COPDgeneコホートでも確認 ACE阻害剤・ARBの画像上気腫抑制効果およびFEV1抑制効果

CT上気腫画像診断の程度についてACEiやARBの役割が検討されている

Figure 2. Predicted change in percent emphysema over time, by angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor/angiotensin II receptor blocker (ARB) dose. Low dose is defined as daily intake less than 50% of the maximum recommended dose. Full dose is defined as daily intake of at least 50% of the maximum recommended dose. HU = Hounsfield units.

Angiotensin-Converting Inhibitors and Angiotensin II Receptor Blockers and Longitudinal Change in Percent Emphysema on Computed Tomography. The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis Lung Study
Megha A. Parikh ,et al.
 Annals of the American Thoracic Society   Volume 14, Issue 5
https://doi.org/10.1513/AnnalsATS.201604-317OC       PubMed: 28207279

https://www.atsjournals.org/doi/10.1513/AnnalsATS.201604-317OC

 マウスモデルでは、トランスフォーミング成長因子β（TGF-β）のシグナルが変化すると、細胞外マトリックスの構造が変化して空域が拡大し、肺胞化が阻害されることが示されている（12、13）。アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）やアンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬は、レニン・アンジオテンシン系を阻害することでTGF-βシグナルに拮抗する（14, 15）。アンジオテンシン受容体をより完全に遮断すると、TGF-βの発現がより低下する(16)ことから、これらの薬剤の投与量の重要性が強調されている。マウスモデルにARBを投与すると、TGF-βの発現が減少し、肺気腫が回復する(17)。また、ACE阻害剤やARBは、動物実験(20)やヒトの研究(21)で肺気腫の病因に関与している内皮機能を改善する(18, 19)。

 

  こういうことから、肺気腫進展や肺機能低下につながる状態がARB、ACEiで進行抑制する可能性がある

FEV1/FVC正常・CT上肺気腫の臨床的特徴

LDCT上の気腫有するが気流制限のない喫煙者では、QOL違いあり、急性増悪数、拡散能、6分間歩行中酸素飽和度変化を認める


Clinical Features of Smokers with Radiological Emphysema but without Airway Limitation
Ana B. Alcaide et. al.
Chest. 2016. doi:10.1016/j.chest.2016.10.044
http://journal.publications.chestnet.org/article.aspx?articleid=2583285


203名の現行・既往喫煙、154名CT上気腫、49名該当せず
LDCT上の気腫患者では非気腫に比べた補正群間差比較

• 異常DLCO (<80 19="" p="0.02)</li" vs="">
• 6分間歩行距離SpO2%低下 >4%  (8,5% vs 0%, p= 0,04)
• quality of life変化 (CAT score ≥ 10) (32% vs 14%, p=0.01)

CATアンケート項目の詳細解析で気腫患者では非気腫に比べ

•  “chest tightness”  score≥1 (p=0.05)
•  “limitation when doing activities at home” items (p<0 .01="" li="" nbsp="">
• 1年前からの急性増悪有意差なし　 (0.19 vs 0.04, p=0.02)

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2名の評価者：肺実質/window：　1,500 HU 、window center　-650 HU
肺実質比率：: mild 0-25%, moderate 26-50%, severe 51-75% and very severe >75% 

STELVIO研究：側副換気考慮気管内バルブ 肺機能、運動耐容能改善

Endobronchial Valve for Emphysema Palliation Trial (VENT)で、1方向気管支内バルブ治療はFEV1は有意だが、中等度の改善（ ベースラインからの変化　4.3% (95% 信頼区間 [CI], 1.4 to 7.2)にとどまった。

気管支内バルブ：Zephyr endobronchial valve (Pulmonx) を　側副換気：Collateral ventilation を Chartis system (Pulmonx) で評価して検討し直した





 STELVIO研究

肺機能、6分間歩行距離改善


Endobronchial Valves for Emphysema without Interlobar Collateral Ventilation
Karin Klooster, Nick H.T. ten Hacken,  et. al.
N Engl J Med 2015; 373:2325-2335 December 10, 2015


84名の患者をスクリーン、1３名を側副換気で適応除外、3名解剖的理由で不適合
68名をランダム割り付け

ヘロイン吸引は40歳で最重症肺気腫に・・・

もちろん、sensitiveなphenotypeについてではあるが・・・

The Association Between Heroin Inhalation and Early Onset Emphysema
Paul P. Walker,et.al.
Chest. 2015;148(5):1156-1163. doi:10.1378/chest.15-0236

ヘロイン吸引者73名のコホートデータ

臨床医診断・スパイロメトリ確認症例、40歳前発症例

診断時グループ内全員の平均年齢　41歳、14年間ヘロイン吸引、平均FEV1　1.08L（31.5％予測比）、　平均　FEV1/FVC　0.4

40歳ちょっとで最重症に近い重症例


HRCT気腫スコア：　2.3　（5％−25％気腫）
上葉気腫スコア3以上（25％−50％気腫）は47％
拡散能中央値は、予測比48％

COPD-LUCSS-DLCOスコア：COPD肺癌リスク指標

COPD-LUCSS

BMI < 25：1点
Pack-years > 60：2点
年齢 > 60　：３点
レントゲン学的気腫　yes：４点

6以下と７以上にわける　・・・　肺癌予測としんて

Lung Cancer in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Development and Validation of the COPD Lung Cancer Screening Score
http://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/rccm.201407-1210OC#.VjQTGYTh1Bx


このレントゲン・気腫判定をDLCOに置き換える・・・

Identification of COPD patients at high risk for lung cancer mortality using the COPD-LUCSS-DLCO
Juan P. de-Torres, et. al.
Chest. 2015. doi:10.1378/chest.15-1868



レントゲン気腫評価の代わりに、DLcoを用いたCOPD-LUCSSで、肺がん死亡リスク評価。

60歳超、Pack-Year　60超、DLCO　６０未満が肺癌診断と相関

COPD-LUCSS-DLCO リスクカテゴリー

低リスク　０−３

高リスク　3.5 − 8

高リスク・カテゴリーでは、肺癌死亡リスク　2.4 倍 (95% CI: 2.0-2.7)

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日本ではCTよりDLCOの方が敷居が高いと思う　

肺気腫病態にかかわる新しいエラスターゼIsoform

あたらしいisoformの知見は、肺気腫の病態形成に関与、治療アプローチ困難さを明確にする可能性

形質変化器質活性S1ポケット近傍のSelf-cleavageによりsingle-chain (sc) からtwo-chain (tc) neutrophil elastaseへの変換。自然α−1アンチトリプシンと小分子阻害の抑制作用により好中球エラスターゼの自動転換が生じる。これがマウスモデルでの重要なメカニズム。

Autoprocessing of neutrophil elastase near its active site reduces the efficiency of natural and synthetic elastase inhibitors　
T. Dau,　et. al.
Nature Communications 6, Article number: 6722 doi:10.1038/ncomms7722

エラスターゼ作用・エラスターゼ阻害作用の微妙なバランスで生体内組織形成・破壊を調整している。このバランスの見られはエラスターゼ活性促進し、組織損傷をもたらすことになる。肺気腫も然り。
エラスターゼは好中球から賛成され、組織破壊をもたらすが、同時に阻害物質に反応することになるが、阻害作用に影響されにくいエラスターゼの発見があった。
すなわち、Cleaved好中球エラスターゼは”aggressive and resistant”である　エラスターゼisoformは、 cleaved (すなわち、2本鎖)状態で存在する。
これを器質にしたあたらしい阻害物質の開発が肺気腫治療薬になる可能性がある。




肺気腫治療の新しい治療法？

アレンドロネート吸入は、エラスターゼによる肺気腫モデルにおいて、マクロファージのmigratory activityと貪食能を抑制し、NF-κBシグナル化抑制することで肺胞マクロファージの炎症反応鈍化。

Alendronate inhalation ameliorates elastase-induced pulmonary emphysema in mice by induction of apoptosis of alveolar macrophages
Manabu Ueno, et. al.
Nature Communications 6, Article number: 6332 doi:10.1038/ncomms7332

骨粗鬆症治療薬である、アレンドロネートを吸入


テトラサイクリン系＋ビスフォスフォネート併用で、よりプロテアーゼ阻害って話も以前からあるようだが・・・






プロサイモシンαは、喫煙状態において、ヒストンのアセチル化、NFｰκBを促進し、肺気腫の病態形成に関与。

Prothymosin α overexpression contributes to the development of pulmonary emphysema　
Bing-Hua Su, et. al.
Nature Communications 4, Article number: 1906 Published 21 May 2013

インジウム：血中濃度高ければ肺気腫発症リスク増加

インジウム化合物は、間質性肺炎、発癌性の懸念がある。暴露量依存的肺組織への悪影響の横断研究から、5年間の長軸研究。

インジウム血中濃度高値ほど、喫煙者における気腫発症増加あり
20 μg/L超で、各種補正後、気腫発症リスク増加あり


Five-year cohort study: emphysematous progression of indium-exposed workers
Makiko Nakano ,et.al.
Chest. 2014. doi:10.1378/chest.13-2484

ACCP年次集会：気腫合併（特発性）肺線維症 喫煙者関連肺疾患・臨床的発現型特徴

CPFEを気腫合併（特発性）肺線維症と訳すのはどうなのだろう。合併肺線維症・気腫症の方が直訳なのだが・・・

CPFEは喫煙関連疾患の明確なphenotypeで、上肺小葉中心性 and/or 傍中隔型肺気腫に、下肺の肺線維症が合わさった病態

やはり予後不良の臨床特性であり、アウトカムは呼気流量制限や肺容量減少はさほどないが、拡散能低下が著明。血栓や肺がんの合併が他の報告でも特徴として報告されている。肺高血圧症の高頻度合併を示唆する。


Combined Pulmonary Fibrosis and Emphysema: A Distinct Phenotype of Smoking-Related Lung Disease
Serir Özkan,  et, ak,
Chest. 2013;144(4_MeetingAbstracts):38A. doi:10.1378/chest.1689732 

検討例は平均65歳、全て男性。喫煙歴全員有り(平均, 41 pack-years)、1名30pack-yearだったが鉛・硫酸ガス8年間暴露歴有り

平均FVC、FEV1、FEV1/FVC、DLCOは、それぞれ64％、66％、81％、％３０


HRCT 画像では、9名は傍中隔型気腫・ブラ形成、5名は小葉中心型、8名honeycombing、10名網状、traction bronchiectasia、ガラス状陰影、6名bronchial distorsion
主肺動脈直径平均は32.6 mm

1例では、1年前に存在しない1.2 cmの新規結節陰影出現

フォローアップ中、8名では酸素投与必要。2名死亡

2名気胸・胸膜癒着術施行、1名再発性

深部静脈血栓1名

生存期間中央値3.6年

画像診断・肺気腫 と 肺機能診断COPD いずれもが 肺静脈サイズ減少 → 左室充満機能障害

COPDとはスパイロメトリー上診断、肺気腫はCT画像診断上の病名

いずれが、肺静脈サイズ拡大に寄与し、結果、左室充満障害を生じる

COPD・肺気腫においては心臓左室充満障害がデフォルトと言える

Impaired Left Ventricular Filling in COPD and Emphysema: Is it the heart or the lungs?: The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) COPD Study
Benjamin M. Smith, et. al.
Chest. 2013. doi:10.1378/chest.13-0183

背景  慢性閉塞性肺疾患 (COPD) と駆出率温存型心不全は、臨床的にオーバーラップし、左室充満期異常がCOPDで報告されている。この状況のメカニズムは不明だが、upstreamにある肺障害がその原因と考えられ、その原因として左室前負荷減少、もしくは、左室前負荷高度にによる内在性左室機能障害が考えられる。この研究の目的は、COPDや肺気腫は、左室前負荷減少を示唆することとなる肺静脈dimesion減少と関連することを示すこと

研究方法:  住民ベースのMESA COPD研究（50-79歳、喫煙者、臨床的心血管疾患なし）
COPDはスパイロメトリーにて定義。
％肺気腫は、全肺 HU < -910 HUの領域で定義。
肺静脈入口横断面積は造影剤心臓MRで測定、肺静脈の総計で表現。
線形回帰を用いて年齢、性別、人種民族、体サイズ、喫煙で補正。

研究結果:  165名の被験者のうち、

総肺静脈面積は　COPD 558 ± 159 mm²、対照　　623±145mm² 

完全補正モデルでは、総肺静脈は、COPDで少ない 　 (-57mm² 95%CI -106 to -7mm²; p=0.03)、そして、％肺気腫と逆相関　(p<0 .001="" span="">

総肺静脈面積の有意な減少が、COPD単独、CT上の肺気腫・COPD、スパイロメトリーでのCOPD認めない肺気腫 の被験者で観察される。

結論:  肺静脈dimensionはCOPD・肺気腫で減少。
この所見は、上流の肺の要素、すなわち、COPD及びCT上の肺気腫患者に存在する左室充満量低下が原因であることを示唆する知見