコホート研究からの報告

肺癌のリスク要素として、まずはタバコだが、次にラドン、そして間接喫煙、アスベスト暴露、クロム、カドミウム、ヒ素など特定の毒性物質暴露。揚げ物の焼き物など調理の煙なども考慮される外的要素。 5p15, 6p21, 15q25 (review byBrennan et al.2), 12q243, 2q22感受性遺伝子の存在。香港も日本と同様、非喫煙者の肺癌比較的多く、肺癌の10−25％が非喫煙者。n-3 PUFAsとn-6 PUFAはヒト肺癌細胞増殖抑制効果実験的証明、EPAとDHAの抑制作用の疫学的報告、




A prospective study of dietary polyunsaturated fatty acids intake and lung cancer risk
International Journal of Cancer — Luu HN, et al. | October 23, 2018
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/ijc.31608?referrer_access_token=y9-H8TTm-gwO6f7CSq8SWk4keas67K9QMdWULTWMo8M3qNrmqRz7cOhinjcISVrrw1JWR7pP8NiXIbF1hGi-m9DVOagsF7RrwEeL-y6gr8xcVRBai8a2wW7SJI07sO3C

動物実験で多価不飽和脂肪酸(PUFAs)は抗腫瘍・抗炎症特性を示す。疫学研究でも肺癌リスク軽減が特定のタイプのPUFAsで示されているが、結論的ではない。
前向き評価にて、PUFA摂取と肺癌リスクを2つの住民ベースコホート研究で検討。
Shanghai Women’s Health Study (SWHS) と Shanghai Men’s Health Study (SMHS) で、総数 121,790名(女性 65,076、男性 56,894)

食事による脂肪酸摂取をvalidated food frequency questionnaires (FFQs)：食事内容確認アンケートでのデータ化。比例ハザードモデルにて解析。

総・飽和・単価不飽和脂肪酸では肺癌リスクと有意な相関認めず

総PUFA摂取は肺癌リスクと逆相関　[第2〜第5の対第１・5分位各々のHRs 95% CIs 0.84 (0.71–0.98)、 0.97 (0.83–1.13)、 0.86 (0.74–1.01) 、 0.85 (0.73–1.00)、p　trend5 0.11]

DHAは肺癌リスク増加と相関　[HRs and 95% CIs: 1.01 (0.86–1.19), 1.20 (1.03–1.41),1.21 (1.03–1.42) and 1.24 (1.05–1.47), p　trend5 0.001]

n-6 PUFAs/n-3 PUFA (例 7:1)比は　肺癌リスク逆相関、特に、非喫煙者・腺癌患者において顕著

結論として、総PUFAs摂取量と n-6 PUFAs/n3 PUFAs比は、肺癌リスクと逆相関。
公衆衛生的なインパクトを持ち、肺癌予防に関して不飽和脂肪酸摂取を促進することの重要性を明確にした

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多価不飽和脂肪酸と肺癌発症の関連メカニズム考察

(1) the mitochondrial membrane of cancer cells (i.e., effect of elevated hydrostatic pressure and low temperature on membrane fluidity) ；がん細胞のミトコンドリア膜への効果

(2) stimulating polyunsaturated fatty acid (PUFA) metabolism (Song J, Su H, Wang B-L, et al. Fish consumption and lung cancer risk: systematic review and meta-analysis. Nutr Cancer 2014;66:539–49.) 

(3) inhibiting angiogenesis；血管新生抑制 

In addition, n-3 PUFAs have anti-inflammatory effects, a hallmark of cancer, via different mechanisms such as disruption of lipid raft, activation of the anti-inflammatory transcription factor NR1C3 (i.e., peroxisome proliferator activated receptor g) and binding to the G protein coupled receptor GPR120, and alteration of cell membrane phospholipid fatty acid composition. ；抗炎症作用、Ｇ蛋白カップリング、細胞膜脂肪への作用

Another important role of n-3 PUFAs is that they also have anti-estrogenic properties by inhibiting cell growth in several cancers, such as breast cancer or ovarian cancer.：抗エストロゲン作用

糖尿病：n-3多価不飽和脂肪酸 心血管イベント抑制効果認めず

discussionから 「サプリメントでは心血管アウトカムへの効果認めないが、n-3脂肪酸サプリメントを冠動脈性心疾患二次予防に推奨したり、卒中予防・心臓突然死予防のため魚摂取週１−２回は摂取するようアドボケートを続けている臨床ガイドラインが存在する」
確かに以前のトライアルでは、魚摂食やn-3脂肪酸サプリメントを増加することで評価されていたが、単独の効果としては評価難しい研究デザインであった」


結論から言えば、観察研究に基づく推奨であるが、サプリメントとしてのランダムトライアルとしては心血管系ベネフィットあるとは言いがたい。



15,480名の糖尿病患者で動脈硬化性心血管疾患のない症例

• n-3脂肪酸 1gカプセル（脂肪酸群）
• マッチングプラシーボ（オリーブオイル）

おそらく、オリーブオイルは一過不飽和脂肪酸が多いため、多価不飽和脂肪酸(n-3)比較のため対照として使用されたのだろう

オリーブ油の脂肪酸構成は、このオレイン酸が約75％を占め、約10％を飽和脂肪酸、残りをリノール酸、αリノレン酸などの多価不飽和脂肪酸が占める

Effects of n−3 Fatty Acid Supplements in Diabetes Mellitus
The ASCEND Study Collaborative Group
N Engl. J. Med. August 26, 2018
DOI: 10.1056/NEJMoa1804989

プライマリアウトカムは初回重症血管イベント（i.e. 非致死性心筋梗塞、卒中、一過性脳虚血、心血管死、除外：頭蓋内出血）
セカンダリアウトカムは初回重症血管イベント＋何らかの血管再建

結果
フォローアップ7.4年間(adherence 率 76%)

脂肪酸群：重大血管イベント 689名(8.9%)
プラシーボ群: 712 名(9.2%)
発生比 0.97; 95% 信頼区間 , 0.87 to 1.08; P=0.55)

重大心血管イベント・血管再建複合組み合わせでは、それぞれ 882 名 (11.4%) 、 887 名 (11.5%)
発生比 0.95; 95% CI, 0.86 - 1.05)

全原因死亡は、各々　752 名 (9.7%)、788名 (10.2%)
発生比 0.95; 95% CI, 0.86-1.05

非致死性重大副事象イベントに関して群間差認めず

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研修医の頃 この論文を抄読会で読んだ思い出がある
↓
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM198505093121901




随分エポックメイキング名論文で、その後も色々見聞きしたので、この論文選択したセンスは褒められても良かったと思うのだが・・・

指導部長は、疫学研究軽視の人間で、つまらん研究報告だと一蹴された・・・まだ、根に持ってる・・・　35年程前・・・　懐かしい！
（研修医を指導する指導者たちよ、意外と根に持たれることを念頭に、抄読会の指導がんばって）

そのときの肯定的事象が、否定されたのも興味深い

2017年医学話題：禿/白髪、2型糖尿病は伝染する、LDL主眼の治療は誤り・・・

Medical News Todayという所での今年話題の医療系ニュース

A year in review: The most popular medical research of 2017
Published Wednesday 20 December 2017
https://www.medicalnewstoday.com/articles/320405.php


アメリカ及び周辺事情を冒頭記載。その中、"fidge spinner"(指（ハンド）スピナー)を何故か取り上げている。



“この、ハゲー＆白髪”の原因遺伝子
KROX20

Identification of hair shaft progenitors that create a niche for hair pigmentation
Chung-Ping Liao,　et al.
GENES & DEVELOPMENT 31:1–13
http://genesdev.cshlp.org/content/early/2017/05/02/gad.298703.117.full.pdf

Hair differentiates from follicle stem cells through progenitor cells in the matrix. In contrast to stem cells in the bulge, the identities of the progenitors and the mechanisms by which they regulate hair shaft components are poorly understood. Hair is also pigmented by melanocytes in the follicle. However, the niche that regulates follicular melanocytes is not well characterized. Here, we report the identification of hair shaft progenitors in the matrix that are differentiated from follicular epithelial cells expressing transcription factor KROX20. Depletion of Krox20 lin- eage cells results in arrest of hair growth, confirming the critical role of KROX20+ cells as antecedents of structural cells found in hair. Expression of stem cell factor (SCF) by these cells is necessary for the maintenance of differen- tiated melanocytes and for hair pigmentation. Our findings reveal the identities of hair matrix progenitors that regulate hair growth and pigmentation, partly by creating an SCF-dependent niche for follicular melanocytes.

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“2型糖尿病は、プリオン病的伝染性神経変性疾患の特性を有する”というショッキングな話

膵臓ラ氏島・アミロイド・ポリペプチドを構成する異常折り畳み構造(misfolded)凝集

Induction of IAPP amyloid deposition and associated diabetic abnormalities by a prion-like mechanism
Abhisek Murkherjee , et al.
JEM  DOI: 10.1084/jem.20161134 | Published August 1, 2017
http://jem.rupress.org/content/214/9/2591

Although a large proportion of patients with type 2 diabetes (T2D) accumulate misfolded aggregates composed of the islet amyloid polypeptide (IAPP), its role in the disease is unknown. Here, we show that pancreatic IAPP aggregates can promote the misfolding and aggregation of endogenous IAPP in islet cultures obtained from transgenic mouse or healthy human pancreas. Islet homogenates immunodepleted with anti-IAPP–specific antibodies were not able to induce IAPP aggregation. Importantly, intraperitoneal inoculation of pancreatic homogenates containing IAPP aggregates into transgenic mice expressing human IAPP dramatically accelerates IAPP amyloid deposition, which was accompanied by clinical abnormalities typical of T2D, including hyperglycemia, impaired glucose tolerance, and a substantial reduction on β cell number and mass. Finally, induction of IAPP deposition and diabetic abnormalities were also induced in vivo by administration of IAPP aggregates prepared in vitro using pure, synthetic IAPP. Our findings suggest that some of the pathologic and clinical alterations of T2D might be transmissible through a similar mechanism by which prions propagate in prion diseases.

アメリカの食事ガイドライン(Dietary Guidelines for Americans 2015–2020)

健康的、バランスの取れた食事として、多種の果物や野菜、全粒粉、低あるいは無脂肪乳製品、タンパク質食品、油分を含み、かつ、飽和脂肪・トランス脂肪酸・添加糖・ナトリウムの制限する


若い成人で、野菜と果物の摂取量を増やすことは心理的well-beingを改善する。気分、バイタリティー、モチベーション、うつ・不安症状、他のメンタルヘルス・well-being要素の改善。

Let them eat fruit! The effect of fruit and vegetable consumption on psychological well-being in young adults: A randomized controlled trial
Tamlin S. et al.
PLOSone, Published: February 3, 2017
http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0171206

This study tested the psychological benefits of a 14-day preregistered clinical intervention to increase fruit and vegetable (FV) consumption in 171 low-FV-consuming young adults (67% female, aged 18–25). Participants were randomly assigned into a diet-as-usual control condition, an ecological momentary intervention (EMI) condition involving text message reminders to increase their FV consumption plus a voucher to purchase FV, or a fruit and vegetable intervention (FVI) condition in which participants were given two additional daily servings of fresh FV to consume on top of their normal diet. Self-report outcome measures were depressive symptoms and anxiety measured pre- and post-intervention, and daily negative and positive mood, vitality, flourishing, and flourishing behaviors (curiosity, creativity, motivation) assessed nightly using a smartphone survey. Vitamin C and carotenoids were measured from blood samples pre- and post-intervention, and psychological expectancies about the benefits of FV were measured post-intervention to test as mediators of psychological change. Only participants in the FVI condition showed improvements to their psychological well-being with increases in vitality, flourishing, and motivation across the 14-days relative to the other groups. No changes were found for depressive symptoms, anxiety, or mood. Intervention benefits were not mediated by vitamin C, carotenoids, or psychological expectancies. We conclude that providing young adults with high-quality FV, rather than reminding them to eat more FV (with a voucher to purchase FV), resulted in significant short-term improvements to their psychological well-being. These results provide initial proof-of-concept that giving young adults fresh fruit and vegetables to eat can have psychological benefits even over a brief period of time.

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冠動脈疾患の病態生理や治療にパラダイムシフトが必要？というエディトリアル
要するに、LDLコレステロールリスクを喧伝しすぎ！
抗インスリン抵抗性と抗炎症作用を主眼に置くべき！

Saturated fat does not clog the arteries: coronary heart disease is a chronic inflammatory condition, the risk of which can be effectively reduced from healthy lifestyle interventions
Aseem Malhotra , et al.
British Journal of Sports Medicine,
http://bjsm.bmj.com/content/51/15/1111

従来のconceptual modelは誤り！という主張。ランドマークであるシステマティックレビュー・メタアナリシス(BMJ 2015;351:h3978.doi:10.1136/bmj.h3978)で、飽和脂肪酸と1）全原因死亡率、2）冠動脈性心疾患（CHD）、3）冠動脈性心疾患死亡率、4）虚血性卒中、5）2型糖尿病の成人性人での関連性認めず。


もう一つの報告(BMJ Open 2014;4:e004487.doi:10.1136/bmjopen-2013-004487 )は、CHDの二次予防で、脂肪減少、特に、飽和脂肪酸の減少に関して、心筋梗塞、心血管疾患、全原因死亡率の減少ベネフィットを認めなかった。


CHDを有する閉経後女性の血管造影研究(Am J Clin Nutr November 2004  vol. 80 no. 5 1175-1184)で、飽和脂肪酸摂取増加による動脈硬化進展減少がみられ、一方炭水化物やPUFA摂取増加では動脈硬化進展増加が示された。

動脈の血栓形成や心発作や卒中のリスク増加するであろうプラークの由来は細菌からで、食事摂取細菌だけでなく、口腔・腸管常在細菌由来の可能性がある。食事のみが主犯容疑者ではない！

Deposition and hydrolysis of serine dipeptide lipids of Bacteroidetes bacteria in human arteries: relationship to atherosclerosis
Reza Nemati et al.
Journal of LIPID RESEARCH, First Published on August 16, 2017, doi: 10.1194/jlr.M077792

ナトリウム摂取と高血圧の関係性にも疑念
https://www.sciencedaily.com/releases/2017/04/170425124909.htm

Low-sodium diet might not lower blood pressure
Findings from large, 16-year study contradict sodium limits in Dietary Guidelines for Americans
Date:
April 25, 2017
Source:
Experimental Biology 2017
Summary:
A new study that followed more than 2,600 men and women for 16 years found that consuming less sodium wasn't associated with lower blood pressure. The study adds to growing evidence that current recommendations for limiting sodium intake may be misguided.

2600名の男女、16年間の減塩で降圧効果見られず
カリウム、カルシウム、マグネシウム摂取の影響などは考察されている。

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グルテン・フリーの弊害！

• 2型糖尿病リスク増加 (http://newsroom.heart.org/news/low-gluten-diets-may-be-associated-with-higher-risk-of-type-2-diabetes)
• 健康食である全粒粉摂食を無くすことそのもの (Long term gluten consumption in adults without celiac disease and risk of coronary heart disease: prospective cohort study BMJ 2017; 357 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.j1892 (Published 02 May 2017))
• 夾雑物　(The Unintended Consequences of a Gluten-free Diet Bulka, et al. Epidemiology: May 2017 - Volume 28 - Issue 3 - p e24–e25)：ヒ素、水銀など

健康有害リスクを金と手間をかけて励む変わった人たちが多い

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身体活動に関して

＜大腿部痛のため動けないから・・・記載する気がしない＞

Physical Activity Guidelines for Americans : 週毎に中等度活動性150分以上

https://health.gov/paguidelines/guidelines/summary.aspx

MNTによる調査：週5日以上推奨分数到達運動で、死亡 12のうち1、心血管疾患 20のうち1を回避

https://www.medicalnewstoday.com/articles/319514.php

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2日間食事して、1日絶食というモデル


総量的なカロリー摂取制限せず間欠性断食することにより体重減少効果と代謝的な改善効果有り
血糖低下とインスリン値低下、neuronal resistanceの改善効果、マウスレベルで視床下部内興奮性障害保護作用

Intermittent fasting dissociates beneficial effects of dietary restriction on glucose metabolism and neuronal resistance to injury from calorie intake
R. Michael Anson et al.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 May 13; 100(10): 6216–6220.

全体量でなく特定の栄養素、特定のアミノ酸を制限することが鍵で、microbiomeの栄養的なmodulation、世代間を含む長期的影響も関与

Promoting health and longevity through diet: from model organisms to humans.
Cell. 2015 Mar 26;161(1):106-18. doi: 10.1016/j.cell.2015.02.020.

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がんの話

ポリオウィルス

Cancer immunotherapy with recombinant poliovirus induces IFN-dominant activation of dendritic cells and tumor antigen–specific CTLs
Michael C. Brown, et al.
Science Translational Medicine  20 Sep 2017:　Vol. 9, Issue 408, eaan4220DOI: 10.1126/scitranslmed.aan4220

例のビタミンC

NADH autofluorescence, a new metabolic biomarker for cancer stem cells: Identification of Vitamin C and CAPE as natural products targeting “stemness”
Oncotarget. 2017; 8:20667-20678. https://doi.org/10.18632/oncotarget.15400

 caspase-independent cell death (CICD)

Mitochondrial permeabilization engages NF-κB-dependent anti-tumour activity under caspase deficiency
Evangelos Giampazolias,  et al.Nature Cell Biology 19, 1116–1129 (2017)doi:10.1038/ncb3596

アポトーシスは良いことだけとは限らない、悪さもする可能性

A fate worse than death: apoptosis as an oncogenic process
Gabriel Ichim & Stephen W. G. Tait
Nature Reviews Cancer 16, 539–548 (2016)
doi:10.1038/nrc.2016.58 

海産物・植物由来のω−３バイオマーカー：冠動脈性心疾患リスク低下と相関

海産物・植物由来のω−３脂肪は初回の冠動脈性心疾患リスクと関連性があるか？

上記食物由来バイオマーカーでその関連性を検討

結論から言えば、心発作リスク低下とある程度関連


ω-3 Polyunsaturated Fatty Acid Biomarkers and Coronary Heart Disease
Pooling Project of 19 Cohort Studies
Liana C.　Del Gobbo, et. al.; for the Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology (CHARGE) Fatty Acids and Outcomes Research Consortium (FORCe)
JAMA Intern Med.
Published online June 27, 2016. doi:10.1001/jamainternmed.2016.2925

2014年までの19研究:前向き(コホート、nested症例対照)、後顧的研究:ω3バイオマーカー(血液、組織)と確定CHD

45637重複無し16ヶ国症例、CHD総数7973、致死CHD2781、非致死性MI7157
総血中ω3、燐脂質、コレステロールエステル、脂肪組織
メディアン年齢　59歳(range 18-97歳)
多変量解析連続1-SD増加毎、ω3バイオマーカー ALA、DPA、DHAは致死性CHDリスク低下と相関
相対リスク (RRs) はそれぞれ、ALA　 0.91 (95% CI, 0.84-0.98)、DPA　0.90 (95% CI, 0.85-0.96)、DHA　0.90 (95% CI, 0.84-0.96)
DPAは総HCDリスク低下と相関するが、以下は相関せず:　, ALA (RR, 1.00; 95% CI, 0.95-1.05), EPA (RR, 0.94; 95% CI, 0.87-1.02), DHA (RR, 0.95; 95% CI, 0.91-1.00)
非致死性MIとの有意相関明確ではない
燐脂質・総血中で関連は一般的に強い
三次元スプラインで、量反応の非線型関係エビデンス認めず

海産物・長鎖n-3脂肪酸：認知機能減衰緩徐化

最近こういう報告があったばかり

 剖検報告：老人において海産物摂取は脳内水銀濃度増加をもたらすが、認知症・脳梗塞病理所見減少をもたらす　但し、APOE ε4キャリアのみ
http://kaigyoi.blogspot.jp/2016/02/blog-post_3.html

今度の報告は、 生きてる人間で認知機能減衰との関連を検討


APOE ε4 and the associations of seafood and long-chain omega-3 fatty acids with cognitive decline

Ondine van de Rest,et. al.
Neurology May 31, 2016 vol. 86 no. 22 2063-2070

目的: シーフードと長鎖n-3脂肪酸消費と5の認知機能ドメインを平均4.9年間相関性調査


方法：ongoingの加齢と認知症長軸、住民ベース疫学研究から、915名被検者(年齢 81.4　± 7.2 歳、男性25％）、最低１回のフォローアップ認知評価・食事データ調査施行被検者
食事は半定量食事回数アンケート
全般認知機能と５つの認知ドメイン（episodic、semantic、working memory、perceptual speed、visuospatial ability）スコア を１９の認知機能試験で評価
認知機能変化を他リスク要素補正mixed modelで関連性評価


結果: シーフード摂取は、（年齢、性別、教育、認知活動参加状況、身体活発、アルコール摂取、喫煙、総カロリー摂取補正）separate modelで、semantic memory減少緩徐化と相関　(β = 0.024; p = 0.03) 、　 perceptual speed 減少緩徐化と相関(β = 0.020; p = 0.05)

二次解析にて、
APOE ε4 carrierでは週毎シーフード摂取量と食事中の長鎖n-3脂肪酸の中・高度摂取量における、全般認知と多認知機能ドメインの減衰緩徐化が明らかになった。

 これら相関は、 APOE ε4 noncarrierでは見られない


α-リノレイン産の高摂取は全般認知機能減衰と相関し、APOE ε4 carrierでのみ見られる。


結論：これらの知見から、週毎のシーフード及び長鎖n-3脂肪酸の１mealによる多認知機能の減衰防御効果が示唆された。 APOE ε4の役割解明は今後の課題。

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シーフード摂取量かなり少ないレベルで評価しているので多摂食の日本で是非詳細な質の高い検討を！

不飽和脂肪酸（ω3、ω9）：Gタンパク質共役受容体GPR20を介して肥満誘導インスリン感受性を改善する

マウスモデルだが、食事由来のω３とω９脂肪酸の肥満・メタボリックへの防御的影響の報告

GPR20、GPR40 といった２つGタンパク質共役受容体がクリティカルな働きをして、肥満誘導インスリン抵抗性を改善する



登場脂肪酸

リノレン酸（C18：３）；αはω３、γはω６
EPA（C20：５）
DHA（C22：6）
オレイン酸（C18；1）：1価不飽和脂肪酸

Diets containing alpha-linolenic (omega 3) or oleic (omega 9) fatty acids rescues obese mice from insulin resistance
V Oliveiraa,b, et. al.
Endocrinology, First Published Online: August 17, 2015
http://press.endocrine.org/doi/abs/10.1210/en.2014-1880




解説記事：http://www.medpagetoday.com/Endocrinology/Diabetes/53408
ω3 (C18:3、C20:5、C22:6) 、ω9 (C18:1) 脂肪酸




炎症性マシーンの様々なコンポーネントをターゲット課することでメタボリック表現型を改善することができるかもしれないという報告。

最近の研究ではGPR40、GPR41、GPR43、GPR84、GPR120といった5つのorphan GPR 受容体が、遊離脂肪酸により活性化し、抗炎症性シグナルをもたらすことが判明した。
記載では、細胞培養や数少ないがin vivoの研究で、GPR120が、ω3(C18:3 、C20:5 、C22:6）やω9(C18:1 )脂肪酸のisomerにより活性化され、これらはいくつかの古典的抗炎症性活性に関与が明確であった。治療アベニューがこの報告で開かれたという楽観的とらえ方の一方、ω３、ω9のベネフィットの背景メカニズムはまだ十分明らかでない。

亜麻仁油（あまにゆ、リンシードオイル、フラックスシードオイル）（FS）やオリーブオイルといった食事由来のαリノレン酸(C18:3) とオレイン酸 (C18:1)は、炎症カスケードの中断を示す。雄4週齢マウスを標準餌（CT)と高脂肪（飽和脂肪酸36.6％）（HF)として8週間投与。追加8週間で、CT食は、食事変更無し投与継続。2回目8週間トライアル中、HF食マウスを3群に分ける: HF maintenance, HF w/10% flax seed oil (FS), or HF w/10% olive oil (OL)。独立実験で、12時間断食後肥満マウスで食事の好みを検証 、同時３つのコンテナーの同量の３つの異なる食事投与。

一連の実験において、FSとOL代用群では体重増加減少、肥満減少、糖ホメオスタシス改善、インスリン作用改善、食事由来炎症、肝脂肪成分変化。

FSもしくはオリーブオイルでは肝臓の外観大幅に変化

FS、オリーブオイルではGRP120 Signalingカスケード活性化評価した結果、肥満マウスにおいて、肝臓・骨格筋、脂肪組織でGRP120は活性化し、炎症改善、インスリン抵抗性改善を示した。

GPR40を介する活性化も新しいメカニズムとして報告。

抗がん剤など化学療法：鯖・ニシン類などPUFA高度含有魚摂取が効果を減弱する可能性

健康食品広告規制緩和により、様々な弊害が予想されるが・・・　抗がん剤など化学療法中の患者にとって、鯖・ニシン類などPUFA高度含有魚摂取が効果を減弱する可能性が亜有る。


その一つ、EPA/DHAなどの魚脂の一方的ベネフィット情報
米国内でもサプリメントとしてトップセーリング商品の一つらしいが、安全性に関しての疑念が呈されている。

解説：　Can fish oil supplement hinder cancer treatment?

http://www.cbsnews.com/news/fish-oil-supplements-may-inhibit-cancer-fighting-effects-chemotherapy-study-finds/

specific endogenous platinum-induced fatty acids (PIFAs)は、ピコモルの量で、脾臓マクロファージを活性化し、化学療法抵抗性となるマウスモデルでの知見。
PIFA 16:4(n-3) (hexadeca-4,7,10,13-tetraenoic acid)を含む魚脂をサプリメント使用

一つは、癌患者へのベネフィット認められず、むしろ、癌患者は避けるべきと

118名のがん化学療法治療者と50名の健康ボランティアをマウスの実験からの確証実験を行った。癌患者35名に魚脂サプリメント投与、13名はω3脂肪酸。血中濃度はマウス実験と同等。

倫理上繰り返しはできないが、化学療法抑制効果が認められた。

Increased Plasma Levels of Chemoresistance-Inducing Fatty Acid 16:4(n-3) After Consumption of Fish and Fish Oil
Laura G. M. Daenen, et. al.

JAMA Oncol. Published online April 02, 2015. doi:10.1001/jamaoncol.2015.0388

魚摂取及び魚脂摂取後、16：4（ｎ-3）の暴露効果を調査

ω3サプリメントで、レスポンダー　11％。
魚脂は全て16:4（n-3）を含む；　0.2〜5.7μM

マウスの実験ではシスプラチン魚脂1μLあたりで化学療法抵抗性を十分示し、vehicle治療対照と比べ腫瘍増殖へ効果認めなかった　 (estimated tumor volume difference, 44.1 mm3; P　＞　99)

健常者においても、魚脂　10mL毎日服用すると、16:4（n-3）血中濃度増加し、ベースラインの20倍となる。ニシンと鯖はサーモンやツナより含有性高い。

16:4（n-3）高レベルの魚摂取は血中レベル増加をもたらす

不飽和脂肪酸の直腸結腸癌リスク軽減効果・・・マイクロサテライト不安定では効果有り

マイクロサテライト不安定性(MSI)状態の直腸結腸癌リスクはPUFA（ω）ｰ3高摂取で低リスクとなる。しかし、マイクロサテライト安定腫瘍では関連性はない。



Marine ω-3 Polyunsaturated Fatty Acids and Risk of Colorectal Cancer According to Microsatellite Instability
Mingyang Song , et. al.
JNCI J Natl Cancer Inst (2015) 107 (4)

システマティック・レビュー＆メタアナリシス：冠動脈性心疾患：飽和脂肪酸制限ガイドラインでアドボケートするほどの現行エビデンスは存在せず

メディアの関心も高いようだ
http://goo.gl/cM0zAu

今までは“飽和脂肪酸＝悪”という訳だったわけだから、その根拠がないなどとなると・・・驚く


国際共同研究解析にて、コホート・RCTにおいて、冠動脈疾患と飽和脂肪酸摂取の関連性に関して驚くべき報告がなされた。

ガイドラインでは、脂肪酸摂取変容をアドボケートしているが、多価飽和脂肪酸の高摂取制限や、総飽和脂肪酸制限と冠動脈疾患との関連性を示唆するエビデンスは存在しない


飽和脂肪酸摂取制限は悪いことではないだろうが、ガイドラインでアドボケートするほどの現行エビデンスは存在しない



Association of Dietary, Circulating, and Supplement Fatty Acids With Coronary Risk: A Systematic Review and Meta-analysis
Rajiv Chowdhury, et. a.
Ann Intern Med. 2014;160(6):398-406-406. doi:10.7326/M13-1788

脂肪酸食事摂取に関する３２の観察研究(530,525名）、脂肪酸バイオマーカー１７観察研究(25,721名）、脂肪酸サプリメント・ランダム化対照トライアル２７(103,052名）

観察研究にて、ベースライン食事脂肪酸摂取量トップvsボトム３分位比較　冠動脈相対リスク　：飽和脂肪酸　　1.02 (95% CI, 0.97 to 1.07) 、　単不飽和脂肪酸　　0.99 (CI, 0.89 to 1.09)、　長鎖ω３不飽和脂肪酸　　0.93 (CI, 0.84 to 1.02)、　　ω６不飽和脂肪酸　　1.01 (CI, 0.96 to 1.07) 、　　トランス型脂肪酸　　1.16 (CI, 1.06 to 1.27)

血中脂肪酸推定では、それぞれ、　1.06 (CI, 0.86 to 1.30)、　　1.06 (CI, 0.97 to 1.17)、　　 0.84 (CI, 0.63 to 1.11)、　　 0.94 (CI, 0.84 to 1.06)、　　1.05 (CI, 0.76 to 1.44)

個別血中脂肪酸値と冠動脈性心疾患との相関に関しheterogeneityあり
ランダム化対照トライアルにて、冠動脈疾患相対リスクは、α-linolenic　0.97 (CI, 0.69 to 1.36)、　長鎖ω３PUFA 0.94 (CI, 0.86 to 1.03)、　ω６PUFAサプリメント　0.89 (CI, 0.71 to 1.12)

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Calculator-gate問題など、脂質再考する良い時期なのかもしれない

悪玉コレステロール低下のため飽和脂肪酸摂取制限するというのは、不正確なことで、飽和脂肪酸のみ非難することは、結果的に炭水化物摂取やω６PUFA増加をもたらすことになるのではないかと・・・
https://soundcloud.com/bmjpodcasts/replacing-saturated-fats-are/s-iBi03


http://www.cbc.ca/news/health/saturated-fat-alone-doesn-t-predict-heart-disease-risk-1.2576252

RCT：ω3脂肪酸：インターフェロンによるうつ改善効果

C型慢性肝炎へのインターフェロン治療は、うつと関連することが多い。

24週間二重盲験トライアル（EPA、DHA、プラシーボ比較）
162名登録比較

IFN-α誘起うつ：EPA群では減少、DHAでは減少見られず
 (EPA 10% vs DHA 28% , プラシーボ　30%）

EPA、DHAとも有意にIFN-誘起うつ発症遷延化( onset 週　 12.0、　11.7　vs プラシーボ 5.3, p = 0.001)

Omega-3 fatty acids in the prevention of interferon-alpha-induced depression Results from a randomized, controlled trial
Biological Psychiatry, 02/09/2014


 EPA/DHAの抗炎症効果による症状改善関与も否定できないそうだ

NIPPON DATA80：サブグループ解析を大げさに報道 ・・・ 魚と脳卒中リスク低下

サンプルサイズの割に、信頼区間や有意差確率はぎりぎり

だが、報道だと・・・

魚食べると脳卒中リスク低下」厚労省研究班が証明　1月29日　ｂｙ　NHK 

しかも、詳細、以下の論文とちょっと異なり、若年者だけ引き出して都合良いように報道（研究者側問題か、マスコミ側の問題か・・・）

で、教授様は、

「ＤＨＡなどの動脈硬化を抑える効果が、こうした結果につながったと思う。循環器病の予防には、魚介類中心の日本の食生活が有効だということが証明された」と話しています。

Long-chain n-3 polyunsaturated fatty acids intake and cardiovascular disease mortality risk in Japanese: A 24-year follow-up of NIPPON DATA80.
Miyagawa N, Miura K, et.al.; NIPPON DATA80 Research Group.
Atherosclerosis. 2014 Feb;232(2):384-9. 
doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2013.11.073. Epub 2013 Dec 17.

19万人年フォローアップ、２４年間にて、８７９名の心血管死亡
長鎖n3脂肪酸１日あたり摂取量中央値は 0.37% kcal( 0.86g/日）

心血管疾患死亡率補正ハザード比は、最大４分位　vs　最小４分位比較で、 0.80; 95% CI, 0.66 - 0.96、　統計学的有意傾向 p=0.038

類似だが有意性をみとめない傾向が冠動脈疾患死亡・卒中死亡で観察

年齢群分析では、長鎖n3脂肪酸摂取量と、心血管疾患死亡・卒中死亡総数リスクと若年（３０-５９歳）で逆相関

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まともなジャーナルなら、統計学的有意性のないことを上記表現することはまず無いだろう

オーガニック牛乳は通常のよりω6/ω3比良好 ・・・ 全般的健康への影響としてはさほどの効果無い

こういう記事だと、まるで、オーガニック製品を全面的肯定的であるかのよう・・・
マスゴミって奴は、西東を問わず・・・ロハスとか、オーガニックとか軽薄雰囲気納得馬鹿大量存在。大量のゴミ情報の原因を考察すれば、彼らの収入源として、一見まともなで表層的な情報を垂れ流す必要がある、それが理由だろう。


以下の論文引用3次情報が、世界のマスゴミさんたちを介して、全世界に誤ったメッセージが伝わらないことを願う


米国内科学会系雑誌(Ann.Int.Med.)に関する総説も合わせ参照いただきたい

Ann Int Med.誌：オーガニック食品　栄養面で優秀性認めず（ｖｓ　通常食品）　危険な面も多い 2012/09/04

Organic whole milk provides best heart-health benefits, study says
http://www.latimes.com/science/sciencenow/la-sn-organic-milk-20131210,0,908353.story#ixzz2n7beIugl

牛乳は一部健康に関わり良好な性質をもつが、食事全体として評価すべきである。食事内容全体でω3/ω6増加、この報告ではω6/ω3が用いられており、この比率の減少が望ましい。確かにオーガニック牛乳はそれに関しては合致しているが、シーフードなどには含まれるが牛乳には含まれない不飽和脂肪酸がある。牛乳は、オーガニック牛乳が望ましいのかもしれないが、全体的にみれば取るに足りない話になる・・・論文を直接みれば、そういう感想をもつ。大金持ちで、健康に金糸目をつけないなら止めはしない・・・程度のもの。

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西洋社会の食事によりω６量が劇的に増加する一方、ω3は減少している。結果、栄養学的に好ましからぬ状況。

大規模米国内オーガニックミルクと牛乳の脂肪酸含量研究


Organic Production Enhances Milk Nutritional Quality by Shifting Fatty Acid Composition: A United States–Wide, 18-Month Study
Charles M. Benbrook et. al.
PLoS ONE 8(12): e82429. doi:10.1371/journal.pone.0082429

平均12ヶ月間で、オーガニック牛乳は、通常牛乳に比べ、ω−6脂肪酸　ω−3脂肪酸はそれぞれ25％未満、62％超で、ω6/ω３比で言えば2.5倍もの差あり　 (5.77 vs. 2.28)


ω3-脂肪酸個別では、オーガニック牛乳で、αリノレン酸　60％、EPA 32%、DHA 19%多い、conjugated linoleic acidとしては18％濃度が濃い。

地域的・季節的変動が中等度

仮説的に成人女性をモデルとして、３つの選択肢で牛乳脂肪酸による一日のω−6/ω−3比を評価
・　high instead of moderate dairy consumption：乳製品量増やす vs 中等度
・　organic vs. conventional dairy products：オーガニック vs 通常製品
・　reduced vs. typical consumption of ω-6 fatty acids：ω−6脂肪酸減少 ｖｓ 通常

3つの選択肢ともにω−６/ω−３比減少した
対象者は、目標比率2.3への到達必要には−80％の総量減量が必要で、
効果インパクトは、以下で言えば、１）＞２）≒　３）
１）ω−６/ω−３比低値食品への転換
２）オーガニック牛乳への転換
３）通常の乳製品消費増加


乳製品やシーフードを推奨程度摂取するとして、乳製品はより多くのαリノレン酸がシーフードより多く含む。EPAは1/3、ドコサペンタエン酸はやや多い、DHAはほぼ皆無。

消費者は、健康問題発症や慢性疾患へのリスク排除・リスク減少のために平均ω−6/ω−3比減少のためには様々なオプションを持つわけ

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”オーガニック”で肥満 2010年 06月 25日

オーガニック（有機）食品に栄養的優秀性みとめず　2009年 07月 30日

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有機食品の検証
http://www.maff.go.jp/j/jas/jas_kikaku/yuuki.html

；農水省利権化してる感は否めないし一部曖昧なところもある。国際的コーデックス委員会(FAO/WHO合同食品規格委員会）に基づくガイドラインなので基準としてはユニバーサル

有機畜産物の基準

・ 飼料は主に有機飼料を与えること ・ 野外への放牧などストレスを与えずに飼育すること 

・ 抗生物質等を病気の予防目的で使用しないこと ・ 遺伝子組換え技術を使用しないこと 

有機加工食品の生産法の基準

・ 化学的に合成された食品添加物や薬剤の使用は極力 避けること
・ 原材料は、水と食塩を除いて、95%以上が有機農 産物、有機畜産物又は有機加工食品であること
・ 薬剤により汚染されないよう管理された工場で製造 を行うこと
・ 遺伝子組換え技術を使用しないこと

チキンナゲットの解剖研究：中身は、必ずしも筋肉ではない：もも肉やむね肉など使われてない

チキンナゲットの中身は解剖してみると、必ずしも鶏肉の主体であるはずの筋肉、すなわち、横紋筋が主体ではない 。では、いったい中身は？
・・・脂肪が、上皮・骨・神経・結合組織異常に存在することが明らかになった。



The Autopsy of Chicken Nuggets Reads “Chicken Little”
Richard D. deShazo, et. al.
The American Journal of Medicine
published online 13 September 2013. 

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一般消費者はチキンと言えば、むね肉・もも肉と考えるだろうが、チキンボックスの中身を調べ、染色・顕微鏡検査すれば、肉は少なく、脂肪成分が半分以上。

ロイター（http://www.reuters.com/article/2013/10/04/us-health-chickennugget-idUSBRE9930JG20131004）で報道されてるが、例のごとく、特定の業者にとって不利な情報で、日本では報道されないだろう・・・

1型糖尿病：ω3不飽和脂肪酸とロイシンは膵β細胞機能温存的に働く？

Nutritional Factors and Preservation of C-Peptide in Youth With Recently Diagnosed Type 1 Diabetes
SEARCH Nutrition Ancillary Study
Mayer-Davis EJ, et al
Diabetes Care 2013; 36:1842–1850.
http://www.medpagetoday.com/MeetingCoverage/ADA/40041

ω３脂肪酸とアミノ酸であるLeucinは、1型糖尿病のβ細胞機能を温存することが可能

ω３脂肪酸EPA、DHAのベースライン血中濃度とロイシン（肉、卵、醤油由来）は、インスリン産生能力指標としての2年後のCペプチド濃度高値 と相関する。

魚油・ω３不飽和脂肪酸のadiponectinへの影響 ：出版バイアスありすぎ

海産物長鎖不飽和脂肪酸(n-3 PUFAs)による動物モデルでのインスリン感受性改善の報告あるが、ヒトでは必ずしも一致した報告でもない。adiponectinはインスリン感受性のマーカーであり、adipocyte機能のマーカーでもある。n-3 PUFAのadiponectinへの影響に関しては不明。

n-3 PUFA消費による循環中adiponectinへの影響についてのシステマティック・レビュー、メタアナリシス

出版バイアスを強く示唆する結果である。

魚油の化けの皮もはがれつつあるし、adiponectin中心主義もどうなんだろ

Wu JHY, et al "Effect of fish oil on circulating adiponectin: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials" J Clinical Endocrinol Metab 2013.

110研究中、14のRCTでクライテリア合致。
14のトライアルアームは魚油評価 (n = 682 ; プラシーボ n=641)
魚油は、adiponectinを 0.37 μg/mL [95% 信頼区間 (CI) 0.07 ; 0.67, p = 0.02)増加
トライアル　11/14で、0以上の効果であったが、heterogeneityは明らか (I2 = 72.9%)で、n-3 PUFA量・期間、研究質スコア、研究場所、ベースラインBMI (meta-progression p > .05)では説明できず。
funnel plotは、非対称で、小規模トライアルほど効果発現多し (Egger's P = .11)
fill-and-trimメソッドにより、理論的pool化効果 0.18 μg/mL (95% CI - 0.15; + 0.52, p = 0.28)
２つのトライアル群のみ、魚食評価( n = 136 ,vs プラシーボ 58 )、adiponectinへのpooled effectは統計学的有意差無し (p = 0.99)、しかし、CIはn数少なく幅広い

心血管疾患多リスク患者へのn-3不飽和脂肪酸の長期効果 ・・・ 否定 （対 オリーブオイル食）

n–3 Fatty Acids in Patients with Multiple Cardiovascular Risk Factors
The Risk and Prevention Study Collaborative Group
N Engl J Med 2013; 368:1800-1808
May 9, 2013DOI: 10.1056/NEJMoa1205409

【背景】心筋梗塞あるいは心不全患者へのn-3不飽和脂肪酸(PUFA)の利益的効果を示すトライアルがある。この報告では、心筋梗塞既往のない多くの心血管疾患リスク・動脈硬化疾患患者へ効果があるかの評価。
【方法】2重盲験プラシーボ対照化臨床トライアル
イタリア、860のGPによりフォローされた患者680名コホート
登録患者は多くの心血管リスク要素があるか、動脈硬化血管疾患を持つが、心筋梗塞でない男女
ランダムに　n-3 脂肪酸 1g/日　と　プラシーボ（オリーブ油）割り付け
初期特異的プライマリエンドポイントは、死亡・非致死的心筋梗塞・非致死的卒中の累積発生率
1年後のイベント率が被験者より低いことが判明したため、プライマリエンドポイントを改訂し、心血管疾患原因死亡/心血管原因のための入院までの期間とした。
【結果】
12513名登録、n-3脂肪酸割り付け 5244名、プラシーボ割り付け 6269
フォローアップ中央値5年間で、プライマリエンドポイント　1478/12505（分析中比率 11.8%)
n-3脂肪酸　733/6239 (11.7%) vs  プラシーボ　745/6266(11.9%)
( n-3脂肪酸　補正ハザード比 , 0.97; 95% 信頼区間 0.88-1.08; p=0.58)
帰無仮説結果が二次エンドポイントで見られた。
【結論】多くの心血管リスク要素をもつ患者の大規模GPコホートで、連日n-3脂肪酸は心血管疾患死亡率・合併症を減少せず。

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「ロドリガ」　EPA-E 465mg、DHA-E 375 mg　、「エパデール」 EPA 300mg/600/900mg の、非心筋梗塞・非心不全患者での薬剤保険適応再評価はまだなのでしょうか？　健康保険適応として「高脂血症」となっており、この種の製薬が、日本では広い保険適応となっている。

オリーブオイルを食べた方がましだろうし、日本にもn-3豊富な食品あるわけだし・・・薬品として認可する意味合いって限定的だと思う。

GISSI Prevention (1999)では、n-3脂肪酸により心筋梗塞既往患者の心血管疾患死減少効果が認められ、GISSI-HFトライアル(2008)では心不全患者での魚油の死亡率・入院率減少効果が示されているから、この群では適応有っても良いと思うが・・・

厚労省（政府）は、製薬会社のために広大な保険適応を用意し、臨床医が実際にそれに従うと、マスコミなどを利用して薬の使いすぎとたたく。・・・医療費・医薬品部分高騰の原因の多くは厚労省にあるんだよ。・・・

バイオマーカー：ω３長鎖不飽和脂肪酸の高低は死亡率と関連

長鎖ω３不飽和脂肪酸（ω３-PUFA）は、EPA(20:5ω-3)、DPA (22:5ω-3)、DHA (22:6ω-3)を含み、心血管リスク減少と関連するとされるが、疾患特異的・全原因死亡率と量反応関係はcontrovertial。

EPA、DPA、DHA濃度がこれら死亡率低下と関連するという報告
 
Plasma Phospholipid Long-Chain ω-3 Fatty Acids and Total and Cause-Specific Mortality in Older Adults: A Cohort Study
Dariush Mozaffarian, et. al.
Ann Intern Med. 2 April 2013;158(7):515-525 

30,829 人年において、死亡　 1625 deaths (心血管死 570)、致死性CVD　359、非致死性CVD　371 、致死性卒中 130、非致死性卒中 276
補正後、バイオマーカーとしてのω３-PUFAは、全原因死亡率減少と関連
両端５分位ハザード比は
EPA 0.83 (95% CI, 0.71 to 0.98; P for trend = 0.005)
DPA 0.77 (CI, 0.66 to 0.90; P for trend = 0.008)
DHA 0.80 for DHA (CI, 0.67 to 0.94; P for trend = 0.006
総ω３-PUFAでは、　 0.73　 (CI, 0.61 to 0.86; P for trend < 0.001)
６５歳以降では、平均ω３PUFA濃度が最高５分位であり続ける人は、最小５分位に比べ、２.２２年長生き　 (CI, 0.75 〜 3.13 歳) 

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介入試験じゃなくて、コホート観察研究
寄与要素は補正しきれてない可能性が高い。特に、同時摂取食品などに・・・