中国前向き研究：全死亡・心血管疾患・がん死亡抑制に最も効果的なのは果物、野菜、豆類を1日4〜5サービング（500〜625 g /日に相当）

食事バランスガイドとしてのサービング

それにしても、サービングという単位　なじめないなぁ

サービングについて：農水省

https://www.maff.go.jp/j/syokuiku/zissen_navi/use/rule.html

https://www.maff.go.jp/j/syokuiku/zissen_navi/balance/chart.html

 

Google翻訳の方が自然な訳になっている

 https://www.mdlinx.com/journal-summary/fruit-vegetable-and-legume-intake-and-the-risk-of-all-cause-cardiovascular-and-cancer-mortality-a/29ZXPb3FZ6LowGktHAjDrp?news_id=387

Caravaggio研究：担がん静脈血栓治療へのアピキサバン治療

アピキサバン：エリキュース

静脈血栓塞栓症は、がん患者における死亡および合併症の一般的な原因である。 がん患者では血栓塞栓症と出血の再発リスクが高いため、抗凝固療法は困難であり、これらの患者を対象とした具体的な研究が必要である。
主要なガイドラインでは、がん関連静脈血栓塞栓症の治療に低分子ヘパリンの使用が推奨されており、最近ではエドキサバンやリバロキサバンの使用が追加されている。　しかし、これらの経口薬の臨床的有用性は、低分子ヘパリンに比べて出血のリスクが高く、主に消化管部位で発生するために制限されている。　 経口第Xa因子阻害薬アピキサバンは，静脈血栓塞栓症の一般集団において良好な有効性と安全性を示している。
Caravaggio試験では，がん患者における静脈血栓塞栓症の再発予防において，経口アピキサバンが低分子ヘパリンであるダルテパリンの皮下投与に比べて，大出血のリスクを増加させることなく，非劣性であるかどうかを評価したいと考えた。

Apixaban for the Treatment of Venous Thromboembolism Associated with Cancer
Giancarlo Agnelli,  et al., for the Caravaggio Investigators
DOI: 10.1056/NEJMoa1915103
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1915103


背景

最近のガイドラインでは，がん患者の静脈血栓塞栓症の治療にエドキサバンまたはリバロキサバンの経口投与を検討することが推奨されている。しかし，これらの経口薬の有用性は，使用に伴う出血リスクの増加によって制限されている。

方法

本試験は多国籍、無作為化、治験責任医師主導、非盲検、非臨床試験であり、盲検化された中央アウトカム判定が行われた。急性近位静脈深部血栓症または肺塞栓症の症状を呈しているか、または偶発的に発症したがん患者を対象に、アピキサバン（10mgを1日2回、最初の7日間は1日2回投与、その後は5mgを1日2回投与）またはダルテパリン（体重1kgあたり200IUを1日1回、最初の1ヵ月間は体重1kgあたり200IUを1日1回投与、その後は体重1kgあたり150IUを1日1回投与）を投与する群に無作為に割り付けた。治療は6ヵ月間実施された。主要アウトカムは、試験期間中に客観的に確認された静脈血栓塞栓症の再発であった。安全性の主要アウトカムは大出血であった。

結果

静脈血栓塞栓症の再発は，アピキサバン群で576例中32例（5.6%），ダルテパリン群で579例中46例（7.9%）に認められた（ハザード比，0.63；95％信頼区間[CI]，0.37～1.07；非劣性はP＜0.001）。
大出血はアピキサバン群で22例（3.8％）、ダルテパリン群で23例（4.0％）に発生した（ハザード比、0.82；95％信頼区間[CI]、0.40～1.69；P=0.60）。

結論
経口アピキサバンは，がんに伴う静脈血栓塞栓症の治療において，大出血のリスクを増加させることなく，ダルテパリンの皮下投与に比べて非劣性であった．(Bristol-Myers Squibb-Pfizer Allianceによる資金提供；Caravaggio ClinicalTrials.gov番号、NCT03045406)。

Translated with www.DeepL.com/Translator (free version)

EGFR阻害剤誘発皮疹に対するFGF7治療効果の可能性

New Insight on Preventing EGFR Inhibitor–Induced Adverse Effects
JAMA. 2020;323(9):814. doi:10.1001/jama.2020.0812
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2762286


EGFR阻害剤治療

治療を開始してから数週間以内に、ほとんどの患者は顔と上の体幹に発疹を発症する。発疹は継続的な治療で広がり、かゆみを伴い、患者は二次感染や実質的な毛髪や爪の変化を経験する可能性があります。ほとんどの場合は軽度ですが、患者の最大17%の症状は、薬の服用量を下げたり、完全に服用を中止するのに十分な不快感を引き起こし・・・

Sibiliaのチームらは以前、皮膚にEGFRを欠いているマウス、またはEGFR阻害剤で治療されたマウスが毛包の異常および皮膚炎症を示していることを実証(Mol Cell Oncol. 2015 Oct-Dec; 2(4): e1004969. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4905346/)

EGFRが不在またはブロックされると、毛髪の噴火のプロセスが深刻な皮膚バリアの破壊を引き起こし、アトピー性皮膚炎に似た重度の皮膚疾患を発症する可能性がある




・・・・・・
これらのメカニズムを標的とする治療戦略として線維芽細胞増殖因子7(FGF7)を検討した。タンパク質は皮膚のケラチノサイト細胞上で高度に発現し、EGFRと同様のシグナル伝達経路を活性化する。期待されるように、FGF7を有するEGFR欠損マウスを予防的に治療し皮膚バリアを保存し、炎症を遮断した。


FGF7-based drug called palifermin ；パリフェルミン　（日本未発売？）
https://www.kegg.jp/entry/dr_ja:D05338

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umbrella reviewによるコーヒー摂取量とがんリスクの関連性 癌の種類によるリスク増加・低下

umbrella review
日本語解説：https://everyday-evident.net/umbrella-review/


おそらくこれが大元

Ten simple rules for conducting umbrella review
https://ebmh.bmj.com/content/21/3/95 

他、参照

Summarizing systematic reviews: methodological development, conduct and reporting of an umbrella review approach
International Journal of Evidence-Based Healthcare. 13(3):132–140, SEPTEMBER 2015
https://insights.ovid.com/article/01787381-201509000-00004

分類は厳格なクライテリアに基づき、以下の如く行う

• convincing (class I) when number of cases>1000, p<10 2="" 95="" and="" bias="" effects="" excess="" excluding="" i="" interval="" li="" no="" null="" prediction="" significance="" small-study="" the="">
• highly suggestive (class II) when number of cases>1000, p<10 a="" and="" class="" criteria="" effect="" i="" largest="" li="" met="" not="" significant="" statistically="" study="" with="">
• suggestive (class III) when number of cases>1000, p<10 and="" class="" criteria="" i="" li="" met="" not="">
• weak (class IV) when p<0 .05="" and="" class="" criteria="" i="" li="" met="" not="">
• non-significant when p>0.05.

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以上の手法で、コーヒー摂取量とがんリスクの関連性を検討

白血病やら肺癌やら　あやしい

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コーヒー摂取量とがんリスクの相関関係に関する疫学研究結果は一貫性がない。このことから観察研究のメタ分析からの観察研究のメタ解析から既存の知見を umbrella review実施
PubMed、Embase、Web of Science、Cochraneデータベースを検索　包括的レビューのために26の癌部位の36の要約関連を含む28の個々のメタ分析を検討

用量反応分析では、5つのがんに有意な関連性が認められた。

コーヒー摂取と肝臓がんおよび子宮内膜がんのリスクとの逆相関が観察され、これは用量反応関係によって特徴付けられました。



Coffee drinking and cancer risk: an umbrella review of meta-analyses of observational studies
Long-Gang Zhao,  et al.
BMC Cancer volume 20, Article number: 101 (2020)
https://bmccancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12885-020-6561-9

この包括的レビューのために、26のがん部位の36の要約関連性を含む28の個々のメタ分析が取得された。
 random-effects modelでは、P≤0.05で合計17のメタ分析が有意
最高のカテゴリと最低のカテゴリでは、26の関連付けのうち4つがより厳密なP値を持った（P≤10− 6）
5つのがんの関連性は、用量反応分析で有意
ほとんどの研究（69％）は低い不均一性を示した（I2I≤50％）。

3つの関連性と6つの関連性には、それぞれ、過度の有意差バイアスと出版バイアスの証拠があった。
コーヒーの摂取量は、肝臓がんと子宮内膜がんのリスクに反比例し、用量反応関係によって特徴付けられた。
分析をコホート研究メタ分析限定した場合、実質的変化はなかった。

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random-effects modelとして
正の相関：白血病、急性リンパ球性白血病、膀胱癌、肺癌
負の相関：肝癌、口腔癌、子宮体部癌、メラノーマ、食道癌、非メラノーマ皮膚癌、直腸結腸癌

多種がん発見：“ targeted methylation-based assay ”

採血一つで癌検診・・・という画期的うたい文句

あまねく癌全体に、特異度が99以上あるが、スクリーニング検査としては感度が重要だろうが、進行癌で76％・・・ここに問題がありそう

stage 1 においては 32%

早期がん発見にはまだ問題ありそう

Promising Results for Targeted Methylation Sequencing in the Detection of Multiple Types of Cancer

https://www.cancertherapyadvisor.com/home/news/conference-coverage/european-society-for-medical-oncology-esmo/esmo-2019/cancer-promising-results-for-targeted-methylation-sequence-detection/

“ targeted methylation-based assay ”

Google日本語訳

研究者は、肺がんを含むすべての段階で20種類以上のがんの血液サンプルを高い精度でスクリーニングできる、新しい標的メチル化ベースのアッセイを開発しました。 また、2019年9月27日から10月1日までスペインのバルセロナで開催された欧州医療腫瘍学会（ESMO）2019会議で発表された研究結果によると、原組織（TOO）を正確に特定します。
肺癌のほか、肛門、膀胱、結腸直腸、食道、頭頸部、肝臓/胆管、リンパ腫、卵巣、膵臓、形質細胞新生物、および胃癌などのメチル化ベースのアッセイスクリーニング。
「私たちの以前の研究は、メチル化ベースのアッセイが血液サンプル中の複数の形態の癌を検出する従来のDNA配列決定アプローチよりも優れていることを示しました」と、筆頭著者のGeoffrey R. 「新しい研究の結果は、そのようなアッセイが癌の人々をスクリーニングするための実行可能な方法であることを示しています。」

their prospective study, Dr. Oxnard and colleagues analyzed cell-free DNA (cfDNA)—DNA that is released into the bloodstream following cell death—in 3,583 blood samples, of which 1,530 were from patients with cancer and 2,053 were from cancer-free individuals.

The overall specificity of the assay was 99.4%, and the sensitivity for aggressive cancers was 76%. 

Specifically, sensitivity was 32% in stage I cancer, 76% in stage II cancer, 85% in stage III cancer, and 93% in stage IV cancer. In all cancer types, sensitivity was 55%. Lastly, 97% of samples yielded TOO results, with correct TOO recorded in 89% of samples.

European Society for Medical Oncology (ESMO) 2019 Congress

ACP結腸直腸癌スクリーニング検査ガイダンス

「人種および民族性による違いに関していくつかの議論がありますが、これらの違いが人種差または健康格差およびスクリーニング、フォローアップ、および治療の不公平に起因するかどうかは明らかではありません」と述べた
(https://www.medpagetoday.com/gastroenterology/coloncancer/83125)

と書かれている
日本での検診は40歳以上とされていると思うが・・・果たして？





Clinical Guidelines Committee of the American College of Physicians (ACP)が、結腸直腸がん(CRC)スクリーニング検診のためのガイダンス・ステートメント公表

平均リスクレベルでは、50−75歳成人でスクリーニングすべき
検討検査法とその間隔が記載されている；

• fecal immunochemical testing (FIT) or high-sensitivity guaiac-based fecal occult blood testing (gFOBT)：2年毎
• colonoscopy every 10 years, or flexible sigmoidoscopy every 10 years plus FIT ：2年毎

スクリーニングは75歳以上もしくは平均余命10年未満の平均リスク成人ではなされるべきではない

ベネフィット・有害性、コスト、施行しやすさ、頻度、患者の好みを患者と相談してCRCスクリーニング検査は選択すべき
ACPは全ての便検査を、直腸診(digital rectal examination)による便検体より自然排便検体で行われるべき

全成人では、CRCリスク個別評価すべきで、CRC家族歴ある場合、長期間の炎症性腸疾患、家族性腺腫性ポリポーシスなどの遺伝的症候群を有する個人ではリスクが高い
他に、男性、高齢が含まれる





Screening for Colorectal Cancer in Asymptomatic Average-Risk Adults: A Guidance Statement From the American College of Physicians
Amir Qaseem, et al.; for the Clinical Guidelines Committee of the American College of Physicians
Published: Ann Intern Med. 2019;171(9):643-654. 
DOI: 10.7326/M19-0642



Summary of Included Recommendations for CRC Screening in Average-Risk Adults From Assessed Guidelines

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心肺機能高いほど肺癌、大腸癌発生、死亡リスク減少

紹介論文の主題と違うが、physical activityという言葉を、心肺機能と混同して用いている状況に遭遇することが多い。確かに心肺機能良好の方が身体活動量増加にリンクしやすいのは確かだろう。しかし、身体活動量が生命予後やQOL改善にリンクするのだから｢心肺機能制限がある場合｣にも身体活動量を増加してもらいたい。そういう場合に心肺機能だけをテーマにするというのは心不全や呼吸機能障害対象研究では不適切・不十分となりやすいと思う。

この論文の序文の一部にも以下の如く表記されている

｢心肺機能：cardiorespiratory fitness：CRFは、エネルギー消費ピーク尺度で、MET(metabolic equivalents of task)で表示され、身体活動、遺伝的要素や他の宿主要素（年齢、多臓器包括的健康度）などに影響する。身体活動(physical activity)と比べ、CRFは心血管疾患及び全原因死亡率のより良い指標であり、心血管疾患リスク分類に他要素を付記して用いられる。｣

後顧的コホート研究で、1991年から2009年まで49,143名の clinician-referred exercise stress testing連続患者で、40−70歳、がんを有さなデトロイドの医療システム内治療患者

偏ったサンプルの可能性のあるコホートだが、いままでの報告としてはサンプル数最大というのが売りらしい
ただし、アルコールや食事用粗データなど交絡要素検討が足りないのではないかという批判が当然出てくるだろう

心肺機能検査：CRFの程度と肺癌・直腸結腸癌アウトカムの関連性の後顧的観察報告
MET表示カテゴリー分け、6未満(参照)、6-9、10-11、12以上
フォローアップ中央値 7.7年間

全体として、男女とも　肺癌、直腸k発生率低下、肺癌・直腸結腸癌総死亡リスク低下がCRF高度ほど認める

Cardiorespiratory fitness and incident lung and colorectal cancer in men and women: Results from the Henry Ford Exercise Testing (FIT) cohort
Catherine Handy Marshall, et. al.
Cancer
https://doi.org/10.1002/cncr.32085
https://www.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/cncr.32085

肺癌(A)、直腸結腸癌(B)のはっせいりハザード比：肺癌では年齢、人種、性別・喫煙・BMI糖尿病補正＋直腸結腸癌はアスピリン・スタチンによる補正
METs indicates metabolic equivalents of task; Ref, reference.

METs 12以上 vs 最小心肺機能との比較

本邦MR研究:JPHC 2型糖尿病とがん発生リスク関連エビデンスは乏しい

多くのコホート研究で2型糖尿病の癌リスクの関連、主に肝臓癌、直腸結腸癌、膵臓癌との関連が報告され、高血糖、糖化ヘモグロビン高値とがん発生率の関連性、ミトコンドリアのぶどう酸化亢進、酸化ストレスを介したDNA損傷促進など考察されてきた。
residual confounding(残存交絡）バイアスのため間違った解釈の可能性がある。
MR(Mendelian randomization)アプロートは従来の観察研究デザインとは異なり、概念上の遺伝子型によるランダム化を利用した手法で、近年MR研究報告が増加している。


本邦での2型糖尿病とがん発生率の関連性MR検証


糖尿病と癌リスクとの真の関連性を検討、10,536人のサブコホート被験者とがん新規診断3,541人を含むこのメンデル無作為化試験　症例コホート研究、被検者は日本JPHC前向き研究内、40-69歳の32,949人の適格参加者から選択

糖尿病確率倍化に対し、癌の推定ハザード比は全体で1.03、膵臓で1.08、肝臓で0.80、結腸で0.90

糖尿病と全体的および部位特異的な癌リスクとの関連性を確認するための強いエビデンス見いだせなかった。日本人集団の癌発生における2型糖尿病の遺伝的役割は、ほとんど証拠によって裏付けられていなかった。


Diabetes and Cancer Risk: A Mendelian Randomization Study
Atsushi Goto , et al.
 International Journal of Cancer https://doi.org/10.1002/ijc.32310
pdf

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アレルギー疾患とがん発生

免疫監視機構の高まりによるがん予防的仮説"：an allergic response may lead to heightened immunosurveillance, in which immune cells activated by the allergic response may direct the destruction of abnormal precancerous cells, thereby preventing the development of cancer" 

慢性炎症による組織破壊亢進による癌リスク増加仮説："chronic inflammation associated with an allergic response may cause tissue damage, leading to an increased risk of cancer . Given the complex biological pathways and resultant effects of allergic conditions, both hypotheses may be correct in different contexts, with the role of allergies varying according to the allergic condition and cancer site."という仮説

さて、どっちが正しいか、アレルギー疾患毎臓器別にどう影響するか？

結論から言えばアレルギー性鼻炎のがん抑制的関連性が目立つ



Allergies and the Subsequent Risk of Cancer among Elderly Adults in the United States
_Monica D'Arcy, et al.
Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention
DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-18-088
http://cebp.aacrjournals.org/content/early/2019/03/26/1055-9965.EPI-18-0887.full-text.pdf

Surveillance Epidemiology and End Results (SEER)-Medicare linked data

対照：アレルギー性鼻炎、喘息、湿疹： 8.40%、 3.45%、 0.78%

アレルギー性鼻炎は、下咽頭、食道(扁平上皮細胞）、子宮頚、扁桃/口腔咽頭、膣/外陰部がんと逆相関(aORs , 0.66 - 0.79)
より弱いが有意な逆相関：食道（腺癌）、胃、結腸、肛門・S状結腸/回腸、肝臓、膀胱、肺、子宮体部、膀胱、他の部位のがん

アレルギー性鼻炎の存在確認となる薬剤使用ではさらに相関は強くなる

喘息は肝癌リスク減少と相関  [aOR 0.82; 95% 信頼区間 (CI), 0.75–0.91するが、
湿疹はT細胞リンパ腫リスク増加と相関 (aOR, 4.12; 95% CI, 3.43–4.95)

食道扁平上皮癌リスク：熱い茶を大量に早く飲む

熱いお茶が好きな人は注意ですね

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以前の研究では、熱いお茶の飲酒と食道癌のリスクとの関連が報告されていましたが、前向きにそして客観的に測定されたお茶の飲酒温度を使ってこの関連を調べた研究はない。前向き研究において、食道扁平上皮癌（ESCC）の将来のリスクと、研究ベースラインで客観的および主観的の両方で測定された、茶の飲用温度の関連を調べた。
既検証方法を用いお茶の飲酒温度を測定、2004年から2008年に確立された40〜75歳の50,045人を対象とした集団ベースの前向き研究Golestan Cohort Studyのベースラインで他のいくつかのお茶の飲酒習慣および潜在的な交絡因子に関するデータを収集したイラン北東部で。研究参加者は、追跡期間中央値10.1年間（505,865人年）追跡された。
2004年から2017年の間に、317件のESCCの新たな症例が確認された。

客観的測定茶の温度、異常に熱い茶の温度を好む傾向、茶を注いでから飲用するまでの時間が短いほどESCCリスク高値と相関 (HR 1.41, 95% CI 1.10–1.81; for ≥60°C vs. <60 1.01="" 1.27="" 1.51="" 95="" ci="" cold="" for="" hot="" lukewarm="" min="" nbsp="" p="" very="" vs.="">
測定茶温度と量を結びつけた解析では、茶飲用　60度未満 700 ml/日比較だと、700mlや60度以上飲用ではESCCリスクは約90%程増加

結果は、熱い飲み物の飲酒とESCCとの間の関連を支持する既存の証拠を実質的に強化する。

A prospective study of tea drinking temperature and risk of esophageal squamous cell carcinoma
Farhad Islami  , et al.
International Journal of Cancer
First published: 20 March 2019 https://doi.org/10.1002/ijc.32220
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ijc.32220

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お茶のおいしさや成分を効率的に引き出すお湯の温度
http://www.ocha.tv/how_to_brew/water_and_temperature/

癌予防のためオーガニック食品促進を・・・ という報告

”オーガニック”の定義をはっきりさせないと、へんな宣伝に使われたり、へんな概念に凝り固まった・・・”ロハス”的のような曖昧さを具有する事となる。それが信念となり、なんらかの凝り塊、プロパガンダとなる・・・そういうのを毛嫌いする私としては、オーガニック・ロハスというのには個人的に距離を置いているのだが・・・


この論文は、殺虫剤残留物がテーマの書き出し・・・

殺虫剤濃度は低濃度であっても毒性増加示唆。オーガニック食品マーケットはヨーロッパ各国で急激に広がり、合成肥料・殺虫剤、さらには、遺伝子操作食品使用を許容せず、さらには医動物薬物使用も制限するような許容性の狭い状況となっている。結果的にはオーガニック製品は通常食品より殺虫剤残留物少ない状況となる。
2018  2018 European Food Safety Authority reportによると、製品サンプルにて１つ以上の定量可能な残留物存在は44％、即御低可能な殺虫剤残留物存在は6.5%。
米国観察研究で、ジアルキルリン酸塩濃度がオーガニック食品非使用者は 163 nmol/gCr vs　使用者 106 nmol/gCrといおう観察研究結果。オーストラリア・ニュージーランドの研究ではオーガニック食品使用者は90％程減少した成人報告。

殺虫剤残留物が少ないため、オーガニック食品嗜好頻用者は発癌リスクが少ないという仮説　その検証のための報告というのだが・・・

EU認可の有機農法としてのnatural pesticideの存在は残留農薬少なく、また、今まで非ホジキンリンパ腫で発癌リスク報告ある程度しかない。また、オーガニック食品嗜好性は健康的なライフスタイル嗜好性の高い人が多く、交絡要素となり得る。従って病因論的な解釈は慎重になされるべき。

そのような前置きが書かれている。

Association of Frequency of Organic Food Consumption With Cancer Risk
Findings From the NutriNet-Santé Prospective Cohort Study
Julia Baudry, et. al.
JAMA Intern Med. Published online October 22, 2018. doi:10.1001/jamainternmed.2018.4357

目的　オーガニック食品摂取と癌リスクをフランス成人大規模コホートにおいて前向きに検討

デザイン・セッティング・被検者　住民ベース前向きコホート（フランス成人ボランディアにおいて、データはオーガニック食品摂取頻度、食事摂取量の入手情報利用可能者から）。16製品に対しては、ラベルオーガニック職員の摂取回数報告（never、時々、ほとんど）、オーガニックスコアを計算(range 0-32点）
The follow-up dates were May 10, 2009, to November 30, 2016.


68,946名、女性 78.0%、ベースライン平均[SD]年齢 44.2 [14.5]歳フォローアップ

フォローアップ期間中　初回のがん発症　130
多くは　乳癌 459、前立腺癌 180、　皮膚癌 135、直腸結腸癌 99、　非ホジキンリンパ腫 47、他リンパ腫 15

オーガニック食品スコアは、がん包括リスクと逆相関(最大4分位 vs 最小4分位 ハザード比  0.75 ; 95% CI, 0.63-0.88 ; p for trend 0.001; 絶対的リスク減少 0.6% ; ハザード比 5-point増加  0.95; 95% CI, 0.88-0.96)



結論・知見：オーガニック食品摂食回数増加と、癌リスク減少は相関する
確認が必要だが、やはり、一般に対しオーガニック食品促進は癌予防に対して効果ありそう

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オーガニック食品促進報告の結論になっているが・・・


序文をみる、本質は、食品中の殺虫剤残留物の危険性であり、決して、遺伝子組み換えなんちゃらなどではないはず。だが、オーガニック食品全般促進を結論づけている。

序文には「EU認可の有機農法としてのnatural pesticideの存在は残留農薬少なく、また、今まで非ホジキンリンパ腫で発癌リスク報告ある程度しかない。また、オーガニック食品嗜好性は健康的なライフスタイル嗜好性の高い人が多く、交絡要素となり得る。従って病因論的な解釈は慎重になされるべき。」としているのに・・・

違和感をもつ報告！


一方で、一般的にＥＵ基準は日本に比べてかなり厳しい
日本の食は世界一安全とは言いがたい・・・という事実

日本の残留農薬基準は国際的比較でどうなのか？
http://www.maff.go.jp/j/export/e_shoumei/zannou_kisei.html

がん招く肥満、原因一部解明 北大の研究グループ 予備軍細胞の排除機能低下

がん招く肥満、原因一部解明　北大の研究グループ　予備軍細胞の排除機能低下
https://headlines.yahoo.co.jp/hl?a=20180425-00010000-doshin-sctch

↓

Obesity Suppresses Cell-Competition-Mediated Apical Elimination of RasV12-Transformed Cells from Epithelial Tissues
Ayana Sasaki, et al.
Cell Reports
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2018.03.104


http://www.cell.com/cell-reports/pdf/S2211-1247(18)30480-7.pdf

慢性疾患とそのマーカーは、がん発生・がん死亡リスクでもある、リスク修正ががん抑制となる可能性

40万名MJコホート研究、いくつかの慢性疾患の癌リスクへのジョイントあるいは独立検討


“慢性疾患”の存在が重大な癌リスクとなり、5つの生活習慣と共有されるリスクと判明


Cancer risk associated with chronic diseases and disease markers: prospective cohort study
Huakang Tu,  et al.
BMJ 2018; 360 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.k134 (Published 31 January 2018)
Cite this as: BMJ 2018;360:k134


 405 878 の被検者、心血管バイオマーカー(血圧、総コレステロール、心拍）、糖尿病、慢性腎臓病マーカー（蛋白尿、糸球体濾過速度）、肺疾患、痛風性関節炎（尿酸）を測定、標準メソッドで診断、フォローアップ8.7年間




がん発生リスク統計学的有意増加は、8疾患・個別マーカー(血圧、肺疾患例外）で、補正ハザード比 1.07 - 1.44

Chronic diseases and markers and risk of incident cancer.


8疾患・マーカーはがん死亡リスクと統計学的有意　、補正ハザード比 1.12 - 1.70

Chronic diseases and markers and risk of cancer death.

慢性疾患リスクスコアは、8疾患・マーカーは癌リスクに関して量依存的、高スコアはがん発生 2.21倍 (95% 信頼区間 1.77 - 2.75倍)、がん死亡率　4倍 (2.84 - 5.63倍）

慢性疾患リスクスコア高値は生存期間減少と関連、高スコアは男性で13.3年、女性で15.9年間喪失

8つの慢性疾患・マーカーからのがん発生率、がん死亡率のPAF (population attributable fraction, 人口寄与割合)を5つのライフスタイル要素からのそれとは同等  (がん発生 20.5% v 24.8%; がん死亡: 38.9% v 39.7%).


 身体活動群(vs 非活発）では、慢性疾患・マーカー関連の癌リスク増加に関して、がん発生で48％、がん死亡で27％減少効果

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Diagnostic criteria or categorization of chronic diseases and markers
Cardiovascular disease markers

• Blood pressure (Joint National Committee guidelines40)
• Normal: diastolic blood pressure <80 and="" blood="" hg="" hypertension="" li="" medication="" mm="" no="" not="" pressure="" receiving="" reported="" self="" systolic="">
• Prehypertension: (diastolic blood pressure: 80-89 mm Hg or systolic blood pressure: 120-139 mm Hg), not receiving medication, and no self reported hypertension
• Hypertension: diastolic blood pressure ≥90 mm Hg or systolic blood pressure ≥140 mm Hg or receiving medication or self reported hypertension
• Total cholesterol (mmol/L): <4 .15="" 38.67="" 4.15-4.66="" 4.67-5.18="" 5.19-6.21="" by="" cholesterol="" convert="" dl="" li="" mg="" mmol="" multiply="" of="" si="" to="" total="" unit="">
• Heart rate (beats/min): <70 70-79="" 80-89="" li="">

Diabetes (WHO criteria41)

• Normal: fasting glucose level <6 .11="" 18.02="" and="" by="" convert="" diabetes="" dl="" fasting="" glucose="" li="" medication="" mg="" mmol="" multiply="" no="" not="" of="" receiving="" reported="" self="" si="" to="" unit="">
• Prediabetes: fasting glucose level between 6.11 and 6.95 mmol/L, not receiving medication, and no self reported diabetes
• Diabetes: fasting glucose level ≥6.96 mmol/L or receiving medication or self reported diabetes

Chronic kidney disease markers (National Kidney Foundation criteria42)

• Proteinuria: no proteinuria, trace proteinuria, proteinuria (≥+)
• Glomerular filtration rate (mL/min/1.73 m2): ≥90, 60-89, <60 li="">

Pulmonary disease (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) criteria43)

• Normal: forced expiratory volume in one second (FEV1)/forced vital capacity (FVC) ≥0.70 and FEV1 ≥80% predicted
• Restrictive: FEV1/FVC ≥0.70 and FEV1 <80 li="" predicted="">
• Chronic obstructive pulmonary disease: FEV1/FVC <0 .70="" li="">

Gouty arthritis marker

• Uric acid (µmol/L): <297 297-356="" 357-415="" 416-475="" 59.48="" acid="" by="" convert="" divide="" dl="" li="" mg="" mol="" ofuric="" si="" to="" unit="">

悪性胸膜中皮腫治療：ASCO臨床実践ガイドライン

Treatment of Malignant Pleural Mesothelioma: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline
Hedy L. Kindler, et al.
http://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.2017.76.6394


Recommendation 2.1: The recommended first-line chemotherapy for patients with mesothelioma is pemetrexed plus platinum. However, patients should also be offered the option of enrolling in a clinical trial (Type of recommendation: evidence based; Evidence quality: high; Strength of recommendation: strong)

アリムタ：ペメトレキセド＋プラチナ製剤を第一選択とする

Recommendation 3.1: The addition of bevacizumab to pemetrexed-based chemotherapy improves survival in select patients and therefore may be offered to patients with no contraindications to bevacizumab. The randomized clinical trial demonstrating benefit with bevacizumab used cisplatin/pemetrexed; data with carboplatin/pemetrexed plus bevacizumab are insufficient for a clear recommendation (Type of recommendation: evidence based; Evidence quality: high; Strength of recommendation: moderate)

ペメトレキセド・ベースの化学療法に、アバスチン：ベバシズマブ（Bevacizumab）を追加は選択的患者で禁忌のない場合、投与可


Recommendation 3.2: Bevacizumab is not recommended for patients with PS 2, substantial cardiovascular comorbidity, uncontrolled hypertension, age > 75, bleeding or clotting risk, or other contraindications to bevacizumab (Type of recommendation: evidence based; Evidence quality: intermediate; Strength of recommendation: moderate).
ベバシズマブはPS2、心血管併発、高血圧コントロール不良、75歳超、出血・血栓リスク、禁忌では推奨しない

Recommendation 4.0: In patients who may not be able to tolerate cisplatin, carboplatin may be offered as a substitute for cisplatin (Type of recommendation: evidence based; Evidence quality: intermediate; Strength of recommendation: strong).
シスプラチン、カルボプラチン耐用不能患者では、シスプラチンを除いて投与

Recommendation 5.1: Retreatment with pemetrexed-based chemotherapy may be offered in pleural mesothelioma patients who achieved durable (> 6 months) disease control with first-line pemetrexed-based chemotherapy (Type of recommendation: evidence based; Evidence quality: low; Strength of recommendation: moderate).
ペメトレキセド基本の再治療は、1stラインのペメトレキセド化学療法にてコントロールの６ヶ月超耐用可能な胸膜中皮腫患者で投与可能

Recommendation 5.2: Given the very limited activity of second-line chemotherapy in patients with mesothelioma, participation in clinical trials is recommended (Type of recommendation: evidence based; Evidence quality: intermediate; Strength of recommendation: strong).


Recommendation 5.3: In patients for whom clinical trials are not an option, vinorelbine may be offered as second-line therapy (Type of recommendation: evidence based; Evidence quality: low; Strength of recommendation: moderate).

Recommendation 6.1: In asymptomatic patients with epithelial mesothelioma and a low disease burden who are not surgical candidates, a trial of expectant observation may be offered before initiation of systemic therapy (Type of recommendation: evidence based; Evidence quality: low; Strength of recommendation: moderate).

Recommendation 6.2: Front-line pemetrexed-based chemotherapy should be given for four to six cycles. For patients with stable or responding disease, a break from chemotherapy is recommended at that point (Type of recommendation: evidence based; Evidence quality: low; Strength of recommendation: moderate).

喫煙関連がんの遺伝子変異スペクトラム

日経新聞から

受動喫煙の場所に、「公共交通機関・行政機関・学校・医療機関」がランクインするなんてあんまりだと思う。寿司屋でも喫煙許しているところがあるがあれは言語道断。

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この記事気になってたので、原文を探ってみた

＜たばこ＞喫煙で遺伝子変異増加…長く多く吸う人ほど蓄積
毎日新聞 11/4(金) 3:00配信
http://headlines.yahoo.co.jp/hl?a=20161104-00000003-mai-soci



チームは、１７種類のがん患者５２４３人を対象に、たばこを吸う人と吸わない人で遺伝子に違いがあるかを解析。その結果、肺、喉頭、口腔（こうくう）、膀胱（ぼうこう）、肝臓、腎臓のがんは、喫煙者の方が遺伝子の突然変異が多かった。最も多い肺がんでは、毎日１箱（２０本）を１年間吸うと１５０個の突然変異が蓄積すると推計された。
新聞でも紹介されているが・・・

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序文の一部

喫煙は少なくとも１７種以上のがんと関連。年間６００万人を超える生命危機関係している。タバコの煙は化学物質の集合体であり、発がん性物質を６０超含む、DNAにダメージを与え、misreplicate(複製異常)を生じるなら体細胞遺伝子異常のburden増加し、がん遺伝子のdriver mutationを獲得する確率増加する。喫煙に直接晒される、肺などの組織は、DNA付加物量増加し、タバコの煙の発がん性成分に暴露される。体細胞における遺伝子変異を生じるどの生物学的プロセスにもmutational signatureが関与し、多くのがんはTP53遺伝子の体細胞での変異が見られ、非喫煙者肺がんより喫煙者肺がんではC>A transversionが多いなど。
systematic cancer genome sequencingによりmutation catalog数千があり、６つのsubstitution typeを含む96-mutation classificationを用いたmutation signatureを検討

塩基の substitution、small insertions and deletions (indels)、genomic rearrangement数を検討し、全てのがんで、喫煙者においてbase substitutionが多く、個別がん種、肺、喉頭、口腔、膀胱、肝臓、子宮頸部、腎臓、すい臓がんで体細胞遺伝子変異を喫煙 vs 非喫煙でmutational consequeneが検討

Mutational signatures associated with tobacco smoking in human cancer
Ludmil B. Alexandrov et. al.
Science  04 Nov 2016: Vol. 354, Issue 6312, pp. 618-622
DOI: 10.1126/science.aag0299


Alexandrov らは、 変異スペクトラム（mutational spectrum, mutational signature）解析とDNAのメチル化を、喫煙者からの１７種類のがんに置いて、５千超のゲノム検索

多数の違う変異スペクトラムによる変異burden増加、それが、様々ながんに広く関与する
このスペクトラムの一つが、タバコの発ガン因子によるDNA損傷のmisreplicationで、喫煙によりダイレクトに暴露された組織に見出された。
また、他に、APOBEC cytidine deaminaseによるDNA editingの間接的活性化やendogenous clocklike mutational processの活性化を反映する


メチル化に関しては、喫煙は限定的差の関与のみ

喫煙によるがんリスク増加は、somatic mutation load増加によるものだが、一方、喫煙関連のがんにおいてこのメカニズムの直接のエビデンスは不足しているものも存在する

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担がん患者終末期死亡場所、医療状況、入院費用：7先進国比較

病院死を議論するときに問題になるのは、病院と在宅の中間をどう評価しているかにより数値指標に影響があるということ


ホスピスなどの施設整備が充実していれば、がんの病院死は少なくなるだろう。そして在宅周辺環境が整っていれば・・・


先進国病院死の比較状況報告


医療費に関して言えば、カナダ・ノルウェーのような終末期医療費の高い国と、イギリス・オランダのような低い国と　その中間に分けられる

医療費高くても、病院での死を選ぶ、カナダ・ノルウェー、特に北欧であるノルウェーは在宅介護充実しているという朝日新聞の喧伝からは意外。




Comparison of Site of Death, Health Care Utilization, and Hospital Expenditures for Patients Dying With Cancer in 7 Developed Countries
Justin E. Bekelman, et. al.; for the International Consortium for End-of-Life Research (ICELR)
JAMA. 2016;315(3):272-283. doi:10.1001/jama.2015.18603.


米国（65歳超死者コホート, n=211,616)、オランダ(n=7,216)が最も病院死少ない（それぞれ 22.2%、29.4%)


ベルギー、カナダ、英国、ドイツ、ノルウェーでは病院死の比率が高く、それぞれ 51.2%(n=21,054)、52.1%(n=20,818)、41.7%(n=97,099)、38.3%(n=24,434)、44.7%(n=6,636)

死亡前180日間において、米国の死亡者の40.3％ではICU入室あり、他国では18％未満。

死亡前180日間において、人頭あたり平均病院医療費は、カナダ、ノルウェー、米国で高く、それぞれ　21, 840、19 ,783 、18 ,500 米国ドル

中間は、ドイツ　16 221米ドル、ベルギー　15 699 米ドル

最小は、オランダ　10, 936 米ドル、イギリス　9,342 米ドル

二次解析でも同様

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日本でも自宅死は増えているようだが、かなり少ない

http://www.mhlw.go.jp/file/05-Shingikai-10901000-Kenkoukyoku-Soumuka/0000085024.pdf

都市部のめぐまれた地域で政策を作ってる役人や政治家の妄想で在宅診療の考想がねられている。地域毎の事情・実情など無視して厚生行政作るからニーズに応じられない。

にもかかわらず、役人・政治家は、都道府県を平準化しようとしている愚策を弄する状況

http://www.mhlw.go.jp/topics/2015/02/dl/tp0219-16-03p.pdf

田舎に在住している身から考えれば、在宅療養というのはかなり恵まれた地域・家庭環境の特殊なお話。一般的には子供たちは遠隔都市部に住み、老々世帯が多い。それだけでなく、訪問診療をかなり嫌う地域も存在する。実際、訪問診療のニーズかなり乏しい。

患者の来院厳しく訪問診療を約束して居宅に向かったところ、玄関に家族に仁王立ちされてまるで押し売りに対する対応をとられたこと・・・数回

一開業医は　今までの苦い経験から在宅診療に対してやる気が起きない・・・

【抗酸化≠善・酸化ストレス≠悪】酸化ストレスが癌増殖抑制的に、抗酸化作用が増殖促進的にはたらく ・・・ 場合もある

抗酸化物質は健康に良いとされているが、マウスにおいて癌増殖促進的に働くことが見いだされたと報告

元々、抗酸化物質というのは、やっかいで、酸化物質がないときは、そのものがprooxidant作用を示す
抗酸化物質だけを大量にとると酸化促進物質として溜まる 2011年 06月 09日

にもかかわらず、相変わらず、テレビやラジオ（生島・・・）やその辺の週刊誌やゴミ雑誌に、抗酸化作用が全て善であるかの如く、インチキ専門家たちがサプリメント販売促進のため、ゴミ情報をまき散らしている現状




酸化ストレスが癌の遠隔転移を抑制しているというマウスの実験結果





Oxidative stress inhibits distant metastasis by human melanoma cells
Elena Piskounova, et. al.
Nature (2015) doi:10.1038/nature15726 Published online 14 October 2015

固形がん細胞は通常血液に入り全身へ播種するが、理由不明なのだが遠隔転移に乏しいことがある。ヒト・メラノーマで患者により転移病歴と、そのメラノーマ細胞の NOD-SCID-Il2rg−/− (NSG) マウス　における転移能は低かった。
メラノーマが皮下腫瘍形成する細胞を高頻度検出確認し他が、静脈内・脾臓内移植後ではその比率は低下、特に、転移所見乏しいメラノーマでは目立った。
血液内・腹腔内メラノ−場細胞は、皮下腫瘍内で確立した培養ラインでは、酸化ストレス認めなかった。
転移形成あるメラノーマは転移の間に可逆性メタボリック変化を示し、持続的酸化ストレスへの能力増加し、これは葉酸系のn NADPH-generating enzymeに依存して増加した。

抗酸化物質は遠隔転移をマウスにおいて促進した。

同じマウスで皮下腫瘍の増殖に有意な影響をあたえない形で、低投与量メトトレキサートで抑制された葉酸経路、 ALDH1L2 knockdown、 MTHFD1 knockdown いずれも遠隔転移抑制

酸化ストレスは、in vivoにおいてメラノーマ細胞による遠隔転移を抑制する

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プロパガンダ好きな馬鹿は、”善悪２等分”が大好き！



善玉コレステロールとか悪玉コレステロールなんて・・・もとは同じなのに”未来永劫に善玉は善玉と”ミスリードされ、リポ蛋白などの動的変化の理解を妨げている。良いネーミングだと自画自賛している始末。


”抗酸化作用＝善”という誤解をひろげた犯人は・・・

ついにまともな早期膵がんバイオマーカー出現？

といっても、単一じゃなく３つのマーカーくみあわせなのだが・・・尿中LYVE-1、REG1A、TFF1

膵管腺癌（PDAC)の非侵襲的バイオマーカーは現時点で現実的なもの存在しない。早期PDAC同定可能な尿検査による候補報告


Identification of a Three-Biomarker Panel in Urine for Early Detection of Pancreatic Adenocarcinoma
Tomasz P. Radon, et. al.
Clin Cancer Res August 1, 2015 21; 3512

 LYVE-1、　REG1A、　TFF1を候補バイオマーカーとして選別。

健康対照者　87、　PDAC　192の尿試料を検討比較

AUC/ROCの結果トレーニング試験（データの70％）で0.89 [95% 信頼区間 (CI), 0.84–0.94]、確認試験（データ30％）で0.92 (95% CI, 0.86–0.98)

PDAC　Stage　I-II　（n=71）の正常対照比較で、AUCは、トレーニング試験　0.90 (95% CI, 0.84–0.96) 、 確認試験　0.93 (95% CI, 0.84–1.00)

この候補バイオマーカーに血中CA19-9を加えると、AUCは　　 0.97 (95% CI, 0.94–0.99) から0.99 (95% CI, 0.97–1.00, P = 0.04)へ増加するが、健康対照尿と比較してStage I-IIA PDAC比較では改善せず

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もうひとつは、同じくPDACの組織内マーカーの予後因子

 GSK3β 発現は、膵管腺癌（PDAC)の予後と強い相関あり、Stage（T)、N因子、腫瘍マージン、CA-19-9と独立した因子である。



Glycogen Synthase Kinase 3β predicts survival in adenocarcinoma of the pancreas
Edgar Ben-Josef, et. al.
Clinical Cancer Research 
Published OnlineFirst August 3, 2015; doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-0789

終末期を迎えるがん患者さんに緩和的がん化学療法は是と言えるか？

がん患者でがん化学療法使用をやめるというのは胸を締め付けられるような決断。終末期を迎えるがん患者さんに緩和的がん化学療法は是と言えるか？その疑問に答える研究。




2002年から2008年登録の終末期癌患者の多施設・長軸コホートがん化学療法使用と患者パフォーマンス状態の機能評価：QOL near death (QOD) 研究で、パフォーマンスが保たれている状況においても、終末期をむかえる患者さんたちに、がん化学療法使用はQOLを悪化させる。そして、パフォーマンスが悪い状況の方々でも、改善させないという事実。



Chemotherapy Use, Performance Status, and Quality of Life at the End of Life
Holly G. Prigerson, et. al.
JAMA Oncol. Published online July 23, 2015.


がん化学療法使用は、臨床的状況補正・患者パフォーマンス補正後、患者生存率と相関せず



ベースラインのパフォーマンス状況良好な状況、ECOGスコア　１において、がん化学療法使用は、QOD悪化と相関 　(オッズ比　 [OR], 0.35; 95% CI, 0.17-0.75; P = .01)

 ベースラインのがん化学療法使用は、中等度のパフォーマンス状態、ECOGスコア　２では、QODと相関せず (OR, 1.06; 95% CI, 0.51-2.21; P = .87)、より悪いパフォーマンス状態でも同様　(OR, 1.34; 95% CI, 0.46-3.89; P = .59)

膵がん早期発見の可能性：血中Glypican-1エキソソーム GPC1+ cr Exo(s)

エキソソームは、核酸・蛋白を含む脂質二層で囲まれた細胞外構造小胞で全ての細胞で分泌され血中を循環する。がん細胞由来のそれを検出



GPC1+ cr Exo(s)の濃度は、腫瘍バーデンと、手術前後の生存率と相関
膵がんマウスや患者で、特異的KRAS変異を有することなど



Glypican-1 identifies cancer exosomes and detects early pancreatic cancer
Sonia A. Melo, et. al.
Nature (2015) doi:10.1038/nature14581
Received 12 September 2014 Accepted 22 May 2015 Published online 24 June 2015
http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature14581.html