米国CDC:ガバペンチンによる毒物死増加

　冒頭、ショッキングな書き出し

死後の毒物検査で、2019年から2020年にかけての米国の過剰摂取による死亡例のほぼ10件に1件からガバペンチンが検出された。CDCの過剰摂取防止部門の報告書によると、約半数のケースで、検死官または検視官がこの薬剤が死因であると判断した。

 

COPD治療困難への徐放モルヒネ投与

COPDや心不全を終末期医療の対象と考えてくれないので、呼吸困難にあえぐ終末期患者は、放置されている 

MSコンチンは“【効能・効果】 激しい疼痛を伴う各種癌における鎮痛”としっかり書かれているから日本では保険診療上使用できないことになる

徐放ではないもののコデインでは”各種呼吸器疾患における鎮咳・鎮静”が効能としてあり、喘息発作中および慢性肺疾患に続発する心不全や他の禁忌が無ければ保険診療上は使用可能となるはず

より軽症な場合でも薬剤不応性の呼吸困難を訴える対象者は多く、診療の現場で対応に苦慮

Effect of Sustained-Release Morphine for Refractory Breathlessness in Chronic Obstructive Pulmonary Disease on Health Status

A Randomized Clinical Trial

Cornelia A. Verberkt,  et al.

JAMA Intern Med.  Published online August 17, 2020. 

doi:10.1001/jamainternmed.2020.3134

疑問

進行した慢性閉塞性肺疾患による中等度から非常に重度の慢性息切れを有する患者において、定期的な低用量の経口徐放性モルヒネは、疾患特異的な健康状態を改善するか、あるいは呼吸器系の副作用を引き起こすか？

知見 

慢性閉塞性肺疾患患者 111 例を対象とした無作為化臨床試験において、モルヒネは慢性閉塞性肺疾患評価テストのスコアを有意に改善した。4週間の治療期間中、臨床的に関連する呼吸器系の副作用は発生しなかった。

意義 

中等度から重度の無呼吸の患者において，4 週間の定期的な低用量経口徐放性モルヒネの使用は，呼吸器系の副作用を引き起こすことなく慢性閉塞性肺疾患評価テストのスコアにプラスの効果をもたらす可能性があり，慢性無呼吸の緩和治療におけるモルヒネの現在の役割が確認された．

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重要性 

モルヒネは進行性慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者の慢性的な息切れの緩和治療として使用される。呼吸器への悪影響と健康状態に関するエビデンスは乏しく、相反するものである。

目的 

COPD患者における疾患特異的健康状態（COPD評価テスト：CAT）、呼吸器の転帰、および息切れに対する定期的、低用量の経口徐放性モルヒネの効果を評価すること。

介入群 

参加者は無作為に、通常の経口徐放性モルヒネ10mgを1日2回投与する群とプラセボを4週間投与する群に割り付けられ、1～2週間後には1日3回投与に増やすことができた。

デザイン、設定、および参加者 

Morphine for Treatment of Dyspnea in Patients With COPD（MORDYC）試験は、4 週間の介入を行う無作為化二重盲検プラセボ対照試験であった。患者は2016年11月1日から2019年1月24日までの間に登録された。参加者は、肺リハビリテーションプログラム終了後に肺リハビリテーションセンターと2つの総合病院で募集した。最適な薬理学的治療および非薬理学的治療にもかかわらず、COPDおよび中等度から非常に重度の慢性息切れ（modified Medical Research Council [mMRC] breathlessness grades 2～4）を有する外来患者を対象とした。合計1380人の患者がスクリーニングされ，916人が不適格で，340人が参加を辞退した．

主なアウトカムと測定方法 

一次アウトカムはCATスコア（スコアが高いほど健康状態が悪いことを示す）と二酸化炭素の動脈分圧（Paco2）であった。

副次的転帰は、過去24時間の息切れ（数値評価尺度）であった。データは治療意向別に解析した。mMRCグレード3～4の参加者を対象にサブグループ解析を実施した。

結果 

被験者124人中111人が解析対象となった（平均年齢65.4［8.0］歳、男性60人［54％］）。

CATスコアの差はモルヒネ群で2.18ポイント低かった（95％CI、-4.14～-0.22ポイント、P＝0.03）。

Paco2の差はモルヒネ群で1.19mmHg高かった（95％CI、-2.70～5.07mmHg；P = 0.55）。息切れは変わらなかった。

最悪の息切れはmMRCグレード3～4の参加者で改善した（モルヒネ群で1.33ポイント低下；95％CI、-2.50～-0.16ポイント；P = 0.03）。

モルヒネ群54人中5人（9％）、プラセボ群57人中1人（2％）が副作用のために参加を取りやめた。モルヒネ関連の入院や死亡は発生しなかった。

結論と関連性 

この無作為化臨床試験では、Paco2に影響を及ぼすことなく、また重篤な副作用を引き起こすことなく、COPD患者の疾患特異的な健康状態を改善するために、低用量の定期的な経口徐放性モルヒネを4週間投与した。

最悪の息切れは mMRC グレード 3～4 の患者で改善した。 mMRC グレード 3～4 の患者を対象とした大規模な無作為化臨床試験で、より長期の追跡調査が必要である。

試験登録 ClinicalTrials.gov 識別子. NCT02429050

Trial Registration  ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02429050

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呼吸困難のVAS評価も最近レビューされている

Minimal clinically important differences in average, best, worst and current intensity and unpleasantness of chronic breathlessness

Magnus Ekström, et al.

European Respiratory Journal 2020 56: 1902202; DOI: 10.1183/13993003.02202-2019

https://erj.ersjournals.com/content/56/2/1902202

背景 

慢性的な息切れは壊滅的な結果をもたらす。現在の強度の最小臨床的に重要な差（MCID）は、100mmのビジュアルアナログスケール（VAS）で9mmと推定されている。一般的に使用されている “dimensions and recall periods”のMCIDを決定することを目的とした：慢性的な息苦しさの過去24時間の現在の不快感と現在、平均、最高、最悪の強度。

方法 

これは、重症の慢性息切れ患者を対象に、モルヒネとプラセボを7日間投与した無作為化比較試験の二次解析である。息切れスコアは、100mm VASで毎晩日記を用いて自己申告した。各スコアの改善のためのMCIDをアンカーベース法と分布ベース法を用いて推定した。

結果 

283名の参加者（平均年齢74.2歳、男性63％、COPD 58％、修正医学研究評議会（mMRC）スコア3～4の87.0％）を対象とした。アンカーベースの息切れスコアのMCIDは-13.9mm～-9.5mmであった。アンカーを変えて使用した場合のMCIDは、すべての参加者と、より重度の息切れ（mMRC 3-4）の参加者で同様であった。分布に基づく効果の大きさは、小（-4.7～6.3mm）、中程度（-9.4～12.5mm）、大（-15.0～20.0mm）に分類された。異なるスコアを用いた試験のサンプルサイズが提案された。ベースラインからの相対変化よりも、絶対変化のMCIDの方が安定していた。

結論 

100mmのVASで約10mmの改善は、慢性的な息切れの指標（現在の強さ、不快感、過去24時間の平均、最高・最悪の強さ）を用いて、治療試験における臨床的有用性と効果を評価する上で、臨床的に意味のあるものである可能性が高いと考えられる。

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別論文だが・・・ anchor-法

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0885392420304322

MCIDs were determined using the anchor-based method in accordance with guidelines. Anchor-based methods determine the mean change in the score of interest (breathlessness) over time for people who experienced a change in another relevant and meaningful variable (anchor). We calculated the MCID as the mean change for each breathlessness score associated with a one unit's change in the breathlessness GIC from baseline, using linear regression. 

慢性腎臓疾患掻痒症への経口Difelikefalin 第２相治験

末梢作動型κオピオイド受容体作動性ペプチド：Difelikefalin



透析皮膚瘙痒症に対する選択的κ受容体作動薬Difelikefalinの有効性と安全性を第Ⅲ相二重盲検プラセボ対照ランダム化比較試験（RCT）

A Phase 3 Trial of Difelikefalin in Hemodialysis Patients with Pruritus
List of authors.
Steven Fishbane, et al.
January 16, 2020
N Engl J Med 2020; 382:222-232
DOI: 10.1056/NEJMoa1912770





Efficacy and safety of oral difelikefalin in stage 3-5 chronic kidney disease patients with moderate-to-severe pruritus: a response analysis from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial
https://casehippo.com/apps/symposium/national-kidney-foundation-2020-spring-clinical-meetings/event/gallery/abstracts?abstractId=1622

序論
そう痒症は、慢性腎臓病（CKD）の非透析患者や血液透析患者に多く見られ、治療法が確立されていない負担の大きい疾患である。Difelikefalin（DFK）は、そう痒症の治療薬として開発されている新規の末梢制限型選択的κオピオイド受容体アゴニストである。

方法
本試験は、第2相、二重盲検、無作為化、プラセボ対照、用量漸増試験で、ステージ3～5のCKD患者269人を対象に、1日1回12週間、DFK経口投与（0.25、0.5、1.0mg）またはプラセボ投与に等しく無作為に割り付けた。主要評価項目は、12週目における1日1回のWorst Itching Intensity Numerical Rating Scale（WI-NRS）スコアの週平均値のベースラインからの変化であった。さらに、治療終了時に完全奏効を示した患者の割合（12週目に1日1回のNRSスコアが0または1となった場合の80％以上）を決定するための追加解析も行われました。

結果
ベースラインのWI-NRSスコアは、DFK（全用量）群で7.1（SD±1.2）、プラセボ群で7.0（SD±1.1）であった。主要評価項目は、DFK 1.0mg群とプラセボ群で達成された（-4.4 vs. -3.3、p=0.018）。治療効果は2週目に明らかになり、12週目まで維持された。DFK 1.0mg投与群では、PBO群と比較して12週目に完全奏効を達成した患者の割合が有意に高かった（37.0％対14.3％、p=0.006）。DFK投与群で最も多く報告された有害事象は、めまい、転倒、下痢、便秘、GERDの悪化であった。

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オピオイド誘発便秘薬物療法

Medical Management of Opioid-Induced Constipation
Vijaya L. Rao, et al.
JAMA. Published online November 4, 2019. doi:https://doi.org/10.1001/jama.2019.15852
November 4, 2019
https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2754105


MAJOR RECOMMENDATIONS

•オピオイド誘発性便秘（OIC）の初期治療として、便軟化剤や浸透圧、刺激剤、潤滑剤などの従来の下剤が推奨される(strong recommendation; moderate-quality evidence)

•緩下薬抵抗性OIC（2つ以上の伝統的な緩下薬の使用にもかかわらず進行中程度または重度の便秘）では、スインプロイク錠:ナルデメジンなどの末梢療法μ-オピオイド受容体拮抗薬（PAMORA）を次の治療法として考慮すべき（strong recommendation）、例えばnaldemedine: スインプロイク錠(high-quality evicene)あるいはnaloxegol(moderate-quality evidence)

•OIC治療にflubiprostone（腸管分泌促進薬）またはprucalopride（選択的5-ヒドロキシトリプタミンアゴニスト）を使用することは推奨されてない(evidence gap)

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中等度以上の場合はスインプロイクがdefaultで、1年以上の使用で安全性認められている唯一の薬剤ということに



laxative-refractory OIC is defined here as symptoms of constipation despite use of laxatives from 2 or more laxative classes for a minimum of 4days within a 2-week period.
下剤不応性OICは、2週間以内に最低4日間、2つ以上の下剤クラスの緩下剤を使用したにもかかわらず、便秘の症状としてここで定義

・・・微妙な定義

米国：オピオイドによる早死に、若年においては死因の5人に1人

乱用は、アメリカの病巣の一つだと思う

https://www.healio.com/psychiatry/addiction/news/online/%7B8e07919d-d17a-49c7-b69a-7d4c38a42f0f%7D/premature-opioid-related-deaths-rise-enormously-across-the-us




連続横断研究にて、2001年→2016年にかけ、オピオイド関連死292%(0.4% → 1.5%)、2016年だけで年間168万名死亡、人口1000人あたり 5.2名

オピオイドによる早死は余りに多く、そして、まだまだ拡大傾向にある

損失生存年数(Years of Life Lost: YLL) だと、高血圧、HIV/AIDS、肺炎による超過寄与を凌駕し、死亡65名のうち1名がオピオイド関連
癌に相当する死亡

The Burden of Opioid-Related Mortality in the United States
JAMA Network Open. 2018;1(2):e180217. 






 死因：処方薬と非合法ドラッグ（e.g. ヘロイン、フェンタニル誘導体）オピオイドをCDC　WONDERデータベース利用
International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, 10th Revision [ICD-10] codes X40-X44, X60-64, X85,  Y10-Y14) and a multiple cause of death code related to an opioid (ICD-10 codes T40.0-T40.4 and T40.6)

オピオイド使用は侵襲型肺炎球菌感染のリスク要素

オピオイド使用は、侵襲型肺炎球菌症リスク増加と関連し、IPDの新しく認識されたリスク要素と考えられる


以前の報告から、オピオイドの免疫系（Tリンパ、Bリンパ、NK細胞、単球、樹状細胞、炎症、顔面駅など）への影響示唆されており、その関連性が疑われている


Opioid Analgesic Use and Risk for Invasive Pneumococcal Diseases: A Nested Case–Control Study
Andrew D. Wiese, et al.
Ann. Int. Med. 20 MARCH 2018

Published: Ann Intern Med. 2018;168(6):396-404. 

DOI: 10.7326/M17-1907

http://annals.org/aim/article-abstract/2672601/opioid-analgesic-use-risk-invasive-pneumococcal-diseases-nested-case-control


5歳以上の侵襲型肺炎球菌感染症　1223 症例 vs 24,399名の診断日、年齢、居住地域補正

症例群では、対照群よりオッズ高い（補正オッズ比  [aOR], 1.62 [95% CI, 1.36 to 1.92])

強い相関は、長時間作用 (aOR, 1.87 [CI, 1.24 to 2.82])、強作用性(aOR, 1.72 [CI, 1.32 to 2.25])、高用量　 (50 to 90 morphine milligram equivalents [MME]/d: aOR, 1.71 [CI, 1.22 to 2.39]; ≥90 MME/d: aOR, 1.75 [CI, 1.33 to 2.29]).


IPDスコア考慮、肺炎IPDと非肺炎IPDを別途分析しても同様

慢性疼痛：腰痛・変形性膝・股関節症へのオピオイド処方は非オピオイド比較して有効とは言えない

Effect of Opioid vs Nonopioid Medications on Pain-Related Function in Patients With Chronic Back Pain or Hip or Knee Osteoarthritis Pain
The SPACE Randomized Clinical Trial
Erin E. Krebs,  et al.
JAMA. 2018;319(9):872-882. doi:10.1001/jama.2018.0899
https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2673971

慢性腰痛、股部・膝変形性関節症の中等度以上重症疼痛患者に対して、オピオイド系 vs 非オピオイド処方の疼痛関連機能改善効果の比較

RCT、240名

Nonopioid Prescribing Strategy

• Step 1 was acetamino- phen (paracetamol) and nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs).
• Step 2 included adjuvant oral medications (ie, nortriptyline, amitriptyline, gabapentin) and topical analgesics (ie, capsaicin, lidocaine). 
• Step 3 included drugs requiring prior authorization from the VA clinic (ie, pregabalin, duloxetine) and tramadol. 

Patients were initially prescribed a step 1 medication, unless all were clinically inap- propriate. Subsequent changes included titrating, replacing, or adding medications.

Opioid Prescribing Strategy

Per protocol, patients in the opioid group started taking immediate-release (IR) opioids.

• Step 1 was morphine IRhydrocodone/acetaminophen, and oxycodone IR. 
• Step 2 was morphine sustained-action (SA) and oxycodone SA. 
• Step 3 was transdermal fentanyl. 

Single-opioid therapy was preferred, but dual therapy with a scheduled SA opioid and as-needed IR opioid was considered based on patient needs and preferences.
Opioids were titrated to a maximum daily dosage of 100 morphine-equivalent (ME) mg.
If dosages were titrated to 60 ME mg/d without a response, rotation to another opioid was considered before dosage escalation.

プライマリアウトカム:12ヶ月時点での疼痛関連機能　 (Brief Pain Inventory [BPI] interference scale) :1ポイント改善で臨床的意義
www.npcrc.org/files/news/briefpain_short.pdf
プライマリ・副作用アウトカム:薬品関連症状(患者報告チェックリスト:range 0-19)

平均年齢 58.3歳、女性　32(13.0%)、トライアル完遂 234 (97.5%)
疼痛関連機能について群間差１２ヶ月時点で認めない 、全体 P = 0.58
平均１２ヶ月BPI interferenceは　オピオイド群 3.4 、非オピオイド 3.3 (差 0.1 ,95% cI, -0.5 to 0.7)
疼痛強度は12ヶ月間、非オピオイド群で有意に良好  (overall P = .03); mean 12-month BPI 重症度 オピオイド群 4.0 vs 非オピオイド群  3.5  (差, 0.5 [95% CI, 0.0 to 1.0])

薬剤副作用症状はオピオイド群が12ヶ月間常に多い  (overall P = .03); 平均薬剤関連症状 オピオイド群 1.8 、非オピオイド群 0.9  (差, 0.9 [95% CI, 0.3 to 1.5])

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オピオイド系薬剤使いすぎじゃないかと思われるケースを散見する


NSAIDsによる心血管疾患イベント増加、腎障害、いわゆるアスピリン喘息などを考えると、NSAIDｓ忌避傾向は当然なのかもしれない

だが、オピオイド系が安全というわけでもない
さらに、有効性も今ひとつとなると、オピオイド薬剤のbenefit/harmバランス再考必要

COPD：オピオイド使用開始虚血性心疾患による救急受診・死亡率増加

非がん性疾患へのオピオイド使用爆発的といって良いほど増加している
もちろん、疼痛我慢しての生活はかなりその質を低下させることは重々承知だが、乱用といえる症例も存在する。ふらつきなどを訴えてくる症例で直近オピオイド使用開始例ってのを何度も経験する

COPD患者で重症例、特に、高炭酸ガス血症などへの配慮必要というのは当然。今回、NSAIDｓ＋オピオイド症例よりオピオイド単独症例の法がより虚血性心疾患関連合併症・死亡率増加に関与するという報告となっている・・・警告と考えたいと思う。

COPD高齢者でのインシデンタルなオピオイド使用と心臓イベントとの関連性　 Adverse cardiac events associated with incident opioid drug use among older adults with COPD Nicholas T. Vozoris ,  et al. First Online:  29 June 2017 European Journal of Clinica Pharmacology p 1-9; DOI: 10.1007/s00228-017-2278-3 https://link.springer.com/article/10.1007/s00228-017-2278-3 検証アルゴリズムにて、６６歳以上の非緩和治療COPD高齢者を洞停止、インシデンタルなオピオイド使用３０日以内の副事象的心血管イベントをpropensity scoreを用いた治療重み付け逆確率推定 住民 134,,408名、COPD長期ケアを受けている住民 14,685名 インシデンタルなオピオイド使用　67.0%、 60.6%　 高齢者住民での、オピオイドのインシデンタル使用は有意に、うっ血性心不全によるED受診、入院を軽減　(HR 0.84; 95% CI 0.73–0.97) しかし、長期ケアをうけてる住民では虚血性心疾患関連死亡率有意増加　(HR 2.15; 95% CI 1.50–3.09)  地域住民群中、アスピリン・アセトアミノフェン無使用でオピオイドのみ使用患者ではとくに虚血性心疾患によるER受診・入院増加　(HR 1.38; 95% CI 1.08–1.77) し、虚血性心疾患死亡率増加 (HR 1.83; 95% CI 1.32–2.53) Table 3 Hazard ratios (HR) and confidence intervals (CI) for adverse cardiac events for the propensity score weighted community-dwelling cohort, distinguishing by opioid type received
Opioid formulation received	Opioid use status	ER visit or hospital admission for IHD			ER visit or hospital admission for CHF			IHD-related mortality			CHF-related mortality
		N(%)	HR (95% CI)	p value	N(%)	HR (95% CI)	p value	N(%)	HR (95% CI)	p value	N(%)	HR (95% CI)	p value
Opioid-only formulation	New users	121 (0.9)	138 (1.08, 1.77)	0.01	165 (1.2)	1.05 (0.84,1.30)	0.69	68 (0.5)	1.83 (1.32, 2.53)	0.0003	10 (0.1)	1.49 (0.60,3.72)	0.39
	Non-users	288 (0.6)			518 (1.2)			122 (0.3)			23 (0.1)
Combination opioid/non-opioid formulation	New users	468 (0.6)	1.00 (0.85,1.18)	0.99	628 (0.8)	0.81 (0.71,0.94)	0.004	155 (0.2)	0.84 (0.63, 1.10)	0.2	21 (0.0)	0.65(0.26,1.59)	0.34
	Non-users	276 (0.6)			453 (1.0)			109 (0.2)			19 (0.0)
CHF congestive heart failure, ER emergency room, IHD ischemic heart disease

「オピオイド依存は稀」は１９８０年の短いレターセンテンスが大元？

米国内では、１９９９年から２０１５年の間にオピオイド処方による死亡例１８万３千あったとされ、数百万人のオピオイド依存が存在するとされる。

この危機的状況は、1980年のレター報告a(Addiction Rare in Patients Treated with Narcotics; N Engl J Med 1980; 302:123January 10, 1980 )の影響が大きく、
それまで慎重であった医師たちは、依存病歴の無い場合稀と考え、長期オピオイドでその使用が広がった。

このレターの引用文献は

Comprehensive Drug Surveillance
Hershel Jick, MD; Olli S. Miettinen, MD, PhD; Samuel Shapiro, MD; et al
August 31, 1970
doi:10.1001/jama.1970.03170350023005

など、病院サーベイランス結果であるが、引用はかなり増加

オキシコンチン１９９５年導入後引用吸うさらに増加し、「オピオイド治療患者では依存症は稀」という引用が広がった。
最近は断定的引用は這ったようだが、たかが６つのセンテンスのレターが大元。引用を確認せずその有害性に関する不正確引用が広がったのはゆゆしき話である。

A 1980 Letter on the Risk of Opioid Addiction
N Engl J Med 2017; 376:2194-2195June 1, 2017
DOI: 　10.1056/NEJMc1700150
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc1700150

高齢COPD：オピオイド使用と呼吸器系副作用

Incident opioid drug use and adverse respiratory outcomes among older adults with COPD
Nicholas T. Vozoris ,et. al.
Eur Respir J 2016; In press
http://erj.ersjournals.com/content/early/2016/07/13/13993003.01967-2015

後顧的住民ベースコホート：行政データ、66歳以上COPD患者
対照群比較による30日内オピオイド使用の副事象呼吸アウトカム比較推定propensity score荷重確率

オピオイド使用発生は、COPDあるいは肺炎理由によるER受診増加　(HR 1.14, 95% CI 1.00–1.29; p=0.04)、 COPD or 肺炎関連死亡率増加　 (HR 2.16, 95% CI 1.61–2.88; p<0 .0001="" 1.57="" 1.76="" 95="" ci="" p="">しかし、外来急性増悪減少有意　(HR 0.88, 95% CI 0.83–0.94; p=0.0002)


よりpotentialの高いオピオイドのみが外来急性増悪、ER受診、COPD・肺炎入院、COPD・肺炎関連死亡率を増加する

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more potent opioid：hydromorphone、 fentanyl 、levorphanolと書かれているが、フェンタニル以外、日本ではまだ発売されてない
国内でのピオイド性鎮痛薬（強オピオイド）は、"モルヒネ、オキシコンチン、フェンタニル、タペンタドール”とされるが、そのように読み替えてもいいかどうかも？

「地域居住高齢者でのpotentialの低いオピオイド使用は呼吸器リスク少ないだろう
しかし、よりfrailな長期ケア施設居住者は重篤な副事象を受けやすくなるかもしれない」と論文解説にあり

ＣＤＣ：慢性疼痛のためのオピオイド使用ガイドライン

CDC Guideline for Prescribing Opioids for Chronic Pain—United States, 2016
Deborah Dowell, et. al.
JAMA. Published online March 15, 2016. doi:10.1001/jama.2016.1464
http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=2503508




非がん性慢性疼痛に対し、麻薬取扱者免許無くても処方できるオピオイド、そしてその種類増加し、その使用著増の可能性がある。適正に、適応使用検討され、インフォームドコンセント必須なのは自明。



一方、 慢性疼痛へのオピオイドのサイエンスは明らかであり、大多数の患者にとって、既知・重大な、頻回な致死的リスクの方が一過性のベネフィットや存在すらあやしいベネフィットより重大であるという事実


 12の recommendations stateを含む推奨

慢性疼痛に対しオピオイドは第一選択薬剤ではないこと！
あくまで、非薬物治療、即ち、運動や認知行動療法を第一に考慮すべき

他、治療開始前尿検査にてモルヒネ 90 mg当量以上を避ける最小量開始し、長時間持続オピオイドを避け、急性疼痛に対しては７日を超えない処方とする

このような治療法はあくまで「非がん」疼痛に対する推奨

ソース：http://www.medscape.com/viewarticle/860452#vp_2

http://www.cdc.gov/drugoverdose/prescribing/resources.html

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Centers for Disease Control and Prevention Recommendations for Prescribing Opioids for Chronic Pain Outside of Active Cancer, Palliative, and End-of-Life Care

Determining When to Initiate or Continue Opioids for Chronic Pain

• 1. Nonpharmacologic therapy and nonopioid pharmacologic therapy are preferred for chronic pain. Clinicians should consider opioid therapy only if expected benefits for both pain and function are anticipated to outweigh risks to the patient. If opioids are used, they should be combined with nonpharmacologic therapy and nonopioid pharmacologic therapy, as appropriate.
• 2. Before starting opioid therapy for chronic pain, clinicians should establish treatment goals with all patients, including realistic goals for pain and function, and should consider how therapy will be discontinued if benefits do not outweigh risks. Clinicians should continue opioid therapy only if there is clinically meaningful improvement in pain and function that outweighs risks to patient safety.
• 3. Before starting and periodically during opioid therapy, clinicians should discuss with patients known risks and realistic benefits of opioid therapy and patient and clinician responsibilities for managing therapy.

Opioid Selection, Dosage, Duration, Follow-up, and Discontinuation

• 4. When starting opioid therapy for chronic pain, clinicians should prescribe immediate-release opioids instead of extended-release/long-acting (ER/LA) opioids.
• 5. When opioids are started, clinicians should prescribe the lowest effective dosage. Clinicians should use caution when prescribing opioids at any dosage, should carefully reassess evidence of individual benefits and risks when increasing dosage to 50 morphine milligram equivalents (MME) or more per day, and should avoid increasing dosage to 90 MME or more per day or carefully justify a decision to titrate dosage to 90 MME or more per day.
• 6. Long-term opioid use often begins with treatment of acute pain. When opioids are used for acute pain, clinicians should prescribe the lowest effective dose of immediate-release opioids and should prescribe no greater quantity than needed for the expected duration of pain severe enough to require opioids. Three days or less will often be sufficient; more than 7 days will rarely be needed.
• 7. Clinicians should evaluate benefits and harms with patients within 1 to 4 weeks of starting opioid therapy for chronic pain or of dose escalation. Clinicians should evaluate benefits and harms of continued therapy with patients every 3 months or more frequently. If benefits do not outweigh harms of continued opioid therapy, clinicians should optimize therapies and work with patients to taper opioids to lower dosages or to taper and discontinue opioids.

Assessing Risk and Addressing Harms of Opioid Use

• 8. Before starting and periodically during continuation of opioid therapy, clinicians should evaluate risk factors for opioid-related harms. Clinicians should incorporate into the management plan strategies to mitigate risk, including considering offering naloxone when factors that increase risk for opioid overdose, such as history of overdose, history of substance use disorder, higher opioid dosages (≥50 MME/d), or concurrent benzodiazepine use are present.
• 9. Clinicians should review the patient’s history of controlled substance prescriptions using state prescription drug monitoring program (PDMP) data to determine whether the patient is receiving opioid dosages or dangerous combinations that put him or her at high risk for overdose. Clinicians should review PDMP data when starting opioid therapy for chronic pain and periodically during opioid therapy for chronic pain, ranging from every prescription to every 3 months.
• 10. When prescribing opioids for chronic pain, clinicians should use urine drug testing before starting opioid therapy and consider urine drug testing at least annually to assess for prescribed medications as well as other controlled prescription drugs and illicit drugs.
• 11. Clinicians should avoid prescribing opioid pain medication and benzodiazepines concurrently whenever possible.
• 12. Clinicians should offer or arrange evidence-based treatment (usually medication-assisted treatment with buprenorphine or methadone in combination with behavioral therapies) for patients with opioid use disorder.

慢性疼痛へのオピオイド系薬剤使用：長期使用安全性・有効性エビデンスは乏しい

慢性疼痛に関して、NSADｓ使用制限の風潮は良いと思うのだが、かわりに、リリカやオピオイド系処方を多く目にするようになった。

長期使用安全性明確でないのに・・・　

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慢性疼痛への長期安全性・有効性エビデンスは存在しない。
よりタイトなコントロールを求める対象者に対し、アドボケートが必要である。
ほとんどの治験は6週間未満であり、長くてもせいぜい16週に過ぎない。


米国連邦政府委託大規模エビデンスレビュー研究に基づく2日間におけるNIHワークグループの結論


昨年9月の”過剰投与と依存のリスク増加を含む有害性エビデンスの存在を示すChouら”の報告
https://prevention.nih.gov/programs-events/pathways-to-prevention/workshops/opioids-chronic-pain



最終レポートにまとめる目的の2日間のワークショップがあり、Ann. Int. Med.に記載されている。



The Effectiveness and Risks of Long-Term Opioid Therapy for Chronic Pain: A Systematic Review for a National Institutes of Health Pathways to Prevention Workshop
Roger Chou, et. al.
Ann Intern Med. Published online 13 January 2015 doi:10.7326/M14-2559
http://annals.org/article.aspx?articleid=2089370

オピオイドvs非オピオイド治療に関し、評価期間1年超にわたる長期アウトカム（疼痛、機能、QOL、オピオイド乱用、依存）評価研究は存在しない。

観察研究のうちGoodからfairな研究にて、オピオイド治療は、過剰投与、乱用、骨折、心筋梗塞、性的機能障害リスク増加と関連することが示唆されたが、研究数が少ない。
有害性に関しては、一部、投与量とリスク増加の相関性示された。
投与量とリスク軽減リスク戦略の有効性と有害性のエビデンスは乏しい。。




National Institutes of Health Pathways to Prevention Workshop: The Role of Opioids in the Treatment of Chronic Pain
http://annals.org/article.aspx?articleid=2089371


参考：Scant Evidence for Opioids in Chronic Pain
A two-day NIH workshop concludes there's little evidence for opioids in chronic pain.
http://www.medpagetoday.com/PainManagement/PainManagement/49492

非がん性疼痛へのトラマドール使用と低血糖入院リスク

リリカとトラマドールの併用を見たりすると・・・プレガバリンと　 トラマドール　の乱用が怖い
http://kaigyoi.blogspot.jp/2013/07/blog-post_7306.html




”トラマドール　150mg/日はモルヒネ30mg/日に相当”するわけで、安易な処方はそれ相応のオピオイドによる副作用の覚悟を！


トラマールの添付文書には

眠気、眩暈、意識消失が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意し、なお、意識消失により自動車事故に至った例も報告されている。

 ・・・と書かれてる。


中には、低血糖もあるのでは？



Tramadol Use and the Risk of Hospitalization for Hypoglycemia in Patients With Noncancer Pain
Jean-Pascal Fournier, et. al.
JAMA Intern Med. Published online December 08, 2014. 


意義  トラマドール は、弱いオピオイド鎮痛剤で、急激にその使用量が増加し、そして、低血糖副作用イベントと関連がある。

目的　トラマドールが、コデイン使用と比べ、低血糖による入院リスク増加と関連するかどうか？


デザイン・セッティング・被験者  United Kingdom Clinical Practice Research Datalink内 Hospital Episodes Statistics databaseと関連付調査
非がん性疼痛のためのトラマドールとコデインの新規使用（1998年から2012年）
コホートと症例交叉分析結果一致性評価について共に行う。

主要アウトカムと測定 低血糖のための入院症例を10の対照まで年齢、性別、フォローアップ期間についてマッチ化。


結果　コホート33万4034症例、うち、低血糖入院　1105症例（1000人年あたり0.7　VS　マッチ化　1万1019症例）


コデインと比較し、トラマドールは低血糖入院リスク増加 (OR, 1.52 [95% CI, 1.09 - 2.10])、　特に使用30日目までのリスク高い　(OR, 2.61 [95% CI, 1.61　-　4.23])


この30日内リスク増加はコホートでも確認　(HR, 3.60 [95% CI, 1.56　-　8.34]) 、症例交叉分析でも確認　(OR, 3.80 [95% CI, 2.64　-　5.47]).



結論・新知見　トラマドール治療開始は、入院必要な低血糖リスクを増加させる。　付加研究にて確認必要で、致死的イベントにつながらないか検討必要。

AAN Position Paper : 非がん性疼痛へのオピオイド使用は慎重に！

日本でも、非がん性疼痛に対するオピオイド使用が広がっている。乱用ではないかと感じる症例に遭遇することも多い。ちょっとした腰背部痛で、μ受容体パーシャルアゴニストが処方されている日本の現状を憂える。


そんな中、米国神経学会（ANN)のポジションペーパー


Opioids for chronic noncancer pain
A position paper of the American Academy of Neurology
Gary M. Franklin, et. al.
Neurology September 30, 2014 vol. 83 no. 14 1277-1284
http://www.neurology.org/content/83/14/1277.full




米国においては、The Patient Safety Subcommitteeから、オピオイド処方関連合併症・死亡率の公衆衛生疫学に関する科学的及びポリシー課題レビュー要求された。

1990年代後半からの施策変更により、直間接的を含めると10万名を超える死亡が米国内において処方オピオイドから発生している。

36－54歳の高リスク群において、銃器・運転事故からの超過死亡が見られる。


短期鎮痛の重要性エビデンスは存在するが、長期においてｍoverdose、dependency、addictionの重大リスクを生じない状態で疼痛緩和維持・機能改善効果をもたらすか？その充分なエビデンスは存在しない。


以下の項目に関するレビュー記事

(1) the key initiating causes of the epidemic 

(2) the evidence for safety and effectiveness of opioids for chronic pain 

(3) federal and state policy responses 

(4) recommendations for neurologists in practice to increase use of best practices/universal precautions most likely to improve effective and safe use of opioids and to reduce the likelihood of severe adverse and overdose events

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こういう記載が乱用を誘発するんだよなぁ

「海外の変形性関節症に関するガイドラインの一部はアセトアミノフェンとともにトラマドールを第一選択薬や第二選択薬に挙げています。」
http://medical.radionikkei.jp/suzuken/final/110630html/index.html

オピオイド処方高リスク使用と過剰使用死の相関性

誤訳かなぁと思うほど、すごい処方回数や頻度。


日本でも、オピオイド・パーシャルアゴニスト(e.g. トラマドール)使用を含め使用範囲増大しており、怖いなぁと思ってるが、テネシー州のすごい処方率をみると・・・



Tennessee Controlled Substances Monitoring Program (TNCSMP) からのオピオイド処方患者のマッチ化症例対照研究

High-Risk Use by Patients Prescribed Opioids for Pain and Its Role in Overdose Deaths
Jane A. Gwira Baumblatt, et. al.
JAMA Intern Med. Published online March 03, 2014. doi:10.1001/jamainternmed.2013.12711

2007年1月1日から2011年12月まで

テネシー住民の１／３が、1年間にオピオイド処方fill。オピオイド処方率は、100住民人年ごと108.3〜142.5と増加。

2011年中のテネシー全患者中、4処方者超　7.6％、4薬局超　2.5％、　100MME(モルヒネ100mg等価)を超えるオピオイド使用　2.8％。

オピオイド関連過剰投与死のリスク増加は4回以上の処方者の存在と相関（　 (adjusted odds ratio [aOR], 6.5; 95% CI, 5.1-8.5)、4以上の薬局　(aOR, 6.0; 95% CI, 4.4-8.3)、100 MMEs超 (aOR, 11.2; 95% CI, 8.3-15.1)と相関。

過剰投与死亡の55％が1つ以上のリスク要素存在。

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処方オピオイドの高リスク使用は、テネシーではその頻度多く、増加し、過剰投与死亡増加と関連する。

手術契機にオピオイド継続となる率 ３％

確かに、オピオイドは、侵襲的検査や治療の恐怖感を軽減し、前向きに使うのは正しいと思う。だが、 パーシャルアゴニストを含め、オピオイド作動性薬剤をじゃんじゃん使う昨今の状況。 怖いなぁとおもってるのは、私の考えがアップデートについてけないからだろうか？パーシャルμ受容体アゴニストなど、今後も継続使用が増えると思うが、 使用期間制限をなんらか加えた方が良いと思うのだが・・・



カナダ・オンタリオの2003年から2010年までの住民ベース後顧的コホート研究


オピオイドnaiveな患者の約3％が90日後もオピオイド使用継続している状況


Rates and risk factors for prolonged opioid use after major surgery: population based cohort study
BMJ 2014; 348 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.g1251 (Published 11 February 2014)
Cite this as: BMJ 2014;348:g1251

Procedures	検討数 (n=39 140)	オピオイド（Op.)使用期間
		術後1-90日内Op.処方率 % (95% CI)	術後91-180日内Op.処方率 % (95% CI)
泌尿器手術:根治的前立腺摘出
(open and minimally invasive)	5193	65.2 (63.9 to 66.5)	2.8 (2.4 to 3.2)
冠動脈バイパス via 胸骨切開	9488	53.5 (52.4 to 54.5)	3.3 (2.9 to 3.6)
胸腔内手術:
最小侵襲肺切除	720	65.7 (62.1 to 69.2)	6.3 (4.6 to 8.3)
開胸	2423	72.4 (70.6 to 74.2)	8.5 (7.4 to 9.6)
腹腔内手術:
最小侵襲手術	3202	44.1 (42.3 to 45.9)	3.2 (2.6 to 3.9)
開腹回腸直腸手術	8642	38.0 (37.0 to 39.1)	2.8 (2.4 to 3.1)
婦人科手術:
子宮摘出最小侵襲手術	5287	35.7 (34.4 to 37.0)	1.5 (1.2 to 1.8)
開腹	4185	47.3 (45.7 to 48.8)	2.5 (2.1 to 3.0)

慢性疼痛・オピオイド誘発性アンドロジェン欠乏(PIAID)：アンドロジェン補充により客観的反応は改善、自覚症状改善不明

 ENDO2013 開催中とのことで・・・

慢性疼痛・オピオイド誘発アンドロジェン欠乏男性で、テストステロン補充療法である程度の効果とのおと
テストステロン14週間治療では自覚（Brief Pain Inventory）上影響与えない()が、疼痛刺激による客観的反応性では有意改善。

機械的・圧刺激・慣例刺激でのQuantitative Sensory Testingを用いた客観的検査で評価し、群間差を認めた。

Basaria S, et al. "Effects of testosterone replacement on pain perception, pain tolerance, and quality of life in men with opioid-induced androgen deficiency: A randomized trial" ENDO 2013; Abstract LB-FP-6.
参照：http://www.medpagetoday.com/MeetingCoverage/ENDO/39873

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オピオイド使用広汎化に伴う懸念に、”オピオイド誘発
性痛覚過敏（opioid induced hyperalgesia：OIH）、ホルモン系の異常、免疫系の異
常”が知られている。

 ホルモン系では、少なくとも生殖腺ホルモン、副腎性アンドロゲン、成長ホルモン、コルチゾールへの影響が確認されている。特に、性ホルモンの減少による性欲減少、生理周期異常、筋肉量減少、骨粗鬆症、抑うつ、易疲労感などは、深刻な問題になる場合もある。：参考　http://www.maruishi-pharm.co.jp/med2/files/anesth/book/13/4.pdf?1368417813

Opioid-induced androgen deficiency (OPIAID)

Pain Physician 2012;15;ES145-ES156. Opioid-Induced Androgen Deficiency (OPIAD) Narrative Review

ゴナドトロピン（黄体形成ホルモン、黄体化ホルモン）低濃度により性ホルモン産生阻害し、リビドーの減少、ED、疲労、hot flash、うつを生じやすくなる。頭部・皮膚発毛障害、貧血、筋肉量減少、体重増加、骨減少、骨粗鬆症と関連。男女とも不妊の関連性。


 重症COPDの存在を知らずに、オピオイド使用される場合もあるのではないかと別の危惧ももつ

【オピオイドによる便秘】末梢作動性オピオイド受容体アゴニスト；naloxegol ２つの二重盲検にて効果あり

末梢作動性のオピオイド受容体アンタゴニストが、オピオイドによる便秘を改善するか？

KODIAC-04 pIIIトライアル
naloxegol 25 mg １２週間 で、44.4％で治療反応　（vs　プラシーボ　29.3％ , p = 0.001)

KODIAC-0.35という同様研究では、 naloxegol 39.7% vs 29.3% (p = 0.021)



Chey W, et al "Efficacy and safety of naloxegol in patients with opioid-induced constipation: results from two prospective, randomized, controlled trials" DDW 2013; Abstract 900.
http://www.medpagetoday.com/MeetingCoverage/DDW/39375

米国在郷軍人：非がん疼痛治療オピオイド比率は精神疾患で増加

後顧的コホート　

イラク・アフガニスタン戦争在郷軍人14万1029名の非がん関連疼痛診断 をうけた Veterans Affairs health care system登録1年内の人たち

Seal らは、精神的診断されてる場合、特にPTSDが、疼痛のためオピオイド服用している場合には、診断されてない場合よりオピオイド利用パターンが多く、オピオイド関連副作用リスク増加が、多い。



 Association of Mental Health Disorders With Prescription Opioids and High-Risk Opioid Use in US Veterans of Iraq and Afghanistan
JAMA. 2012;307(9):940-947. doi: 10.1001/jama.2012.234 

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日本でも非癌性疼痛に対し経口オピオイド配合剤使用可能となった。

一般医家で、精神科疾患のアセスメントが可能なのかどうか？
そして、薬物依存や心理・身体的アウトカムへの影響を与えないか？

製薬会社の説明では、対策不充分な気がしてならない。

ホイットニー ヒューストン ：ベンゾジアゼピン系薬剤の有害性

ホイットニー　ヒューストン　：Whitney Houston　の死に関し、多剤処方とアルコールの関係が問題視されているとのこと。この中で、ベンゾジアゼピン系薬剤とアルコールを含む多剤効果に関心が集まっている。

http://www.miamiherald.com/2012/02/20/2651893/whitney-houstons-death-raises.html

薬剤は、抗不安薬 Xanax、　抗生物質　アモキシシリン、　NSAIDｓであるイブプロフェン

公的な毒性検査などの結果は1ヶ月後以降とのこと

上記報道を一部訳すと・・・

米国内では、薬物過剰投与で１９分に1人が死亡。　コカイン・ヘロインによる中毒死を上回るというCDCの報告。2008年から処方薬による死亡2万人ほど見られ、Vicodin、 OxyContin、Percocetといった麻薬系鎮痛剤による死亡が14800名(2008年）で、1999年から4倍に増加。

コカインは昇圧、そして、卒中、心臓発作、動脈ダメージと関連。Xanax錠と併用し、 highの状態から睡眠へ誘導。アルコールもコカインのjittery effectの拮抗作用として人気がある。

アルコールとの併用の問題
xanaxaは中枢神経を抑え、心拍・血圧・呼吸数に影響がある。アルコールも高濃度では中枢神経を抑え、呼吸中枢に影響を与える。オキシコドンや麻薬系薬剤でも同様。

alprazolam (Xanax：日本では、ソラナックス、コンスタン、メディポリンなど）は血中で、アルコール作用を増強する可能性があるとCNN

併用時、代謝に関わる要素は複雑となり、アルコールのslow metabolizerならより高濃度となり、致死的な可能性も出てくる。

xanax(alprazolam)は、即効性故、もっとも依存性のある抗不安薬ということでも問題と記載。
（Due to its fast-acting nature, Xanax is considered the most addictive of the anti-anxiety drugs.

xanax(alprazolam)の記載に関して・・・

 Alprazolam は症状改善の開始が早く(1週間以内); 依存性や乱用されにくい。治療効果の耐性がないと報告されている。薬物終了後、中断症状やrebound症状が見られる。故に、漸減すべき　　 CNS Drug Rev. 2004 Spring;10(1):45-76.

米国内のベンゾジアゼピン系薬剤2011年トップ５は、

1. Alprazolam, $103.6 million
2. Diazepam, $70.5 million
3. Lorazepam, $64.9 million
4. Midazolam, $47.2 million
5. Xanax, $46.6 million

で、1位と5位がAlprazolamなので、ソラナックス・コンスタンが売れてることが分かる。