降圧剤やコレステロール薬剤開始で、BMI悪化、身体活動低下などライフスタイル悪化する現象確認

血圧が高い、コレステロール値が高い→「お薬出しときますねぇ」だと、ライフスタイルへの影響無いだけでなくほっとけば悪化の可能性もありそうだ

序文から

一次予防薬開始がライフスタイルに影響を与えるかどうか、そしてどのように影響するかは不明のまま。ライフスタイルのカウンセリングは予防薬の処方に先行する必要があるため、本来、薬剤使用者は非使用者と比較して、CVDリスクと健康的なライフスタイルをよりよく認識できるはず。薬物療法の認知された有効性は、他の病気も防ぐライフスタイルを順守するインセンティブを提供することがあるはず。しかし、個人が健康的なライフスタイルの代わりに薬物を使用し、不健康なライフスタイルを継続しすることもあり、薬物療法の有効性を低下させる可能性がある。 

一方、心血管疾患や糖尿病の診断は、体重減少、身体活動の増加、アルコール消費の減少、および禁煙を含むライフスタイルの変化を引き起こすことがわかっている

高血圧症や脂質異常では一般にライフスタイル介入がないがしろにされ、一次予防薬服用でライフスタイル軽視されがちなのでは？

現象として、降圧剤やコレステロール薬剤開始が却って肥満増加や運動不足を引き起こすもとになるのかも？


Lifestyle Changes in Relation to Initiation of Antihypertensive and Lipid‐Lowering Medication: A Cohort Study
Maarit J. Korhonen , et al.
Journal of the American Heart Association. 2020;9:e014168 , Vol 9, Issue 4 February 18, 2020
Originally published5 Feb 2020https://doi.org/10.1161/JAHA.119.014168
https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/JAHA.119.014168

背景
ライフスタイル修正は心血管疾患予防に関し、薬物介入の前あるいは同時進行性鍵要素である。降圧剤・脂質低下薬剤（スタチン）開始に関連したライフスタイル要素の変化を評価

研究手法と結果
この研究対象は FPS (Finnish Public Sector) studyで、ベースラインで40歳以上、心血管疾患無し、2000年から2013年に4年間隔で2回以上の連続した調査に回答したもの
薬剤使用は薬局請求データから確認
前後シリーズデータセットを使用し、BMI、身体活動、アルコール摂取、喫煙の変化を降圧剤やスタチンの薬剤開始者 8837名と非開始者 46,021名と比較

薬剤開始者は非開始者に比べ、BMIはより増加 (変化差 0.19; 95% CI, 0.16–0.22) し、身体活動は低下 (−0.09 metabolic equivalent of task hour/day; 95% CI, −0.16 to −0.02)した
肥満となる尤度、身体不活発となる尤度は、何れも治療開始群の方が高値 (odds ratio: 1.82; 95% CI, 1.63–2.03、1.08; 95% CI, 1.01–1.17)

しかし、薬剤開始者では、平均アルコール摂取量大幅低下 (−1.85 g/週; 95% CI, −3.67 to −0.14、禁煙オッズ比減少 (2回目の調査での現行喫煙オッズ比低下（ 0.74; 95% CI, 0.64–0.85)

mendelian randomization 研究：LDLコレステロールと収縮期血圧の心血管生涯リスク

天が与えたランダム化研究とも考えられる、遺伝子リスクスコアと心血管疾患リスクの関連性、それはまるでタバコのリスクのPack-Yearsのよう・・・


1)　LDL-C値とSBP(収縮期血圧)の心血管リスクへの独立関連要素であるという証拠を示した
2）対数線形的用量依存関連性が感S夏去れ、LDL-CとSBPの組み合わせによる、心血管疾患リスクへの関連性が明確化された
3）研究結果によりLDL-CとSBPの組み合わせと心血管疾患の関連性の強度は主にLDL-C、SBP暴露の強度と期間に依存する
4）LDL低下とSBP低下の組み合わせ長期暴露と心血管イベントリスクの関連性のその強度を定量化、形状を明らかにすることにより、この研究結果を利用し新しいアルゴリズム設計により、ヒトへのLDL-C、SBP暴露による心血管疾患生涯リスク推定可能となる

---

最初にダメ押し

LDL低値および収縮期血圧低下の生涯遺伝的曝露は、心血管リスクの低下と関連。 ただ、これらの所見は、これらの危険因子の治療から得られる利益の大きさを表すわけではない。

多くのランダム化トライアルによりLDL-C、SBP（収縮期血圧)低下5年間治療が心血管イベント低下をもたらすことは示されている。

Baigent  C, Blackwell  L, Emberson  J,  et al; Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration.  Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials.  Lancet. 2010;376(9753):1670-1681. doi:10.1016/S0140-6736(10)61350-5PubMedGoogle ScholarCrossref

Silverman  MG, Ference  BA, Im  K,  et al.  Association between lowering LDL-C and cardiovascular risk reduction among different therapeutic interventions: a systematic review and meta-analysis.  JAMA. 2016;316(12):1289-1297. doi:10.1001/jama.2016.13985
ArticlePubMedGoogle ScholarCrossref

Ettehad  D, Emdin  CA, Kiran  A,  et al.  Blood pressure lowering for prevention of cardiovascular disease and death: a systematic review and meta-analysis.  Lancet. 2016;387(10022):957-967. doi:10.1016/S0140-6736(15)01225-8PubMedGoogle ScholarCrossref

加え、　mendelian randomization研究でも経時累積的にベネフィットが示されている。

Cohen  JC, Boerwinkle  E, Mosley  TH  Jr, Hobbs  HH.  Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease.  N Engl J Med. 2006;354(12):1264-1272. doi:10.1056/NEJMoa054013PubMedGoogle ScholarCrossref

しかし、LDL-C低値、SBP低値の生涯リスクへの影響は不明。そこで、randomizationをinstrumentとして生涯リスクへの影響を検討

目的  LDL-C低下と、SBP低下組み合わせ生涯暴露と心血管疾患生涯リスクへの影響検討

デザイン・セッティング・被験者  438 952 名、UK Biobank（2006 〜 2010）　2018年までフォローアップ 遺伝的LDL-C、SBPスコアをinstrumentsとして用い、LDL-C低下、SBP低下、その両者の生涯リスクへグループ分け
血中LDL-C、SBP、心血管イベント発生率の差を群間で比較し、生涯リスクとの関連性を推定。

暴露：血中LDL-C、SBPの差を中央値未満遺伝子スコアと比較
中央値より高値の遺伝リスクスコアはLDL-C低値、SBP低値と相関

主要アウトカムと測定項目：重大冠動脈イベント（定義：冠動脈死、非致死性心筋梗塞、冠動脈血管再建）のオッズ比

結果　被験者 438,952名、平均年齢 65.2歳(range 40.4-80.0歳)、女性 54.1%、初回重大冠動脈 24,980

参照群と比較し、中央値超のLDL-C遺伝子スコア被験者は　LDL-C値 14.7-mg/dL低値、重大冠動脈インベントリスクオッズ比 0.73 (95% CI, 0.70-0.75; p＜ 0.001)


中央値超のSBP遺伝子スコア 被験者は、SBP 2.9-mm HG低値で、重大冠動脈イベント　OR 0.82 (95% CI, 0.79-0.85, P＜0.001)

中央値超の両者遺伝子スコア群被験者では、LDL-C 13.9-mg/dL低値、　　SBP 3.1- mmHg低値で、重大冠動脈イベント OR 0.61 (95% CI, 0.59-0.64; P＜ 0.001)

 4 × 4 factorial analysisでは、遺伝子リスクスコア増加ほど、LDL-C、SBP低値で、量依存的に重大冠動脈イベントリスク低下

メタ回帰分析では、 LDL-C 38.670mg/dL低値 SBP 10-mm Hg低値組み合わせで　重大冠動脈　OR 0.22 (95% CI, 0.17-0.25; P＜ 0.001)で、心血管死　OR 0.32  (95% CI, 0.25-0.40; P ＜ 0.001)




Association of Genetic Variants Related to Combined Exposure to Lower Low-Density Lipoproteins and Lower Systolic Blood Pressure With Lifetime Risk of Cardiovascular Disease
Brian A. Ference, et al.
JAMA. Published online September 2, 2019. doi:10.1001/jama.2019.14120
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2749533

AHA：EPA and/or DHA 高TG血症治療をスタチン併用有無にかかわらず推奨するというが・・・

AHAによれば、ω-3脂肪酸処方は中性脂肪をcut downするための｢有効で安全な｣オプションとされてきた。　しかし、高中性脂肪長期管理において薬剤処方の場でOTC ω-3サプリメントについてはFDAによりレビューされず、承認もされてない。

Ann Skulas-Ray, ( group chair PhD, of the University of Arizona, Tucson)は警告

「4 g / dの用量での処方オメガ3脂肪酸は、単独療法または他のトリグリセリド低下療法の補助として、根本的な原因に対処し、食事およびライフスタイル戦略を実施した後、トリグリセリドを減らすのに臨床的に有用 」と彼女のグループは結論付けた。


Circulation誌のステートメントによると、
EPA and/or DHA含有魚脂はTG 500mg/dL以上の患者において30％程TGを減少する

Circulation
Source Reference: Skulas-Ray AC, et al "Omega-3 fatty acids for the management of hypertriglyceridemia: a science advisory from the American Heart Association" Circulation 2019; DOI: 10.1161/CIR.0000000000000709.

長鎖ω-3脂肪酸(n= 3FAs: 4g/日)の効果
オメガ-3脂肪酸エチルエステル(O3AEE)+ドコサヘキサエン酸(DHA)＋エイコサペンタエン酸(IPE;EPA-only)、omega-3 carboxylic acid(O3CA; EPA+DHA) vs placebo
極度高値TG(VHTG; 500-2000 mg/dL)と高値TG ; 200-499 mg/dL)



この助言委員会の目的は薬理学的用量( EPA+DHA総量 3g超）で生じる脂質、リポ蛋白のn-3 FAの効果を新しい科学的データや入手可能n-3 FA 薬剤ベースで検討すること

VHTGにおいて EPA+DHA 4g/日は、TG　30％以上減少、しかし、LDLコレステロールは増加する。
EPA単独ではLDLコレステロールをVHTGにおいては増加しない

スタチンとの組み合わせあるいは単独治療において、高TG血症治療使用時、EPA+DHAでもEPA-単独でも、 n-3 FA治療は、大まかには、TG減少、LDL増加を生じない

n-3FA 4g/d処方大規模トライアルでは、非HDLリポ蛋白とapoリポ蛋白Bは軽度減少し動脈硬化原性リポ蛋白総量を減少を示唆する。

高TG血症患者の動脈硬化性心血管疾患改善のためのn-3 FA (4g/日)使用は重大心血管疾患イベント(MACE)をスタチン治療高リスク患者においてREDUCE-IT (Reduction of Cardiovascular Events With EPA Intervention Trial)において25％減少

高TG血症のEPA+DHA 4g/日処方トライアルは2020年結果が予想される。


脂質低下薬剤の単独、アジュバントとして 4g/日の用量n-3 FAs  (EPA+DHA or EPA-only) （総EPA＋DHA 3g/日超)は有効で安全という結論

---

EPAだけの成分だとLDLコレステロールを増加しないが、EPA-DHA組み合わせだと増加する
これは無視して　TG 500mg/dL以上症例で併用推奨して良いのだろうか？