小児喘息：ライノウィルスCによる免疫調整障害

コロナウィルスばやりだが、喘息やCOPDに関わるウィルスであるライノウィルスがやはり気になる


RV-AとRV-Cは地域社会で同様の有病率で循環していることがわかっているが、
小児科病院の入院や診察に関する研究では、RV-CはRV-Aよりも重篤な感染症症状と喘息の増悪の頻度が高いことがわかっている。
出生コホートの研究ではこれは検出されていませんが、RV-Cの重症化率の増加は、RV-C特有の細胞受容体CDHR3（カドヘリン関連ファミリーメンバー3）の特異的対立遺伝子と気道上皮細胞での発現の増加が重症喘息の有病率の上昇と関連しているという発見によって裏付けられています。
筆者等は喘息患者は健康な対照者と比較して、 VP1 rhinovirus capsid proteinへのIgG抗体結合力価が高いことを報告している。一方、RV-C VP-1へのIgG抗体結合はRV-Aと交差反応性のある抗体が大半を占めていた。この異常なパターンは、抗原原罪（こうげんげんざい original antigen sin）現象やRV-Cに対する全体的な免疫応答の悪さを示唆している



Differential Gene Expression of Lymphocytes Stimulated with Rhinovirus A and C in Children with Asthma
Denise Anderson , et al.
AJRCCM Vol. 202 No2
https://doi.org/10.1164/rccm.201908-1670OC       PubMed: 32142615
Received: August 28, 2019 Accepted: March 05, 2020
https://www.atsjournals.org/doi/10.1164/rccm.201908-1670OC


喘息患者はライノウイルス（RV）に対する抗体反応が高いが、RV-Cに特異的な抗体反応はRV-Aに特異的な抗体反応よりも低く、ライノウイルスに対する免疫力が低いことを示唆している。

目的

目的：喘息の有無にかかわらず、RV-AとRV-Cによって誘導されるT細胞の記憶反応を確認し、比較すること。

方法

喘息のある17名の小児と喘息のない19名の対照者の末梢血単核細胞をin vitroでペプチド製剤を用いて刺激し、RV-AおよびRV-Cに対する代表的な種特異的な反応を誘導した。分子プロファイリング(RNAシークエンシング)を用いて、enriched pathwayとupstream regulatorを同定した。

測定結果と主な結果

RV-Aに対する反応は、RV-Cと比較してIFNGとSTAT1の発現が高く、CXCL9、10、11の有意な発現はRV-Cでは認められなかった。 

Tヘルパー細胞2型(Th2)サイトカイン遺伝子やTh2ケモカイン遺伝子CCL11、CCL17、CCL22の相互増加は認められなかった。 

RV-Cは喘息の有無にかかわらず、RV-AよりもCCL24(eotaxin-2)の発現を高く誘導した。upstream regulatorの解析では、RV-AとRV-Cの両方でTh1および炎症性サイトカインの発現を誘導することが示されたが、その程度は低いものの、RV-CではTh1および炎症性サイトカインの発現が優勢であった。 

喘息小児の反応は、喘息を持たない子供と比較して、RV-AとRV-Cの両方で低かったが、それぞれの種に特徴的な遺伝子発現パターンと上流調節因子のパターンを保持していた。すべてのグループでIL-17A経路の活性化が認められた。

結論

RV-CはRV-Aに比べ、Tヘルパー細胞2型（Th2）のupregulationを伴わずにIFN-γ型の反応低下を伴うmemory cellの反応を示す。 

喘息を持つ子供は、各種の遺伝子活性化プロファイルはほぼ同じであるが、喘息を持たない子供よりも低いrecall responseを示した。 

RV-AとRV-Cは質的に異なるT細胞応答を誘導する。

Asthma and the Dysregulated Immune Response to Rhinovirus
AJRCCM https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.202003-0634ED
https://doi.org/10.1164/rccm.202003-0634ED       PubMed: 32240597


急性喘息とウイルス感染との関連は、ライノウイルス（RV）で最も強く、RV感染とアレルギー性脱感作を伴う喘鳴の再発は、6歳までの喘息発症を独立して予測することが明らかとなり。その後、未就学児において、急性喘息と最も重篤な増悪との関連性が高いウイルスは、新たに発見されたRV-Cであることが明らかになった。　喘息は活発な気道炎症とtype 2 免疫反応を特徴とする疾患であり、それ以外の場合は健康な子供や大人がウイルス感染症の影響を受けやすい状態になっているのはなぜだろうか？

喘息の子供の末梢血単球を用いたin vitro実験では、RVに曝露したときにtype 1またはIFN-γ反応が比較的低下することが示されたが、これは最初に抗ウイルス免疫が特異的に低下していることを示唆している。逆説的なことに、喘息を発症した成人や青年では、吸入コルチコステロイドによって基礎となるtype 2 免疫反応気道炎症をコントロールすると、RVに対する免疫反応を高める効果がないにもかかわらず、喘息の増悪のリスクが劇的に減少した。同様の効果は現在、就学前の子どもたちでも明らかになっており、喘鳴を繰り返す子どもたちでは、定期的または断続的に吸入コルチコステロイドを使用することで増悪の頻度を減少させている。
type 2 免疫反応気道の炎症をコントロールすることは、明らかにRV感染症への罹患率を低下させる。喘息における抗ウイルス反応の増強は自然な延長線上にあるように思われるが、その影響は2型炎症の制御ほど重要ではないように思われる。成人の喘息患者が風邪の開始時にIFN-βをネブライザーで投与された場合、吸入コルチコステロイドによる定期的な治療では疾患をコントロールできなかった患者にのみ効果が見られた。


このような微妙な免疫反応の障害は、アレルギー感作が発症する前であっても喘息を発症する運命にある人々に存在しています。生後1年目の重度の気管支炎は、後の喘息発症と関連していますが、このリスクは様々です。最近のエビデンスは、気管支炎を持つ子供たちが、3つのプロファイルが見られる不均一な免疫応答を示すことを示しています。
最も一般的なプロファイルは、中等度の重度の急性疾患を伴う呼吸器同期ウイルスによって引き起こされた気管支炎であるが、このグループでは3年後の喘息リスクの増加は見られない。最も重度の急性疾患を有する者で、これもほとんどがRSウイルスが原因であるが、喘息のリスクは中程度に上昇している。しかし、喘息のリスクが最も高かった人は、湿疹の既往歴、RVによる気管支炎、血中好酸球の増加、Haemophilus influenzaeとMoraxellaに支配されたマイクロバイオームを有しており、病原体に対する粘膜免疫反応の異常を示唆していた。これらの影響は、喘息の発症に影響を及ぼすことが知られている他のすべての環境因子とは独立していた。このことは、RVに対する応答の障害によって特徴づけられる免疫表現型が、これらの子供たちの間で進化し、喘息の素因となっていることを示唆しており、生後1年以内に明らかになっている。

急性喘息増悪時の小児の鼻分泌物もまた、I型およびIII型IFN応答のマスターレギュレーターであるIRF-7によって区別された2つの異なる免疫表現型を示している。IRF-7が高値の人はIFN-α/γ応答がより強固で重症度が低いのに対し、IRF-7が低値の人は重症度が長く、IFN-α/γ応答が相対的に悪い。
喘息の子供の自然免疫応答の違いは、T細胞応答にも見られている。RV-AおよびRV-Cのペプチドを用いて、小児のCD4およびCD8細胞は活性化され、対照の小児と同様の増殖を示したが、喘息の場合はT調節（Treg）細胞の数が少なく、反応性が低かった。
RV-CペプチドはTreg応答がさらに少ないことを示した。Tregsは急性炎症の影響を緩和する重要な免疫調節細胞である。興味深いことに、喘息ではTregが減少することが観察されているが、吸入コルチコステロイドの使用によりTregの数が増加することがある。

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現在、私たちが理解していることは、早期に喘息を発症した子供たちは、幼少期からRVに感染しやすい免疫表現型を示している
この表現型は、アレルギー感作に伴う2型気道炎症の発生によって悪化し、RV-CやRV-Aのような薬剤に繰り返し感染すると、この過程を悪化させる正のフィードバック効果があると考えられている。これらの特徴は、すべての年齢で喘息を特徴づける可能性がある。type 2 の気道炎症を治療することで、その影響は解消されないものの、軽減される。このような免疫機能の低下した表現型がなぜ進化するのか、なぜそれが2型気道炎症と密接に関連しているのか、また、それを予防したり、いったん発症してしまった場合にどのようにして逆行させることができるのかについては、いまだに理解されていない。これらのことは依然として答えを出すための重要な問題であり、これらの問題が解決されるまでは、急性喘息の制御と予防において重要な進歩を遂げることは難しいと考えられます。







提案されている一連の早生期のイベントが喘息を発症する素因となる可能性がある。生後1年目の感受性の高い人は、I型およびII型のIFN反応（IRF7 lo）が障害されており、抗ウイルス免疫の表現型が障害されている。ウイルス感染は、生後1年目に激しい急性気道炎症を引き起こし、気管支炎を引き起こします。免疫力が低下している人（IRF7 lo）は、IL-6応答が低下しており、ウイルスをクリアするのが遅く、気道炎症がより激しくなり、ライノウイルスC（RV-C）のようなウイルスでは再発感染が起こります。誇張された気道炎症反応は継続し、今では増加したCCL-24によって増強され、気道好酸球症が発症します。減少したT細胞免疫応答と再発する気道炎症は、気道炎症の制御に失敗し、減少したT調節因子（Treg）の数と機能に関連しています。気道では、損傷とリモデリングのサイクルが開発しています。感受性の高い個体は、エアロアレルゲン、特にホコリダニに感作を起こします。タイプ2の気道炎症が確立されます。このこと自体が、抗ウイルス免疫型の障害をさらに悪化させ、反復的なRV感染の素因となることがある。喘息が発症し、2型気道炎症とRV-AおよびRV-Cによって引き起こされる再発性の増悪が特徴である。

COVID-19関連ARDSは他のARDSと違うのか？

COVID-19 patient with ARDS (“CARDS”) ：P-SILI防止重要！
https://kaigyoi.blogspot.com/2020/04/covid-19-patient-with-ards-cards-p-sili.html

これの続き・・・

patient self-induced lung injury [P-SILI])の存在に関する議論も必要

エラスタンス：弾性の低い、lung recruitmentの無いタイプと逆のタイプに分かれるのではないかという仮説と、COVID-19関連ARDS患者での呼吸管理上のphenotypeの特異性があるかの議論


Respiratory Mechanics of COVID-19– versus Non–COVID-19–associated Acute Respiratory Distress Syndrome
Anne-Fleur Haudebourg , et al.
AJRCCM
https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.202004-1226LE
https://doi.org/10.1164/rccm.202004-1226LE       PubMed: 32479162


重度のコロナウイルス疾患（COVID-19）を呈してICUに入院した患者のほとんどは急性呼吸窮迫症候群（ARDS）の基準を満たしており、侵襲的な機械的人工呼吸を必要とする。このような患者では、呼吸力学とlung recruitabilityの可能性についての知識は、人工呼吸器の設定を調整する際の指針となる貴重な情報を提供する可能性がある。

COVID-19の呼吸力学の主な特徴は、重度の低酸素血症と呼吸器系のコンプライアンスの保存であり、lung recruitability が悪いこととの関連性であることを臨床経験から定期的に報告している著者もいる。しかし、呼吸器系コンプライアンスの劇的な低下は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）関連ARDSにおいても報告されている。
Gattinoniらは最近、これらの異なる観察結果を調整することを提案し、異なる表現型は、疾患の時間経過と重症度と患者の呼吸器反応との間の相互作用に起因している可能性があり、
初期のL表現型（低い肺エラスタンス、低いリクルート性）と後期のH表現型（高い肺エラスタンス、高いリクルート性）があるという仮説を立てた。
しかし、COVID-19関連ARDSの生理学的記述や、COVID-19以外の古典的ARDSとの比較については、文献にはほとんど記載されていない。

本研究の目的は、COVID-19関連ARDS患者の呼吸力学と lung recruitabilityを記述し、非COVID-19関連ARDSと比較し、COVID-19の表現型との関連性を探ることである。


Non-COVID-19との明確な違いがあるのは BMI　(Non-COVID 19 vs COVID-19 28 (24-31) vs 22 (20-27) 
他有意差のある提示としては
呼吸回数 28(28-30) vs 26 (25-30)
Airway opening pressure ≧ 5 cmH2O 12(40) vs 3 (11)
R/I 比 0.40 (0.23-0.50) vs 0.20 (0.05-0.30)

R/I ratio = recruitment-to-inflation ratio

ARDSを15および5cmH2OのPEEPで換気。圧力-体積曲線を単呼吸法比較
急激にPEEPを解放すると（15～5cmH2O）呼気量が増加する：この呼気量と、低PEEP（または気道開放圧以上）でのコンプライアンスによって予測される呼気量との差から、PEEPによるリクルートされた呼気量が推定される ref.)https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31577153/

全体的に、R/I比はCOVID-19を有する患者の方がCOVID-19を有しない患者よりも有意に高かった。しかし、COVID-19患者と非COVID-19患者の間のlung recruitability高値（R/I比≧0.5で定義される)比率としては統計的有意差には達しなかった（9/30［30％］ vs. 4/27［15％］；P = 0.17）。

COVID-19を有する患者では、R/I比はPaO2/FiO2比と有意に相関したが（Spearmanのρ＝-0.44；P＝0.001）、呼吸器系コンプライアンスとは相関しなかった（Spearmanのρ＝0.29；P＝0.12）。

COVID-19の最初の症状が発現してからの時間および呼吸困難が発現してからの時間は、呼吸器コンプライアンス（Spearmanのρ = -0.005および0.162；P = 0.98および0.39、それぞれ）またはR/I比（Spearmanのρ = -0.320および-0.221；P = 0.09および0.24、それぞれ）とは相関していなかった。

疾患の持続期間と評価された呼吸力学パラメータのいずれとの間にも他の相関関係は認められなかった。