Covid-19におけるスタチン治療

Statin treatment of COVID-19

David DS. Fedson, MD

Published:September 26, 2020

DOI:https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2020.09.050

https://www.ajconline.org/article/S0002-9149(20)31025-0/fulltext

最近行われた4件の観察研究のメタアナリシスにおいて、KowとHasanは、スタチンはCOVID-19の重症度または死亡率の低下に30%の効果があったと報告した。

 彼らの報告が発表されて以来、さらに2件の観察研究が登場している。これら6件の研究のほとんどは、スタチン治療による30日死亡率の減少について報告している(表1)。しかし、KowとHasanは、患者が外来患者または入院患者としてスタチンを投与された研究を考慮している(表1)。このため、彼らのスタチンの有効性の推定はおそらく不正確であった。

スタチンは炎症性サイトカインやその他の炎症のバイオマーカーの調節を低下させることが知られている 。さらに、スタチン系薬剤を服用している患者では、治療を中止するとリバウンドが起こり、サイトカインレベルと死亡率の両方が上昇する。 YanらとGrasselliらは、入院後に外来でのスタチン治療が継続されたかどうかについては報告していない。

Guptaらによる最近のスタチン治療の報告も外来記録に基づくものであった(表1)。この研究では、スタチン外来使用者のうち、入院患者として治療を継続したのは77%にとどまり、スタチン外来使用者のグループの23%が入院後にリバウンド効果や死亡率の増加のリスクを抱えていたことになる。このことから、入院患者としてスタチンを投与された患者の生存率が過小評価されていた可能性がある。

KowとHasanが報告した4つの研究のうち2つは、入院時のスタチン投与に正しく基づいており、いずれも統計学的に有意な生存率の改善を示した(表1)。de Spiegleerらによるより小規模な研究では、介護施設入所者におけるスタチン使用者の有益性も報告されたが、結果は統計的有意性には至らなかった。

Zhangらによる入院患者のスタチン治療に関する最大かつ最も詳細な研究では、アンジオテンシン変換酵素阻害薬(ACEI)およびアンジオテンシン受容体拮抗薬(ARB)による入院患者の治療では、スタチン治療単独での治療よりも大きな生存率の改善は得られなかったと報告している。それにもかかわらず、高血圧性COVID-19患者において、ACEIまたはARBによる外来または入院治療は有害ではなく、場合によっては、これらの薬剤が実際に生存を改善することがいくつかの報告で示されている。

さらに、入院中のACEI/ARB治療は、炎症性バイオマーカーのレベルを低下させることができる。重要なことは、ACEI/ARBの外来治療を病院で継続したCOVID-19患者では、治療を中止した患者と比較して、生存率が有意に良好であったことである。このことはスタチン休薬の経験と一致している。スタチンとARB(およびおそらくACEI)は、正常な内皮細胞機能を維持または回復させる幅広い効果がある。これらの薬剤は主にウイルスそのものではなく、感染に対する宿主の反応を標的としている。

酸素治療や機械的換気を必要とするCOVID-19患者の生存率を緩やかに改善することがランダム化比較試験で示されているデキサメタゾンのように、これらの薬剤は安価なジェネリック医薬品として世界中で入手可能であり、基本的な医療システムを有するどの国でも最初のパンデミックの日に使用することができるかも。

COVID-19患者を対象としたスタチン、ACEI、ARBのランダム化比較試験がいくつか計画されているか、または進行中であるが、そのほとんどは2021年まで結果が報告されない。

 その間、多くの医師はCOVID-19患者に効果的な治療法を提供する必要性を早急に感じるだろう。

 入院中のスタチン治療に関する研究は、確かな実験的知見と臨床的知見に支えられているが、医師が患者をどのように治療するかを決定するための十分な根拠となるかどうかは不明である。それにもかかわらず、表1にまとめられた研究は、COVID-19患者のスタチン(およびおそらくACEIs/ARBs)による入院治療の有効性に関する将来の観察報告とともに、医師の治療決定に貢献することは間違いない。

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スタチン中止による弊害はよく知られている。くれぐれも入院や経過観察中スタチン使用中止となることないように・・・

血糖とCovid-19重症：J字型 低血糖もリスク

Covid-19に関しては、BMIとの逆相関関連、HDLの防御的効果が報告されているが、血糖に関しては逆L字型で無く、J字型で、高血糖と低血糖でもリスク増加が報告されている

意味するところに関しては様々な考察ができそうだが、低血糖そのものがATP総量低下の伴う細胞性免疫への影響、GSHなど抗酸化への影響など考察される らしい

序文

Zhangらが、適切に1％のCOVID-19を有する確認された患者が血糖値の低下（< 3.9 mmol/L）を呈することを報告していることに気づいた[9] [9]これは、高血糖が血糖値とCOVID-19との間の排他的な関係ではないかもしれないことを示唆しています。  米国糖尿病協会（ADA）の基準では、低血糖症は一般的に血糖値が3.9mmol/L（70mg/dL）未満と定義され、糖尿病でない人では2.8mmol/L（50mg/dL）未満が認知機能障害の閾値であり[10、11]、死亡を含む様々な有害な臨床転帰に関連するレベルであることを指摘している[10、12]。研究では、血糖コントロールの低レベルと高レベルの両方が糖尿病患者の死亡リスクの増加と関連していることが支持されている

J-shaped Association Between Fasting Blood Glucose Levels and COVID-19 Severity in Patients without Diabetes

Bing Zhu et al.

 Diabetes Research and Clinical Practice.

Published:August 24, 2020

DOI:https://doi.org/10.1016/j.diabres.2020.108381

https://www.diabetesresearchclinicalpractice.com/article/S0168-8227(20)30634-3/fulltext

 目的

コロナウイルス病2019（COVID-19）は、世界的なパンデミックとして認識されるようになりました。研究者らは現在、COVID-19による死亡率は、早期の予防対策によって減少させることができることを知っている。糖尿病のないCOVID-19患者293人を対象としたこのレトロスペクティブ多施設共同研究では、空腹時血糖値（FBG）とCOVID-19疾患の進行リスクとの関連を探り、患者の血糖値目標の臨床的エビデンスを提供することを目的としている。

方法

COVID-19患者の重症・危篤リスクに対するFBGレベルの用量反応効果を検証するために、多multivariate stepwise binary logistic regression analysisを使用した。

 

 

結果

FBGレベルは、＜4.74(85.32 mg/dL)、4.74-5.21(93.78 mg/dL)、5.21-5.78(104.04 mg/dL)、5.78-7.05(126.9 mg/dL) 、および≧7.05 mmol/Lに設定した五分位でプロットした。各FBG五分位の重症例または重症症例の構成比は、それぞれ20.7％、1.7％、13.8％、27.1％、67.2％であった（P＜0.0001）。第2分位を基準とした場合、COVID-19の重症・重症リスクの調整オッズ比（AOR）（95％CI）は、FBG分位ごとに、それぞれ25.33（2.77、231.64）、1.00（基準）、3.13（0.33、29.67）、10.59（1.23、91.24）、38.93（4.36、347.48）であった（P < 0.001）。

 

結論

我々は、COVID-19を有する非糖尿病患者におけるFBGと重症・重篤な状態のリスクとの間にJ字型の関連性を示す証拠を提供し、直下値は4.74-5.78 mmol/Lであった。

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The association of diabetes and the prognosis of COVID-19 patients: a retrospective study

Zhelong Liu , et al.

 Diabetes Research and Clinical Practice.

Published:August 24, 2020

DOI:https://doi.org/10.1016/j.diabres.2020.108386

目的

本研究では，COVID-19の糖尿病患者の予後に，既往の血糖コントロールと抗糖尿病薬・降圧薬の院内使用が及ぼす影響を評価した。

方法

本レトロスペクティブコホート研究では，同済病院（中国・武漢）から COVID-19 の検査値が確認された入院患者を連続して登録した．糖尿病のない患者を年齢、性別、併存疾患に基づいて糖尿病患者とマッチングさせた。すべての患者を臨床エンドポイント（退院、ICUへの転院を含む悪化、即死）まで追跡調査した。データと転帰は医療記録から抽出して解析した。

結果

本研究では，糖尿病の既往歴のある64例を対象とし，対照群として糖尿病のない128例のマッチした患者を対象とした。糖尿病患者では、糖尿病の悪化率が高かった（18.8％対7.8％、p=0.025）。多変量回帰では、HbA1c（オッズ比3.29、95％信頼区間1.19-9.13、p=0.022）を用いた血糖コントロールを行っていた患者では、悪化するオッズが増加しており、レシーバー・オペレーティング特性（ROC）曲線では、HbA1cが8.6％（70mmol/mol）が最適なカットオフ値として同定された。一変量解析では，院内での抗糖尿病薬/降圧薬の使用は，悪化のリスクの増加とは関連していなかった。

結論

COVID-19 の糖尿病患者では，特に HbA1c のコントロールが不良な患者では悪化のリスクが高く，最適カットオフ値は 8.6%であった．院内での抗糖尿病薬/降圧薬の使用は，糖尿病患者における悪化のオッズの増加とは関連していなかった．

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C) related to COVID-19 剖検例

COVID-19に関連する小児の多系炎症症候群(MIS-C)を持つ11歳の小児が心不全を発症し、1日後に入院後に死亡した症例を報告

SARS-CoV-2 in cardiac tissue of a child with COVID-19-related multisystem inflammatory syndrome

The Lancet Child & Adolescent Health 

Published:August 20, 2020DOI:https://doi.org/10.1016/S2352-4642(20)30257-1

https://www.thelancet.com/journals/lanchi/article/PIIS2352-4642(20)30257-1/fulltext#%20

病理組織学的検査では、炎症性細胞の浸潤を特徴とする心筋炎、心膜炎、心内膜炎が認められた

子顕微鏡で心臓組織を分析したところ、心筋細胞、毛細血管内皮細胞、心内膜内皮細胞、マクロファージ、好中球、線維芽細胞など、いくつかの細胞タイプの細胞外コンパートメント内に、Coronaviridaeファミリーと同じ大きさと形状の直径70〜100nmの球状のウイルス粒子が確認された

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）関連肺炎は軽度で，肺胞腔内のパッチ状滲出性変化と軽度の肺炎球過形成を認めた

SARS-CoV-2 RNA は、E（エンベロープ）遺伝子に設定されたプライマーとプローブを用いたリアルタイム RT-PCR により、死後の鼻咽頭スワブから、心臓組織および肺組織から検出された

者は心原性ショック、急性左室機能障害、および心筋炎の徴候を呈し、生命を脅かす状態に陥る可能性があることを示唆

COVID-19を有する小児の心機能障害に関与する可能性のある機序としては、重度の全身性炎症状態に伴う心筋梗塞や浮腫、SARS-CoV-2による直接的な心筋損傷、ウイルス性肺炎に伴う二次的な低酸素症などが考えられる

小児のMIS-C発症の素因となるかはまだ不明であるが、本症候群の病態を理解するためには、潜在的な遺伝的決定因子のさらなる調査が重要である

SARS-CoV-2はRT-PCRと電子顕微鏡検査で心臓組織中に検出された。全身性の炎症が認められ，最終的には多臓器不全へと進行したが，臨床所見，心エコー検査，検査所見から，心不全が死亡の主な原因であることが強く示唆された

筋炎はおそらくウイルスによる心細胞への傷害に対する一次反応であったと考えられる。

第一に、心筋細胞の感染は、おそらく細胞傷害に反応して局所的な炎症を引き起こし、ウイルス誘発性傷害と炎症反応の両方が心筋細胞の壊死を引き起こす可能性がある。好中球にウイルス粒子が認められたことは、ウイルス誘発性炎症の考えを支持するものである。また、心内膜の内皮細胞への感染は、SARS-CoV-2の他の臓器や組織への血行性の広がりをもたらす可能性がある。

MIS-Cに罹患した小児の心臓組織にウイルス性粒子が存在することを記録した筆者らの知る限りで初めてのものとのこと

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わざわざ　“multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C) related to COVID-19”とすべきかどうかも議論が必要だと思う

Covid-19:身体的距離 ２ｍ？あるいは１ｍ？ 単一の固定された物理的距離の規則ではだめ

ARS-CoV-2の感染を減らすために、個人間の物理的な距離（1～2メートル）を規定している規則は、呼吸器の飛沫の大きさという時代遅れの二項対立的な概念に基づいています。これは、すべてのサイズの液滴が捕捉され、それが数秒でメートル上にそれらを運ぶようにそれらを集中して保持する吐出された湿った高温の乱流ガスのcloud(雲)によって移動される呼吸器の排出物の物理学を見落としている

単一の固定された物理的距離の規則ではなく、リスクを決定する複数の要因をよりよく反映した段階的な推奨を提案

Two metres or one: what is the evidence for physical distancing in covid-19?

BMJ 2020; 370 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.m3223 (Published 25 August 2020)

Cite this as: BMJ 2020;370:m3223

https://www.bmj.com/content/370/bmj.m3223.short

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CDCは"social distance"という言葉を推しているようだ

https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/prevent-getting-sick/social-distancing.html

SARS-CoV-2：授乳からのリスクは少ない？

母乳"サンプルからも replication-competent virus は検出されなかった"

母乳やmilk bankを通した授乳へ安心感をあたえる知見

だが、データサンプルが限定的で、selection biasの可能性、検査方法・サンプル採取法など検討が必要

Evaluation for SARS-CoV-2 in Breast Milk From 18 Infected Women

Christina Chambers,  et al.

JAMA. Published online August 19, 2020. 

doi:10.1001/jama.2020.15580

2020年3月27日から5月6日の間に、SARS-CoV-2感染が確認された18人の女性（77.7％の白人非ヒスパニック、平均年齢34.4歳［SD、5.2歳］）を登録した。その子の年齢は新生児から19ヵ月までであった。

女性は1～12検体を提供し、合計64検体をSARS-CoV-2 RT-PCR検査の陽性結果の前後のさまざまな時点で採取した。1 名を除くすべての女性に症状のある疾患があった（図）。1 名の母乳サンプルから検出可能な SARS-CoV-2 RNA が検出された。陽性サンプルは症状発症日に採取されたが、症状発症の2日前に採取された1サンプルと、12日後と41日後に採取された2サンプルは、ウイルス性RNAの検査で陰性であった。母乳で育てられた乳児は検査されなかった。ウイルスRNAが陽性であったサンプルを含め、どのサンプルからも replication-competent virus は検出されなかった。

SARS-CoV-2感染防御はメモリーT細胞が大きな役割を果たす

液性免疫であるSARS-CoV-2-特異的抗体検出率は限られているが、T細胞反応が殆どに観察されメモリーT細胞反応が大きな役割を果たすかもしれない

記憶B細胞の反応は短命になる傾向があることも示されています。SARS-CoV-1への感染（Channappanavarら、2014年；Tangら、2011年）。

対照的に、記憶Ｔ細胞応答は、何年も持続の可能性がある（Le Bertら、2020)。SARS-CoV-2特異的T細胞がヒトにおいて同定されている（Grifoniら、2020年；Ni et al.) 

スウェーデンのアウトカム明確となっているコホートを試料とした検討

Robust T cell immunity in convalescent individuals with asymptomatic or mild

COVID-19

Cell (2020). Takuya Sekine et al, 

DOI: 10.1016/j.cell.2020.08.01

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)31008-4

https://www.cell.com/action/showPdf?pii=S0092-8674%2820%2931008-4

SARS-CoV-2特異的メモリーT細胞は、COVID-19に対する長期的な免疫防御に重要であると考えられる。未曝露者、曝露家族、および急性期または回復期のCOVID-19患者におけるSARS-CoV-2特異的T細胞応答の機能的および表現型を系統的にマッピング

急性期のSARS-CoV-2特異的T細胞は高度に活性化された細胞障害性表現型を示し、それは様々な重症度の臨床マーカーと相関していたが、回復期のSARS-CoV-2特異的T細胞は多機能であり、stem-like memory phenotypeを示した。

重要なことに、SARS-CoV-2特異的T細胞は、抗体血清陰性の家族や、無症候性で軽度のCOVID-19の既往歴を持つ回復期の患者で検出可能であった。

このデータセットでは、SARS-CoV-2が頑健で広範かつ高度に機能的なメモリーT細胞応答を誘発することを示しており、自然暴露や感染が重度のCOVID-19の再発を防ぐ可能性を示唆している。

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ワクチンの効果は一般的には特異的免疫グロブリン抗体で測定されることが多いが、新型コロナがパラダイムシフトとなるのだろうか？

ACE阻害剤は重症Covid-19に対し防御的？

5月15日のliving systematic reviewでは高レベルのエビデンス認めず、中等-信頼エビデンスでは有症状SARS-CoV-2検査陽性患者でのACE阻害剤・ARB使用との関連性示唆しないということで、悪化するか有益的か不明

Risks and Impact of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors or Angiotensin-Receptor Blockers on SARS-CoV-2 Infection in AdultsFREE
A Living Systematic Review
https://www.acpjournals.org/doi/pdf/10.7326/M20-1515

High-certainty evidence suggests that ACEI or ARB use is not associated with more severe COVID-19 disease, and moderate-certainty evidence suggests no association between use of these medications and positive SARS-CoV-2 test results among symptomatic patients. Whether these medications increase the risk for mild or asymptomatic disease or are beneficial in COVID-19 treatment remains uncertain.

メディケア対象だとACE阻害剤一部有益性の報告

Association of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin Receptor Blockers with the Risk of Hospitalization and Death in Hypertensive Patients with Coronavirus Disease-19
Rohan Khera, et al.
medRxiv
doi: https://doi.org/10.1101/2020.05.17.20104943
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.05.17.20104943v1

This article is a preprint and has not been certified by peer review

【背景】アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤の有無と アンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）はSARS-CoV-2感染を緩和・悪化は不確か。国内対象研究でACE 阻害薬やARBとコロナウイルス感染症19（COVID-19）の入院と死亡率の間で 高血圧症の患者を対象として検討

【研究方法】メディケア・アドバンテージおよび民間保険者の高血圧患者で、1 種類以上の降圧剤を投与されており、外来で SARS-CoV-2 検査が陽性であった 2,263 人を同定（外来コホート）。propensity score マッチ分析で，ACE 阻害薬および ARB と COVID-19 の入院リスクとの関連を決定。COVID-19で入院した高血圧症患者7,933人の第2の研究（入院コホート）では、これらの薬剤と院内死亡率との関連を検証

【結果】外来コホートと入院コホートで、ACE阻害剤 31.9％、 29.8％、ARB使用 32.3％、28.1％
外来コホートでは 検査陽性後経過日数中央値 30.0日（19.0～40.0日）で、COVID-19入院 12.7%
propensity score-マッチ化分析で、ACE阻害剤も、ARBも入院リスクに関して有意差無し （HR、0.77［0.53、1.13］、P = 0.18 、0.88［0.61、1.26］、P = 0.48)
保険群毎層別化でいくと、メディケアではACE阻害剤では入院リスク低下 (HR, 0.61 [0.41, 0.93], P = 0.02)を認めるが、ARBでは有意では無かった
商用的保険群では有意差無し（HR：2.14 [0.82、5.60]、P = 0.12；P-相互作用 0.09）

入院患者対象では、死亡率 14.2%、生存退院 59.5%、入院中 26.3%の状態。propensityマッチ化分析では、ACE阻害剤もARB、入院死亡率リスク増加と相関せず (0.97 [0.81、1.16]; P = 0.74、1.15 [0.95、1.38]; P = 0.15)、これは全ての検討でも層別化検討でも同様。


【結論】ACE阻害薬とARBの使用はSARS-CoV-2感染患者間において入院リスクや死亡リスクと相関せず。しかし、メディケア住民に関してACE阻害剤使用が入院リスク約40％低下の可能性がある。
感染による増悪アウトカムリスクの高い高齢住民において入院リスクにおいてACE阻害剤が重要な役割を果たす可能性があるかも

COVID-19剖検所見：DAD主体 中枢神経系関与少ない

COVID-19の剖検10例では、急性・器質化DAD(diffuse alveolar damage)が主な組織所見で、侵襲性人工呼吸使用有無に変わらず共通した所見

• 門脈周囲のリンパ球浸潤は非特異的炎症形態だが存在する
• 心筋・心外膜の病変は全身性炎症を示唆するのか、心筋炎を示唆するのかは不明
• 中枢神経系病変は認めず

Postmortem Examination of Patients With COVID-19
Tina Schaller, et al.
JAMA. Published online May 21, 2020. doi:10.1001/jama.2020.8907
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2766557?guestAccessKey=7a571320-ff91-4834-bc1d-7542aa5dbe58&utm_source=silverchair&utm_medium=email&utm_campaign=article_alert-jama&utm_content=olf&utm_term=052120
May 21, 2020

研究方法

2020年4月4日から4月19日の間に、University Medical Center Augsburg (Germany)で死亡した重度の急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)感染の患者に対して連続剖検。
検死は、 published best practiceに従って行われた。 肺、心臓、肝臓、脾臓、腎臓、脳、胸水、脳脊髄液(CSF)からの検体評価。剖検鼻咽頭、期間、気管支swab、胸水、CSFでRT-PCRによるSARS-CoV-2検証

結果

死亡したCOVID-19の連続患者12人のうち、死後の検査は10人。　中央値の年齢は79歳(範囲、64-90歳)　7人の患者が男性　すべての症例は入院時に鼻咽頭綿棒によってSARS-CoV-2に陽性反応　入院から死亡までの期間の中央値は7.5日(範囲、1〜26日)
最も頻繁な初期症状には、発熱、咳、呼吸困難が含まれ、9人の患者では、主に中下の肺野における ground-glass opacityを呈する浸潤影が胸部X線で検出。
患者は併存疾患数中央値 4(範囲、0〜6)、心血管疾患が最多。
既存の構造肺損傷(例えば、肺気腫)は2人の患者に見られた。
解剖時または死亡前に中央血管で血栓塞栓性イベントは誰も無かった

侵襲性換気を受けていない6人の患者を含むすべての症例において、様々な病期を呈する(急性呼吸窮迫症候群の病理組織学的関連性がある)disseminated diffuse alveolar damageが主要な組織学的所見であった。diffuse alveolar damageは全肺葉で検出されたが、中下肺に不均一に優位分布。hyaline membrane形成を伴う滲出性早期急性diffuse alveolar damageの徴候、肺胞内浮腫、血管周囲リンパ・形質細胞浸潤を伴う肺胞隔壁肥厚が一致した所見。

器質化stageのdiffuse alveolar damageは、線維芽細胞増生を伴い、一部線維化し、肺胞細胞の過形成により間質性肥厚と肺胞の虚脱を生じることとリンパ球のpatchyな分布が主な所見

器質化diffuse alveolar damageの部分では反応性骨性・扁平上皮異形成も観られる

完全にできあがった線維化は患者1で顕著で、ほぼ完全に肺胞実勢栂破壊されている。

患者5では、軽度の好中球浸潤が観られ二次感染あるいは誤嚥の可能性示唆

患者4と2では、各々、軽度リンパ球性心筋炎:myocarditisとepicarditis徴候があり

感組織では微小な門脈周囲リンパ球形質細胞浸潤と線維化の徴候あり

他の器官には形態学的に検出可能な病理はなかった。

具体的には、脳炎や中枢神経系血管炎の徴候は見つからなかった。

解剖時に、SARS-CoV-2は依然としてすべての患者の気道で検出可能であった。

PCRは、胸水で陽性であったが、すべての脳脊髄液試料において陰性であった。

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この研究には、単一のセンターからの少数の症例や直接ウイルス臓器感染の証拠の欠落を含む制限がある。

COVID-19の肺組織学的特徴は、重症急性呼吸器症候群4および中東呼吸器症候群などの他のベタコロナウイルス感染によって引き起こされる疾患で観察されたものに似ている。 

Clinical Update；米国内COVID-19パンデミック

武漢（中国）肺炎の臨床的診断基準がないから、PCR検査の真の“特異度”・“感度”分かろうはずがない・・・とはっきり書かれているから、（個人的には）スッキリした。もやもやしてたんだよなぁ。

それと、同一症例内の再感染に関してもあり得ない・・・という方向性




The COVID-19 Pandemic in the US
A Clinical Update
Saad B. Omer, et al.
JAMA. Published online April 6, 2020. 
doi:10.1001/jama.2020.5788
April 6, 2020

米国ではわずか2ヶ月で23万5千症例が確認、市中感染レベルとなったことで、指数関数的増大段階となり、結果、個人が免疫を持つか、厳格な公衆衛生対応が取られるかまで終演することはない

症例死亡率

世界の死亡率は4.7％と報告されているが、これは地域によって大きく異なり、イタリアの10.8％という高値からドイツの0.7％という低値まである。症例数の信頼できる推定値など、いくつかの要因がCFRに影響を与える。米国では、最初の 140 904 例のうち 1.7%が死亡しているが、分母の不確実性を考慮すると、これは信頼できる CFR の推定値ではない。
今後数週間の間に、米国の病院のサージキャパシティがCFRに影響を与えるだろう。しかし、信頼性の高い推定値を得るためには、全体の人口（分母）のより良い近似値が不可欠であり、以下のような方法が必要となります。
 統計的サンプリングを用いた血清調査は、関心のある集団に一般化できるので、これらの推定値に情報を与えてくれるだろう。

臨床的・疫学的考察

PCRは常に陽性か？陰性の意味は？

臨床現場では、SARS-CoV-2 を同定するための主要な方法は PCR 法に基づく検査であることに変わりない。COVID-19を診断するための基準がないことを考えると、診断検査の感度および特異度は不明である。さらに、不適切な検体採取は検査感度を低下させる可能性がある。胸部CT所見がCOVID-19と適合し、SARS-CoV-2の逆転写酵素（RT）-PCR結果が陰性であった患者が、その後の検査で陽性となったことから、特定の患者（例えば、放射線学的所見が適合する患者）では、気道の複数の部位から採取した検体を用いた再検査が必要となる可能性があることが示唆されている。...血清学的検査がより広く利用できるようになれば、患者が偽陰性のPCR結果を有するかどうかを判断することが可能になるだろう。

患者は再感染するか？

中国と日本からの報告によると、RT-PCRが陰性で退院したCOVID-19患者が再入院し、その後RT-PCRで陽性となった。これらが真の再感染であったのか、あるいは最初の退院時に検査が偽陰性であったのかは、入手可能な情報からは明らかではない。しかし、他のコロナウイルスは再感染の証拠を示すが、通常、再感染は何ヶ月も何年も続くことはない。したがって、これらが真の再感染例であるとは考えにくい。SARS-CoV-2に最初にチャレンジしてクリアランスした後、動物にウイルスを再チャレンジさせたが、感染しなかった。再感染に関する証拠は進化しているが、現在のデータと、季節的な突然変異を伴わない以前のウイルスの経験は、この仮説を支持していない。

免疫の持続期間

現在のところ、SARS-CoV-2に対する防御の免疫学的相関関係、すなわち、抗体レベルや感染や疾患からの防御に関連する他の免疫学的マーカーは検証されてない。しかし、中国のCOVID-19の確定症例82例と可能性の高い症例58例を対象とした研究では、IgMの検出期間の中央値は5日（離散値範囲、3-6）であり、IgGは症状発現後中央値14日（離散値範囲、10-18）で検出された。SARS-CoV-1のデータによると、IgGと中和抗体の力価は感染後4カ月でピークを迎え、その後は感染後少なくとも3年まで低下している。

公共の場では万人マスクを着用すべき?

疾病対策予防センター（CDC）の現在のガイドラインでは、健康な人に医療用マスクを日常的に使用することは推奨されておらず、医療従事者やCOVID-19を持つ患者を介護する人にマスクの使用を制限することを提案している。しかし、このガイダンスは修正される可能性が高い。（実際修正された）いずれにしても、方針の変更は、医療従事者がマスクを利用できるようにすることを優先すべきである。また、第一応答者や投獄された人のように、曝露の危険性がある人にも優先的に使用されるべきである。現在マスクが不足しているため、地域社会の多くの人々は、自分自身と医療従事者のためにマスクを縫い始めた。医療従事者には、N95呼吸器を装着した医療用マスクが好まれているが、米国での供給量は非常に限られている。また、症状のある人には、ウイルスの感染を防ぐために医療用マスクが推奨されている。推奨を支持する根拠は、健康な人をインフルエンザ感染から守るためのマスクの有効性が限られていることや、物資の保存の必要性などの研究結果からである。しかし、インフルエンザ研究からの証拠はCOVID-19には関係ないかもしれない。例えば、システマティックレビューでは、マスクは、特に手洗いなどの他の手段と組み合わせて、SARS-CoV-1感染の予防に有効であることが明らかにされている。

SARS-CoV-2の感染経路は？

現在のところ、SARS-CoV-2 は主に飛沫（粒子の大きさが 5～10 μm）を介して感染することが示唆されています。人から人への感染は、感染者が咳、くしゃみ、会話中にウイルス粒子を含む飛沫を放出することで起こる。これらの飛沫は他の人の呼吸器粘膜や結膜に着地しますが、通常は 6 フィート（1.8 m）以内の距離にあるが、それ以上の距離にある場合もある 。飛沫は静止した物体や移動可能な物体に着地することもあり、これらの飛沫と接触することで他の人に移る可能性がある。生得的な表面上でのウイルスの生存は、重要な話題となっている。データはほとんどないが、入手可能な証拠によると、ウイルスは室温で最大 9 日間、無生物の表面に感染性を維持できることが示唆されている。この期間は、30°C以上になると短くなる。良いニュースは、清掃と消毒が表面の汚染を減少させるのに有効であるということ。　エアロゾル（5μm以下の粒子）を介した感染は、気管内挿管、気管支鏡検査、吸引、患者の仰臥位への転換、人工呼吸器からの患者の切り離しなどの特定の状況下でも発生する可能性がある。心肺蘇生は、もう一つの重要なエアロゾル発生手順である。
COVID-19患者の部屋の環境サンプリングの最近の研究では、空気サンプルと同様に多くの一般的に使用されているアイテムにウイルス汚染の証拠がある。特定の医療処置中のウイルスのエアロゾル化の可能性と証拠の不均一性という観点から、公衆衛生機関（CDCを含む）は、COVID-19患者が関与する状況での空気中の予防措置を推奨している。

 Social Distancing Measure：社会的隔離はいつ解除されるのか？

米国のCOVID-19の症例数と死亡者数が指数関数的に増加しているため、いくつかの管轄区域では Social Distancing Measureが実施されている。モデル化と経験的研究は、社会的距離を置くことで感染症の全体的な数を減らし、より長い期間に渡って症例を拡散させることができるため、医療システムが追加患者の急増をより良く管理できることを示唆している。しかし、長期的な社会的距離を置くことは、身体的・精神的健康のアウトカムだけでなく、経済にも有害な影響を及ぼす可能性がある。
いくつかの変更により、制限を緩和することが可能になるかもしれない。第一に、無症状で軽度の症例を特定するための積極的な検査プログラムと、積極的な接触者の追跡と早期隔離、接触者の隔離を組み合わせたものである。第二に、家庭からの感染を減らすことに焦点を当てなければならない。武漢では、特に初期段階以降、ほとんどの感染が家庭内で発生している。CDCは家庭内感染を防ぐためのガイドラインを発表しているが、感染者が常にマスクを着用することの重要性は十分に強調されていなかった。第三に、集中治療室の在院日数を20～30％短縮するだけの治療であっても、医療システムのキャパシティに大きな効果をもたらす可能性がある。

ワクチンはいつ入手可能になるのか？

このパンデミックを制御するための究極の戦略は、SARS-CoV-2に対する安全で効果的なワクチンにかかっています。しかし、現在、3つのワクチン候補が第1相臨床試験中です：メッセンジャーRNAワクチンと2つのアデノウイルスベクターベースのワクチンです。最初のワクチンが入手可能になるまでのタイムラインは、2021年の初めから半ばの間と推定されています。

Covid-19：様々な心血管疾患所見 呼吸器疾患としてだけ考えるな！

COVID-19は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV2）への感染の臨床症状であり、最も頻繁に呼吸器症状を呈し、肺炎や重症の場合には急性呼吸窮迫症候群（ARDS）やショック状態に進行することがある。同時に、COVID-19病の心血管系の症状と、心血管系の病変が予後に及ぼす悪影響についての認識が高まっており、心臓病変と肺病変が共存していることを認識することも重要

The Variety of Cardiovascular Presentations of COVID-19
Running Title: Fred et al.; COVID-19 and Cardiovascular Disease
https://www.ahajournals.org/doi/pdf/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047164

症例1：胸痛とST上昇

高血圧と高脂血症の既往歴があり、曝露歴のない64歳の女性

呼吸困難自覚無し、37.1℃、洞性頻拍のみ

血圧低下および Fick cardiac index of 1.0 L/min/m2 の心原性ショック症状

びまん性ST上昇の初期心電図所見と 心臓酵素の上昇

治療はHCQ 　経口投与

心原性ショック患者では、SARS-CoV-2検査について低い閾値を設定すべき

発熱や呼吸器症状がなくてもmyopericarditisの兆候

症例2：VAV ECM救命心原性ショック例

本症例の初期症状は上記の症例1よりも重症COVID-19の特徴が強い。重篤な低酸素を伴う急性呼吸窮迫症候群（ARDS）であり、VV型ECMOによる治療が必要であった。 心臓病変はVV型ECMOを開始して初めて明らかになった。この症例の心臓機能障害の病因は多因子性である可能性がある。 直接的な心臓障害はウイルスの侵入の結果として起こりうるが、COVID-19によって誘発されたサイトカインの嵐もまた心筋に毒性の影響を及ぼす可能性がある。  この症例では、心停止後の心筋梗塞やストレス性心筋症が重度の左室機能障害の他の説明として考えられる。この症例は、これらの患者に対して、機械的循環支援に対する反応を頻繁に再評価する集学的アプローチの必要性を浮き彫りにしている。 COVID-19患者におけるECMOの使用に関する報告は限られており、その結果は不明である。 ECMOが臨床的有用性を示したとしても、治療を提供するために必要な資源が膨大であり、利用可能性が限られているため、現在のパンデミックにおいては全体的には限られた役割しか果たさないだろう。

症例3：非代償性心不全

基礎疾患を持つ心疾患患者がCOVID-19感染の影響で重篤な心機能低下を起こし、心原性ショックと頻脈性不整脈を伴うLVEF低下の再発

バイオマーカーレベルが比較的低いことから、心筋炎もサイトカインストームも心機能低下の再発のメディエーターとは考えにくい

早期挿管・呼吸不全改善からその後血行動態改善となった

症例4：移植レシピエント症例

免疫抑制剤・プレドニゾロン投与中　発熱無し・身体所見無く、胸部レントゲンで両側pathy airspcace opacity

HCQ・アジスロマイシン投与

感染中はマイコフェノレートモフェチルを中止し、完全回復後再開予定

COVID-19は、重要な資源の流用やドナーからの疾患伝播の恐れにより、ドナープールにも影響を及ぼす可能性がある

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COVID-19 and the Heart

Akbarshakh Akhmerov, Eduardo Marbán

Smidt Heart Institute, Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, CA

Running title: COVID and the Heart 

https://www.ahajournals.org/doi/pdf/10.1161/CIRCRESAHA.120.317055

新型コロナウイルスである SARS-CoV-2 に感染すると、COVID-19 として知られる臨床症候群が生じる。重症化すると、COVID-19は、炎症亢進、サイトカインストーム、および心臓損傷バイオマーカーの上昇を特徴とする全身性疾患である。ここでは、COVID-19の病態生理、心血管系の症状、および新たな治療法の展望について知られていることをレビューする。このように動きの早い分野では、2020年4月3日時点でこのレビューは網羅的なものとなっています。

ａ）心筋由来細胞（ＣＤＣ）を生成するための組織処理および培養方法の概略図。参考文献77より引用。

Ｂ）ＣＤＣｓの治療効果の根底にある作用機序、ＣＤＣｓを用いた臨床試験。

 Ｃ）マクロファージ、エフェクターＴ細胞の活性化、およびプロ炎症性サイトカインおよびケモカインの産生を伴うＣＯＶＩＤ-１９病因におけるＣＤＣ感受性の治療標的。

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Angiotensin Converting Enzyme 2: SARS-CoV-2 Receptor and Regulator of the ReninAngiotensin System
Celebrating the 20th Anniversary of the Discovery of ACE2
Mahmoud Gheblawia, et al.
Running title: ACE2, RAS and COVID-19
https://www.ahajournals.org/doi/pdf/10.1161/CIRCRESAHA.120.317015

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High-Sensitivity Cardiac Troponin Can Be An Ally in the Fight Against

COVID-19

https://www.ahajournals.org/doi/pdf/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047008

NCIP:2019-nCoV関連肺炎 単一施設報告

入院適応患者に於ける単施設経験報告

院内感染、特に医療従事者への感染深刻なようである

呼吸不全以外に、不整脈やショックが多く
基礎疾患に、心血管系関連あり

症状としては　発熱＞疲労感＞乾性咳嗽＞食思不振＞筋肉痛＞呼吸困難＞・・・

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JAMA 武漢の単一施設シリーズ報告

NCIP:2019-nCoV関連肺炎　138名入院患者

Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus–Infected Pneumonia in Wuhan, China
Dawei Wang, et al.
JAMA. Published online February 7, 2020. doi:10.1001/jama.2020.1585
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2761044

NCIPの入院患者138人のうち、年齢の中央値は56歳（四分位範囲42〜68、範囲22〜92歳）で、75人（54.3％）は男性でした。病院関連感染は、罹患した医療専門家（40 [29％]）および入院患者（17 [12.3％]）の推定感染メカニズムとして疑われました。
一般的な症状には、発熱（136 [98.6％]）、疲労（96 [69.6％]）、および乾性咳嗽（82 [59.4％]）が含まれました。
リンパ球減少症（リンパ球数、0.8×109 / L [四分位範囲{IQR}、0.6-1.1]）は97人の患者（70.3％）、80人の患者（58）でプロトロンビン時間の延長（13.0秒[IQR、12.3-13.7]） ％）、および55人の患者（39.9％）でLDH（261 U / L [IQR、182-403]）の上昇。
胸部コンピュータ断層撮影スキャンは、すべての患者の肺に両側の斑状の影またはすりガラス状の不透明性を示しました。ほとんどの患者が抗ウイルス療法を受け（オセルタミビル、124 [89.9％]）、多くの患者が抗菌療法を受けました（モキシフロキサシン、89 [64.4％];セフトリアキソン、34 [24.6％];アジスロマイシン、25 [18.1％]）およびグルココルチコイド療法（62 [44.9％]）。
36人の患者（26.1％）は、ARDS（22 [61.1％]）、不整脈（16 [44.4％]）、およびショック（11 [30.6%]) を含む合併症のために集中治療室（ICU）に移されました。。
最初の症状から呼吸困難までの時間の中央値は5.0日、入院までの日数は7.0日、ARDSまでは8.0日でした。
ICUで治療された患者（n = 36）は、ICUで治療されなかった患者（n = 102）と比較して、年齢が高く（年齢中央値、66歳対51歳）、根本的な併存疾患を有する可能性が高かった（26 [72.2％ ] vs 38 [37.3％]）、呼吸困難（23 [63.9％] vs 20 [19.6％]）、食欲不振（24 [66.7％] vs 31 [30.4％]）比率が高かった。
ICUの36症例のうち、4（11.1％）が高流量酸素療法を受け、15（41.7％）が非侵襲的換気を受け、17（47.2％）が侵襲的換気を受けました（4は体外膜酸素化に切り替えられました）。
2月3日現在、47人の患者（34.1％）が退院し、6人が死亡しました（全体的な死亡率、4.3％）が、残りの患者はまだ入院しています。退院した患者（n those = 47）のうち、入院期間の中央値は10日間でした（IQR、7.0-14.0）。

トロポニン高値、D-ダイマー高値が重症例で目立つ

すりガラス状陰影ではなく、コンソリデーションのようだけど・・・

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