好酸球パラメータ（FeNO、喀痰好酸球）補正喘息管理のシステマティック・レビュー

NO呼気濃度や喀痰好酸球数といった好酸球マーカーを利用したテーラーメイド喘息治療のシステマティック・レビュー・メタアナリシス


急性増悪回数減少効果認めるというのだけでも画期的だが・・・コントロールや肺機能へ好影響与えないってのが・・・



Tailoring asthma treatment on eosinophilic markers (exhaled nitric oxide or sputum eosinophils): a systematic review and meta-analysis
Thorax online first
Thorax 2018;0:1–10. doi:10.1136/thoraxjnl-2018-211540
http://thorax.bmj.com/content/early/2018/06/01/thoraxjnl-2018-211540


FeNOベース治療１６研究（成人例　７研究）、喀痰ベース　６研究（成人：５研究）
臨床的にheterogenous

喀痰好酸球戦略（vs 対照）で有意な急性増悪減少効果
１回以上急性増悪： 62 vs 82/100　被検者　、オッズ比 0.36 95% CI, 0.21 - 0.62

FeNO戦略（vs対照）、成人 OR 0.60 (95% CI, 0.43 - 0.84）、小児 0.58 (95% CI, 0.45 - 0.75)

１日あたり吸入ステロイド投与量、喘息コントロール、肺機能への群間有意差認めず

【結論】　気道好酸球マーカーをベースにした補正治療により喘息急性増悪リスク減少の可能性あるも、喘息コントロール、肺機能への有意性のある影響認めず

http://dx.doi.org/10.1136/thoraxjnl-2018-211540

GLP-1作動系薬剤の安静時エネルギー消費量への影響は？ あんまりはっきりしない！

GLP-1は動物モデルで、ラ氏島β細胞量を増加、膵α細胞からのグルカゴン放出抑制、胃の食物運動抑制、栄養吸収抑制効果、視床下部へ作用し満腹感促進、インスリン分泌促進作用など。
リラグルチドはヒトGLP-1と相同性の高い合成GLP-1受容体アゴニストで、血糖抑制作用があるが、白色脂肪細胞の褐色変化(browning of white adipose tissue)と称せられるbeige adipocyte recruitment作用が示唆されている

それで、安静時エネルギー消費量への影響に興味が持たれている・・・という次第

---

エネルギー消費量：energy expenditure (EE) へのGLP-1、GLP-1受容体アゴニスト(GLP-1RA)の投与影響

GLP-1は短期的には安静時エネルギー消費量に影響を与えず
GLP-1RAであるexenatideはliraglutideは、安静時エネルギー消費量に対し影響は中立的
しかし、長期使用によるREE増加効果は否定できない


The effect of glucagon-like peptide 1 and glucagon-like peptide 1 receptor agonists on energy expenditure: a systematic review and meta-analysis

Diabetes Research and Clinical Practice　S0168-8227(18)30400-5

DOI: https://doi.org/10.1016/j.diabres.2018.05.034

https://www.diabetesresearchclinicalpractice.com/article/S0168-8227(18)30400-5/pdf


GLP-1投与（1-48時間）影響を10トライアル、93名の被検者で検討時、安静時EEへの影響認めず

3トライアル中2トライアル、62名の被検者ではGLP-1投与後 diet-induced thermogenesis (DIT) の有意減少見られた

エキセナチド（Exenatide）＜「バイエッタ®」「ビデュリオン®」＞(10μg bid、10-52週間）あるいはliraglutide<ビクトーザ>(0.6、1.2、1.8、3mg、3日間から52週間）の10トライアル、282名被検者では、REEへのGLP-1RAの影響neutralであり、 physical activity-induced EEも同様

GLP-1RAを用いた最長期間トライアルにおいて、exenatideもしくは liraglutide治療に反応して、REE増加有意であった
多くのトライアルでは、GLP-1RAによる体重減少はREE減少を伴わないものであった

---

結局、基礎代謝への影響はあんまりはっきりしない・・・ってことで・・・


GLP-1も週１回製剤が主役になってきたが・・・新しい薬剤たちのREEへの影響は？

血清ビリルビン高値：FEV1、FVC減少速度減弱、FEV1/FVC減少速度促進？

ビリルビンは抗酸化作用、抗炎症特性を有し、臨床研究で、血清ビリルビン値増加は、心筋梗塞、冠動脈性心疾患、卒中、肺癌発症リスク減少、COPD、肺癌死亡率減少と関連報告あり

血清ビリルビン値と肺機能パラメータの関連性報告

韓国からの報告


Association of serum bilirubin level with lung function decline: a Korean community-based cohort study
Respiratory Research
https://doi.org/10.1186/s12931-018-0814-z
https://respiratory-research.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12931-018-0814-z


FEV1、FVC、FEF_25-75%は血中ビリルビン値と、年齢・性別・BMI・喫煙補正後も有意に相関　P ＜ 0.001

喫煙状態層別化後、相関性は　非喫煙者で有意性維持

年齢・性差・BMI、ベースライン肺機能、喫煙状態補正後
血中ビリルビン値は、FEV1、FVCの年次減少速度と負の相関あり
FEV1/FVC年次減少と正の相関
 (all P＜ 0.001)

---

FEV1、FVCの年次減衰抑制効果は、ビリルビン高値に伴う肺組織防御効果と考えられ、まぁ納得
問題は、FEV1/FVC減少の解釈だが・・・discussionでもあまり触れられてない


ビリルビンの組織機序に関しては

The possible related biological mechanisms of the role of bilirubin on lung function in COPD patients have been reported. When heme is degraded to biliverdin by heme oxygenase, the production of bilirubin begins . Biliverdin is subsequently reduced to bilirubin by biliverdin reductase . Heme oxygenase-1 (HO-1), the inducible isoform of heme oxygenase expressed in type 2 pneumocytes and alveolar macrophages in the lung, has been reported to be up-regulated by oxidative stress and hypoxia . Genomic studies have found that the relative gene expression of heme oxygenase and biliverdin reductase is high in lung tissue  The HO-1 gene contains a variable number of GT nucleic acid repeats in its flanking region, and individuals with fewer GT repeats have higher serum bilirubin concentrations and a lower risk of COPD.

即ち、「ヘムオキシゲナーゼ（HO）は、ヘム（heme）をビリベルジン（biriverdin）＋一酸化炭素（CO）＋遊離鉄（Fe）に分解する酵素　；　heme→biriverdin＋CO＋Fe 」


ヘムオキシゲナーゼ-1（HO-1）を介した炎症制御機構が生体防御機構全体に影響を与え、多様な免疫応答の局面で重要な役割を果たす。単球・マクロファージ・樹状細胞はその局在ストレスセンサーとしえの役割から、HO-1機能のメッセンジャーとして重要な機能を果たしている
https://www.jstage.jst.go.jp/article/jsci/30/1/30_1_11/_pdf

2型糖尿病患者・虚血性心疾患：NT-proBNPによる心血管イベント推定

2型糖尿病患者・虚血性心疾患を有する患者におけるNT-proBNP変化と予後検討

2型糖尿病患者・虚血性心疾患患者ではNT-proBNPは予後変化推定に関し有益な情報を与える


Serial Measurement of Natriuretic Peptides and Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus in the EXAMINE Trial
Diabetes Care 2018 May; dc180109. https://doi.org/10.2337/dc18-0109


ベースライン→6ヶ月後のNT-proBNP増加量と、重大心血管（CV)イベントに段階的相関強く存在　 (P ＜0.001)

関連寄与要素補正後、ベースラインNT-proBNP 値は独立して重大CVイベント、特に心不全入院出現と相関


持続的NT-proBNP高値あるいはNT-proBNP高値出現は、ベースラインおよび6ヶ月後も低値症例やベースライン高値から減少するようなカテゴリー症例に比べ、何れも有意のCV死亡・心不全発症リスクと相関 (P ＜ 0.001、P ＜ 0.001)

6ヶ月までのNT-proBNP絶対値増加量もその後のアウトカムと関連

DPP-4阻害剤治療はNT-proBNP濃度へ影響を与えず

---

EXAMINEトライアルのサブ解析にあたると思うのだが、ほんとはDPP4阻害剤でNT-proBNP値減少、CVイベントリスク減少・・・とか言いたかったんだろうなぁ　などと