抗staphylococcusリジン exebacase: 黄色ブドウ球菌血流感染・感染性心内膜炎臨床治験

抗ブドウ球菌リジンであるexebacaseは、全く新しい抗菌治療法である。peptidoglycan hydrolaseとして、精製タンパク質として組換え的に生産されるexebacaseは、病原体を標的とした迅速な細菌分解、強力なバイオフィルムの根絶、抗生物質との相乗効果、抵抗性の傾向が低いこと、抗生物質と併用することで抗生物質耐性を抑制する可能性があることを示している

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優越性デザインで、exebacase(抗staphylococcusリジン、直接のlytic薬剤で、迅速なbacteriolytic作用、バイオフィルム除去作用、抗生剤とsynergic効果を期待する薬剤）で、プラシーボ比較

参加者（n = 121）をエクセバクターゼ単回投与群とプラセボ群に無作為に割り付け、標準的な抗生物質はすべての患者に投与。有効性の主要評価項目は14日目の臨床成績（レスポンダー率）。
14日目の臨床的奏効率は，エキセバクターゼ＋抗生物質投与群で70.4％，抗生物質単独投与群で60.0％と推定され，事前に指定された探索的MRSA（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）サブグループでは42.8％ポイント高かった。
米国のMRSA患者のうち、エキセバクターゼ投与群は抗生物質単独群と比較して入院期間中央値が4日短く、30日間の病院再入院率が48％低いことが明らかになった。
本研究は、エクセバカーゼおよび直接溶解薬の治療法としての概念実証を確立したものである。

これらの知見から、MRSA BSIsの治療にexebacaseに焦点を当てた確認調査を行うことは支持される。

Exebacase for patients with Staphylococcus aureus bloodstream infection and endocarditis
Vance G. Fowler Jr., et al.
JCI https://www.jci.org/articles/view/136577
First published April 9, 2020

【背景】黄色ブドウ球菌血流感染症（BSI）、特にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）に対する新しい治療法が非常に必要とされている。ファーストインクラスの抗ブドウ球菌リジンであるExebacaseは，迅速に溶菌し，バイオフィルムを根絶し，抗生物質との相乗効果を発揮する直接溶解剤である．

【研究方法】 優越性デザイン試験では、S. aureus BSI/心内膜炎患者 121 例を無作為に割り付け、Exebacaseの単回投与またはプラセボの投与を行った。全患者に標準的な抗生物質を投与した。有効性の主要評価項目は14日目の臨床転帰（レスポンダー率）であった。



【結果】14日目の臨床反応率は、Exebacase＋抗生物質群で70.4％、抗生物質単独群で60.0％（差＝10.4、90％CI［-6.3、27.2］、P＝0.31）であり、事前に指定された探索的MRSAサブグループでは42.8ポイント高かった（74.1％対31.3％、差＝42.8、90％CI［14.3、71.4］、アドホックP＝0.01）。



有害事象（AE）の発生率は両群で同程度であった。Exebacaseに対する過敏症の AE は報告されなかった。30日間の全死亡率は、Exebacase＋抗生物質群で9.7％、抗生物質単独群で12.8％であったが、MRSA患者では顕著な差があった（3.7％ vs. 25.0％、差＝-21.3、90％CI [-45.1, 2.5]、アドホックP＝0.06）。
米国の MRSA 患者では，抗生物質単独投与群と比較して，入院期間中央値が 4 日短く，30 日間の病院再入院率はExebacase投与群で 48％低かった．



【結論】本研究は、Exebacaseおよび直接溶解薬の治療法としての概念実証を確立し、MRSAのBSIを治療するためのExebacaseに焦点を当てた確認的研究の実施を支持するものである。

TRIAL REGISTRATION. Clinicaltrials.gov NCT03163446.

血流感染：治療期間決定CRPの意義

しばらく、感染症領域でのCRPの旗色が悪く、私なんざ気が弱いものだから、CRPを指標にしているのをひた隠しにして、入院紹介などのときこっそり紹介状に忍び込ませてたが・・・最近は、CRP復権の動きがありそう

プロカルシトニン即時測定できる医療環境なんぞ現時点でも限られているし、恵まれている施設で上からご高説垂れられても・・・と感じてたから・・・少々鬱憤がはれてるという情緒的感想も・・・

ただ、以下は、肺炎や気道感染では無くblood stream infection：血流感染の話


序文

抗生物質への長期暴露は耐性の出現を促し、Clostridioides difficile感染やその他のマイクロバイオティクスの混乱などの副作用の発生を増加させる；抗生物質の長期投与は、入院期間の長期化とコストの増加にも関連している。bacterial bloodstream infectionの患者のほとんどは、10日から14日の間に抗生物質を投与されているが、これらの期間は専門家の意見に基づいていることが多く、レトロスペクティブな分析と無作為化試験からの最近の証拠は、7日コースと14日コースの間に臨床的な非劣性があることを示している。
固定された抗生物質の投与期間は簡単なガイダンスを提供するが、宿主の特性や治療反応は考慮されていない。病原体とその宿主の間に高い多様性があることを考えると、別のアプローチとして、バイオマーカーを用いたガイダンスを介して持続時間を個別化することが考えられる。プロカルシトニンはガイダンスを提供するが、このバイオマーカーは常に入手可能であるわけではなく、手頃な価格で入手可能であるわけでもなく、また抗生物質を必要としないわけでもない。この臨床試験の目的は、グラム陰性菌血症患者を対象に、個別にCRP誘導型抗生物質の投与期間を設定した場合と、7日間の固定投与期間と14日間の固定投与期間を設定した場合の、30日目までの臨床不全に対する効果を比較することであった。

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Effect of C-Reactive Protein–Guided Antibiotic Treatment Duration, 7-Day Treatment, or 14-Day Treatment on 30-Day Clinical Failure Rate in Patients With Uncomplicated Gram-Negative Bacteremia
A Randomized Clinical Trial
Elodie von Dach, et al.
JAMA. 2020;323(21):2160-2169. doi:10.1001/jama.2020.6348

重要性 抗生物質の過剰使用が抗生物質耐性を促進する。グラム陰性菌血症は一般的な感染症であり、抗生物質の多量使用が原因となっている。

目的 治療開始から30日後、60日後、90日後にC反応性蛋白質（CRP）誘導型、7日後、および14日後の抗生物質投与の臨床効果を比較する。

デザイン、設定、および参加者 2017年4月から2019年5月の間にスイスの3つの第3次医療機関で実施されたグラム陰性菌血症で入院した成人を含む多施設、非劣性、ポイント・オブ・ケアの無作為化臨床試験で、2019年8月まで追跡調査を実施した。患者と医師は無作為化と抗生物質中止の間で盲検化された。成人（年齢≧18歳）は、複雑な感染症（例：膿瘍）または重度の免疫抑制の証拠がなく24時間無熱状態が続いていた場合、血液培養における発酵性グラム陰性菌に対する微生物学的に有効な治療の5日目（±1日目）に無作為化の対象とした。

介入 CRP誘導型抗生物質治療期間（CRPがピークから75％低下した時点で中止；n = 170）、7日間の固定治療期間（n = 169）、または14日間の固定治療期間（n = 165）に1:1:1:1の比率で無作為に割り付けた。

主要評価項目 

• 主要評価項目は、30日目における臨床不全率であり、以下のうち少なくとも1つが存在し、非劣性マージンが10％の場合と定義した：再発性菌血症、局所化膿性合併症、遠隔性合併症（最初の菌血症の原因菌と同じ菌の増殖）、最初の菌が原因と疑われる臨床増悪によるグラム陰性指示抗生物質治療の再開、または何らかの原因による死亡であると定義した。
• 副次的転帰として、追跡調査の90日目における臨床的失敗率が含まれていた。

結果 無作為化された504例（年齢中央値［四分位間範囲］、79［68～86］歳、503例中306例［61％］は女性）のうち、493例（98％）が30日目のフォローアップを完了し、448例（89％）が90日目のフォローアップを完了した。

CRP群の抗生物質投与期間中央値は7日（四分位範囲6～10日、範囲5～28日）であった；30日間の追跡調査を完了した164例中34例（21％）には治療分担に関連したプロトコール違反があった。

主要転帰は、

CRP群164例中4例（2.4％）

7日間の固定治療期間群166例中11例（6.6％）

14日間の固定治療期間群163例中9例（5.5％）で発生

CRP群と14日間固定治療期間群群の差、-3.1％[1-sided 97.5% CI,、-∞～1.1］；P＜0.001
7日間固定治療期間群と14日間固定治療期間群の差、1.1％[1-sided 97.5% CI,、-∞～6.3］；P＜0.001

90日目までに，CRP群143例中10例（7.0％），7日目群151例中16例（10.6％），14日目群153例中16例（10.5％）で臨床障害が発現した．

結論と関連性 成人の非合併性グラム陰性菌血症患者において，CRP誘導抗生物質投与期間と7日固定投与の30日間の臨床不成功率は，14日固定投与に比べて非劣性であった。しかし、観察されたイベント率の低さと比較して非劣性マージンが大きいこと、CRP-guided群ではアドヒアランスが低いこと、治療期間の幅が広いことなどから、解釈は限定的である。

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Trial Registration  ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03101072