STOP ACEi Trial研究：eGFR高度低下CKDにおいてACE阻害剤・ARB中止の影響はなさそう

advanced CKD、すなわち eGFR 30ml/mi./1.73m²の状態でRAAS阻害剤中断・中止の影響はどうか？　中止を支持する報告(impact of stopping inhibitors of the renin–angiotensin system in patients with advanced chronic kidney disease | Nephrology Dialysis Transplantation | Oxford Academic (oup.com))もかつてあった。

今回の解説記事：Study Sheds New Light on RAS Inhibitors' Role for Advanced CKD (medscape.com)

レニン・アンジオテンシン系（RAS）阻害剤による治療は、慢性腎臓病（CKD）の進行を遅らせるための標準治療として広く受け入れられていますが、推定糸球体濾過量（eGFR）が30mL/min/1.73m2未満と定義される高度CKDになった患者がRAS阻害剤を継続するメリットがあるかについては、これまで一貫してデータが得られていない。今回、411名の患者さんを対象とした新たな多施設共同無作為化試験「STOP ACEi」において、進行性CKDの成人患者さんにおいてRAS阻害剤による治療を継続しても、治療を中止した場合と比較して、腎機能、あるいは長期にわたる腎機能の低下率に臨床的に適切な変化が生じないことが確認された。RAS阻害剤治療を継続した人は、治療を中止した人と比較して、全体でも、事前に特定したいくつかのサブグループでも、試験の主要評価項目であるeGFRの有意な低下や臨床的な関連性は認められなかったと、米国腎臓学会主催のKidney Week 2022でポスター発表したSunil Bhandari, MBChB, PhD, and associatesは述べている。Bhandari氏はMedscape Medical Newsに対し、「これらの結果によって、進行したCKD患者において、ACE阻害薬またはARBを継続することが臨床家に安心感を与えることを願っている」と述べ、「心血管に有益な効果があることが知られている」と語った。

この結果は、同時にNew England Journal of Medicine誌に掲載された。

以下本文

Renin–Angiotensin System Inhibition in Advanced Chronic Kidney Disease

Sunil Bhandari.et al. for the STOP ACEi Trial Investigators

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2210639

概要

背景 アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬やアンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）などのレニン-アンジオテンシン系（RAS）阻害薬は、軽度または中等度の慢性腎臓病の進行を遅らせる効果がある。しかし、いくつかの研究結果から、進行した慢性腎臓病患者におけるRAS阻害剤の中止は、推定糸球体濾過量（eGFR）を増加させるか、逆に、その減少を遅らせる可能性が示唆されている。

方法 この多施設共同非盲検試験において，進行性の慢性腎臓病患者（eGFRが体表面積1.73m2あたり30ml/分未満）を，RAS阻害剤による治療を中止または継続する群に無作為に割り付けた。主要転帰は 3 年後の eGFR とし，腎代替療法開始後に得られた eGFR 値は除外した．副次的転帰には，末期腎不全（ESKD）の発症，eGFR の 50%以上の低下または ESKD を含む腎代替療法の開始の複合，入院，血圧，運動能力，QOL（生活の質）が含まれた．年齢，eGFR，糖尿病のタイプ，平均動脈圧，蛋白尿の有無により，事前に特定したサブグループを定義した。

結果 3年後の時点で，登録された411例のうち，最小二乗平均（±SE）のeGFRは，中止群で12.6±0.7ml/分/1.73m2，継続群で13.3±0.6ml/1.73m2（差，-0.7，95％信頼区間［CI］：-2.5～1.0，P＝0.42），継続群で負の数値が有利であった．事前に規定したサブグループによる転帰の異質性は観察されなかった．ESKD または腎代替療法の開始は，中止群では 128 例（62%）に，継続群では 115 例（56%）に認められた（ハザード比，1.28；95% CI，0.99 ～ 1.65）．有害事象は、心血管イベント（108例対88例）および死亡（20例対22例）に関して、中止群と継続群で同様であった。

結論 進行性の慢性腎臓病患者において，RAS阻害薬の中止は，長期的なeGFRの低下率に有意な群間差を認めなかった。(Funded by the National Institute for Health Research and the Medical Research Council; STOP ACEi EudraCT number, 2013-003798-82. opens in new tab; ISTRCTN number, 62869767.)

血液脳関門通過性レニン･アンギオテンシン系降圧薬による高齢者認知機能改善効果（ARB使うならテルミサルタン、カンデサルタン・・・）

Blood-Brain Barrier Crossing Renin-Angiotensin Drugs and Cognition in the Elderly: A Meta-Analysis

Jean K. Ho , et al.

Originally published21 Jun 2021

https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.121.17049

Hypertension. ;0:HYPERTENSIONAHA.121.17049

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/HYPERTENSIONAHA.121.17049

高血圧は、高齢者の認知機能低下や認知症の危険因子として知られており、予防のための降圧治療の重要性が指摘されている。降圧治療をめぐる研究では、認知機能や神経病理に対する有益な効果が示唆されている。特に、AT1受容体拮抗薬やアンジオテンシン変換酵素阻害薬などのレニン-アンジオテンシン系薬剤が、後年の認知機能を改善する可能性があるとする研究がいくつかある。また、血液脳関門を通過するレニン-アンジオテンシン系薬剤は、非浸透性の薬剤に比べて認知症リスクが低いことが示唆された研究も少なくない。今回のメタアナリシスでは、血液脳関門を通過するレニン-アンジオテンシン系薬剤が、非浸透性の薬剤と比較して、認知機能に及ぼす潜在的なメリットを評価することを目的とした。本研究では、6カ国14コホート（オーストラリア、カナダ、ドイツ、アイルランド、日本、米国）の縦断的な参加者データ（ベースライン時で合計12,849人）を調和させ、認知機能が正常な参加者が使用している降圧薬について、血液脳関門通過の可能性を評価した。 

7つの認知領域（注意、実行機能、言語、言語記憶学習、想起、精神状態、処理速度）について、ANCOVA（年齢、性別、教育で調整）およびメタアナリシスを用いて分析した。血液脳関門を通過するレニン・アンジオテンシン系薬剤を服用している高齢者は、血管リスク負担が比較的高いにもかかわらず、非浸透性薬剤を服用している高齢者と比較して、最長3年間の追跡調査で良好な記憶想起を示した。 

逆に、血液脳関門を通過しない薬剤を服用している人は、同じ追跡期間において注意力が優れていたが、血管リスク負担が低いことがこの結果の一部を説明していると考えられる。今回の結果は、血液脳関門を通過するレニン・アンジオテンシン系薬剤と記憶力低下の抑制との関連を示唆するものである。

COPDgeneコホートでも確認 ACE阻害剤・ARBの画像上気腫抑制効果およびFEV1抑制効果

CT上気腫画像診断の程度についてACEiやARBの役割が検討されている

Figure 2. Predicted change in percent emphysema over time, by angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor/angiotensin II receptor blocker (ARB) dose. Low dose is defined as daily intake less than 50% of the maximum recommended dose. Full dose is defined as daily intake of at least 50% of the maximum recommended dose. HU = Hounsfield units.

Angiotensin-Converting Inhibitors and Angiotensin II Receptor Blockers and Longitudinal Change in Percent Emphysema on Computed Tomography. The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis Lung Study
Megha A. Parikh ,et al.
 Annals of the American Thoracic Society   Volume 14, Issue 5
https://doi.org/10.1513/AnnalsATS.201604-317OC       PubMed: 28207279

https://www.atsjournals.org/doi/10.1513/AnnalsATS.201604-317OC

 マウスモデルでは、トランスフォーミング成長因子β（TGF-β）のシグナルが変化すると、細胞外マトリックスの構造が変化して空域が拡大し、肺胞化が阻害されることが示されている（12、13）。アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）やアンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬は、レニン・アンジオテンシン系を阻害することでTGF-βシグナルに拮抗する（14, 15）。アンジオテンシン受容体をより完全に遮断すると、TGF-βの発現がより低下する(16)ことから、これらの薬剤の投与量の重要性が強調されている。マウスモデルにARBを投与すると、TGF-βの発現が減少し、肺気腫が回復する(17)。また、ACE阻害剤やARBは、動物実験(20)やヒトの研究(21)で肺気腫の病因に関与している内皮機能を改善する(18, 19)。

 

  こういうことから、肺気腫進展や肺機能低下につながる状態がARB、ACEiで進行抑制する可能性がある

ACE阻害剤/ARBの肺癌リスク

ACE阻害剤/ARBの肺癌リスク、特に肺腺癌リスク

以下の2つの報告を提示するが、後顧的研究であり、限定的意義しかない。集団の特異性や疾患の発生状況に関する重要な情報を得るためには、厳選された患者を対象とした大規模な無作為化試験が不可欠である。

ACE阻害剤のベネフィットは明確なものがあり、明確に補正されてない交絡因子の可能性がある。臨床的判断、行政的判断は慎重であるべきだろう

ACE阻害剤は重症Covid-19に対し防御的？

5月15日のliving systematic reviewでは高レベルのエビデンス認めず、中等-信頼エビデンスでは有症状SARS-CoV-2検査陽性患者でのACE阻害剤・ARB使用との関連性示唆しないということで、悪化するか有益的か不明

Risks and Impact of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors or Angiotensin-Receptor Blockers on SARS-CoV-2 Infection in AdultsFREE
A Living Systematic Review
https://www.acpjournals.org/doi/pdf/10.7326/M20-1515

High-certainty evidence suggests that ACEI or ARB use is not associated with more severe COVID-19 disease, and moderate-certainty evidence suggests no association between use of these medications and positive SARS-CoV-2 test results among symptomatic patients. Whether these medications increase the risk for mild or asymptomatic disease or are beneficial in COVID-19 treatment remains uncertain.

メディケア対象だとACE阻害剤一部有益性の報告

Association of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin Receptor Blockers with the Risk of Hospitalization and Death in Hypertensive Patients with Coronavirus Disease-19
Rohan Khera, et al.
medRxiv
doi: https://doi.org/10.1101/2020.05.17.20104943
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.05.17.20104943v1

This article is a preprint and has not been certified by peer review

【背景】アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤の有無と アンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）はSARS-CoV-2感染を緩和・悪化は不確か。国内対象研究でACE 阻害薬やARBとコロナウイルス感染症19（COVID-19）の入院と死亡率の間で 高血圧症の患者を対象として検討

【研究方法】メディケア・アドバンテージおよび民間保険者の高血圧患者で、1 種類以上の降圧剤を投与されており、外来で SARS-CoV-2 検査が陽性であった 2,263 人を同定（外来コホート）。propensity score マッチ分析で，ACE 阻害薬および ARB と COVID-19 の入院リスクとの関連を決定。COVID-19で入院した高血圧症患者7,933人の第2の研究（入院コホート）では、これらの薬剤と院内死亡率との関連を検証

【結果】外来コホートと入院コホートで、ACE阻害剤 31.9％、 29.8％、ARB使用 32.3％、28.1％
外来コホートでは 検査陽性後経過日数中央値 30.0日（19.0～40.0日）で、COVID-19入院 12.7%
propensity score-マッチ化分析で、ACE阻害剤も、ARBも入院リスクに関して有意差無し （HR、0.77［0.53、1.13］、P = 0.18 、0.88［0.61、1.26］、P = 0.48)
保険群毎層別化でいくと、メディケアではACE阻害剤では入院リスク低下 (HR, 0.61 [0.41, 0.93], P = 0.02)を認めるが、ARBでは有意では無かった
商用的保険群では有意差無し（HR：2.14 [0.82、5.60]、P = 0.12；P-相互作用 0.09）

入院患者対象では、死亡率 14.2%、生存退院 59.5%、入院中 26.3%の状態。propensityマッチ化分析では、ACE阻害剤もARB、入院死亡率リスク増加と相関せず (0.97 [0.81、1.16]; P = 0.74、1.15 [0.95、1.38]; P = 0.15)、これは全ての検討でも層別化検討でも同様。


【結論】ACE阻害薬とARBの使用はSARS-CoV-2感染患者間において入院リスクや死亡リスクと相関せず。しかし、メディケア住民に関してACE阻害剤使用が入院リスク約40％低下の可能性がある。
感染による増悪アウトカムリスクの高い高齢住民において入院リスクにおいてACE阻害剤が重要な役割を果たす可能性があるかも

Covid-19肺炎：入院患者のACE阻害剤・ARB入院使用が死亡リスク増加するとは考えにくい 同時に降圧剤コンプライアンス低下による影響不安

（中国）武漢肺炎：ACE阻害剤、ARBs、RAAS関連薬剤に関して何のエビデンス情報ないから余計な事するなよ！とのお達し
https://kaigyoi.blogspot.com/2020/03/acearbsraas.html?q=ACE


という書込をしたが・・・臨床的知見からはどうなのだろう？


降圧剤使用者にとって安心を与える臨床的報告がでてきた。一方、受診抑制による降圧剤コンプライアンス低下はコロナウィルス死亡率増加懸念も・・・


Association of Inpatient Use of Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin II Receptor Blockers with Mortality Among Patients With Hypertension Hospitalized With COVID-19
Peng Zhang,et al.
Originally published17 Apr 2020
https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.120.317134
https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCRESAHA.120.317134?af=R

結論的なことは言えないが、少なくともARBやACE阻害剤使用が悪さはしてなさそう

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理論的根拠。アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEI）およびアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）の使用は、高血圧患者のコロナウイルス疾患2019（COVID-19）を治療する臨床医にとって大きな関心事である。

目的。高血圧症COVID-19患者におけるACEI/ARBの院内使用と全死亡率との関連を明らかにする。

方法と結果。このレトロスペクティブ多施設共同研究では、2019年12月31日から2020年2月20日までに中国湖北省の9病院に入院したCOVID-19と診断された成人の高血圧患者1128人を対象に、ACEI/ARBを服用している188人（ACEI/ARB群；年齢中央値64[IQR 55～68]年；男性53.2％）と、ACEI/ARBを服用していない940人（非ACEI/ARB群；年齢中央値64[IQR 57～69]年；男性53.5％）を含めた。未調整死亡率は、ACEI/ARB群が非ACEI/ARB群よりも低かった（3.7％ vs. 9.8％、P＝0.01）。

部位をランダム効果として扱う混合効果Coxモデルでは、年齢、性別、併存疾患、および院内服薬を調整した後、検出された全死因死亡のリスクはACEI/ARB群と非ACEI/ARB群の方が低かった（調整後HR、0.42；95％CI、0.19-0.92；P = 0.03）。

混合効果Coxモデルで不均衡変数を調整した後の傾向スコアマッチ分析では、ACEI/ARBを受けた患者とACEI/ARBを受けなかった患者のCOVID-19死亡リスクが一貫して低いことが示された（調整後HR、0.37；95％CI、0.15-0.89；P = 0.03）。

さらなるサブグループ傾向スコアマッチ分析により、他の降圧薬の使用と比較して、ACEI/ARBはCOVID-19の高血圧患者においても死亡率の減少と関連していることが示された（調整後HR、0.30；95％CI、0.12-0.70；P = 0.01）。

結論。COVID-19に入院した高血圧患者において、入院中のACEI/ARBの使用は、ACEI/ARB非使用者と比較して全死因死亡のリスクが低いことと関連していた。

研究の解釈には残留交絡因子の可能性を考慮する必要があるが，ACEI/ARBの院内使用が死亡リスクの増加と関連しているとは考えにくい。

Key Words.

COVID-19，高血圧症，ACEI/ARB，SARS-COV-2，肺炎，感染症，肺．

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

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Editorial
https://www.ahajournals.org/doi/pdf/10.1161/CIRCRESAHA.120.317174

これらの研究者は、この研究とCOVID-19患者のケアを称賛されるべきであるが、彼らの結論はレトロスペクティブな観察計画の文脈で見なければならない。統計上の考慮点としては、単一の方法での傾向照合、未知の交絡因子や媒介因子（例えば、循環ACE2レベル）、あるいはACE-I/ARB群とACEI/ARB以外の群との間で依然として異なる特徴（例えば、D-ダイマー、脂質低下療法、他の抗高血圧薬）による交絡の残留、異なるタイプの降圧療法の地域や浸透性の点での選択バイアス、病状悪化のために病院での治療を中止した患者への対応の難しさなどが挙げられる。
先行するACE-I/ARB療法の期間はACE2誘導の程度に影響を与える可能性がある。さらに、入院中のACE-I/ARB療法の期間（および病状の悪化により治療を中止せざるを得なくなった患者の特徴をよりよく把握すること）が重要な因子である可能性が高い。重要なことは、研究者らはこの観察研究において、傾向一致を介してバイアスを低減するために標準的な手法を用いたが、この研究はランダム化研究ではなく、この手法に内在する交絡因子の残存により、結論はせいぜい仮説形成的なものになっていることに注意することである。
 これらの注意点を念頭に置いて、なぜACE-I/ARBによるアンジオテンシン系遮断は "保護的"（あるいは少なくとも必ずしも有害ではない）なのでしょうか？確かに、SARS-CoV-1とSARS-CoV-2の両方において、ACE-I/ARBによって標的臓器でアップレギュレートされる可能性のあるACE2は、ウイルスの侵入に必須である。
  驚くべきことに、SARSCoV-1ウイルスが侵入した後、ウイルスは細胞内のACE2発現を低下させ、その後の肺損傷はACE211の存在に依存している。
 
  ACE2発現の減少は、ACE2（およびその後のより高い循環アンジオテンシンII）の完全なアブログで、増加した肺の炎症12と関連しているマウスのSARS-CoV-1との感染は、心筋のACE2発現を減少させ、心臓のSARS-CoV1と患者は、低ACE2発現14と連動して増加した心筋炎を示しています。
 
   これらの観察は、最初のSARS危機以来明らかになっており、組換えACE2投与を介したCOVID-19におけるアンジオテンシン系調節の臨床研究（clinicaltrials.gov識別子NCT04287686）およびCOVID-19におけるロサルタンの役割を検討する無作為化研究（NCT04312009、NCT04311177）への関心を新たにしている。
 
   言うまでもなく、これらの研究（および適切な無作為化とコントロールを伴う他の研究）は、COVID-19からの救済を患者に提供するために切実に必要とされている。現在のパンデミックは、しかし、当面の治療上の決定を導くために、軽快な対応を余儀なくされている。この文脈でZhangらの所見をどのように解釈すればよいのだろうか。
 
   本研究の結論は、COVID-19でACE-I/ARBを使用している患者の臨床管理の指針となる適切なランダム化データの代用として解釈すべきではない。このデータからCOVID-19の間のACE-I/ARBの病態生理学的/メカニズム的役割について結論を出すことはできないが、COVID-19との闘いにおけるこれらの薬剤の現在進行中の無作為化比較試験のレトロスペクティブな観察的支持を提供するものである。
 
   現在のところ、現在のパンデミックのずっと前から存在していたこれらの薬剤を中止すべき明確な臨床的適応（例えば、予想されるまたは同時に悪化する腎不全、高カリウム血症、低血圧など）以外では、これらの薬剤が有効であることが証明されている状態（例えば、左室駆出率の低下を伴う心不全）でのこれらの薬剤の中止は、実際には良い結果よりも悪い結果をもたらす可能性がある。
 
    最終的には、患者の利益のために無作為化臨床科学に頼らなければならないが、Zhangらの研究はその目標に向けた直接的な一歩である。開示事項 マーシー博士は、ゼネラル・エレクトリック社とカーディナル・ヘルス社の株式とイオネティックス社のストックオプションを所有しています。また、シーメンス・メディカル・イメージング社から研究助成金や講演料、ジュビラント・ドラキシメージ社の代理として専門家の証言料を受け取っています。
   
    また、Ionetix と Curium の医療諮問委員会の委員も務めています。Murthy 博士と Shah 博士は、国立衛生研究所と米国心臓協会からの助成金の一部を受けています。
     Shah博士は過去12ヶ月間、Myokardia（現在進行中）およびBest Doctors（現在進行中）のコンサルタントを務めており、Gilead社の株式をわずかに保有しています。Shah 博士は、心臓リモデリングの ex-RNAs シグネチャーに関する特許の共同発明者である。
   

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（中国）武漢肺炎：ACE阻害剤、ARBs、RAAS関連薬剤に関して何のエビデンス情報ないから余計な事するなよ！とのお達し

COVID-19ウィルスがACE2受容体関連すると聞くと・・・すぐ余計な事を述べたり、書いたり、吹聴する馬鹿がいる

ついでに水を15分に一回という神話を吹聴しているアホも・・・

https://www.mdlinx.com/internal-medicine/top-medical-news/article/2020/03/20/7625984/

故に、えらい学会から、お達し


HFSA/ACC/AHA statement addresses concerns re: using RAAS antagonists in COVID-19
https://professional.heart.org/professional/ScienceNews/UCM_505836_HFSAACCAHA-statement-addresses-concerns-re-using-RAAS-antagonists-in-COVID-19.jsp

Currently there are no experimental or clinical data demonstrating beneficial or adverse outcomes with background use of ACE inhibitors, ARBs or other RAAS antagonists in COVID-19 or among COVID-19 patients with a history of cardiovascular disease treated with such agents.：心血管疾患を有しACE阻害剤、ARBs、他RAAS拮抗剤の背景使用とに関わるなんの利益性・副事象アウトカムを示す実験的・臨床的データも無い

The HFSA, ACC, and AHA recommend continuation of RAAS antagonists for those patients who are currently prescribed such agents for indications for which these agents are known to be beneficial, such as heart failure, hypertension, or ischemic heart disease. : HFSA, ACC, AHAは心不全、高血圧、虚血性心疾患など既知のベネフィットを有する薬剤として適応のための現行処方されている患者ではRAAS薬剤の継続使用を推奨する

In the event patients with cardiovascular disease are diagnosed with COVID-19, individualized treatment decisions should be made according to each patient’s hemodynamic status and clinical presentation. Therefore, be advised not to add or remove any RAAS-related treatments, beyond actions based on standard clinical practice.：COVD-19診断された心血管疾患患者でさえ、血行動態や臨床的状態に応じて個別治療決定がなされるべきである。故に、標準的臨床に基づくアクションを超えて、RAAS-関連治療を付加・除去するべきなど助言すべきでない

<hr>

COMMENTARY

Antihypertensive Drugs During COVID-19: Still Up in the Air

Sandra Adamson Fryhofer, MD

DISCLOSURES April 10, 2020

https://www.medscape.com/viewarticle/928099

新規コロナウイルスは、肺、腸、腎臓、血管の上皮細胞で発現するACE 2を介して標的細胞に結合する。

ACE阻害薬やARBの使用は、ACE 2の発現やアップレギュレーションを増加させる可能性がある。

Roth氏らは書簡の中で、ウイルスの付着・攻撃の仕方から、ACE阻害薬やARBの使用は理論的には重症化・致死的疾患のリスクを高める可能性があると提案している。その1日後に発表されたJournal of Hypertension誌に掲載された別の論文でも、同じ赤旗を掲げている。

米国心臓協会、米国心不全学会、米国心臓病学会の循環器専門医は共同声明の中で、COVID-19に感染したACE阻害薬やARBを服用している患者に対して、主治医から別段の助言がない限り、治療を継続するよう促した。欧州心臓病学会もこれに同意している。これらの薬剤を急に中止すると、心不全や制御不能な高血圧症を引き起こす可能性がある。

JAMAのライブストリームで、JAMAの編集者であるHoward Bauchner氏とのディスカッションの中で、Anthony Fauci医師は、これはさらなる調査が必要であるとアドバイスした。同博士はBloomberg Newsがまとめたイタリアのデータを参照し、死亡した人の99％が前歴のある病状を持っていたことを明らかにした。その基礎疾患が何であったかを調べたところ、75％以上の人が高血圧であった。

Fauci博士は、なぜ高血圧がコントロールされている人がCOVID-19で死ぬ可能性が高いのか疑問に思った。彼は、このことをより深く掘り下げ、それらの人々が服用していた薬を見つけることを促した。

2020年3月30日にオンラインで掲載されたNew England Journal of Medicineの特別レポート「Reninin-Angiotensin-Aldosterone System (RAAS) Inhibitors in Patients with Covid-19」では、Brigham and Women's Hospital、Harvard Medical School、および他の高評価を受けているいくつかの機関の循環器専門医が、そうでなければ安定している患者にはこれらの薬剤を継続することを勧めている。前臨床試験では、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン阻害薬がACE2発現を増加させる可能性があることが示されているが、ヒトでのデータは不足している。現在、ARBであるロサルタンと遺伝子組換えヒトACE2をCOVID-19患者を対象とした臨床試験が進行中である。もっと多くのデータが出てくるはずだ。

今のところ、私は患者のために薬を変えていません。しかし、私たちは皆、このスレッドに注意深く従うべきである。

サンドラ アダムソン フライホーファー、MD、MACP、FRCP、アトランタとエモリー大学医学部での医学の非常勤准教授の内科のボード認定医師です。彼女は、予防接種の実践に関する諮問委員会 (ACIP) への連絡係であり、いくつかのワクチンのための ACIP 作業部会に参加しています。

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

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COVID-19 and Renin Angiotensin Blockers: Current Evidence and Recommendations
Franz H. Messerli , George C.M. Siontis, and Emrush Rexhaj
Originally published 13 Apr 2020
https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047022Circulation. ;0:null
https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047022


SARS-CoV-2感染者では、一般的にCVD、特に高血圧と糖尿病が流行しています。RASブロッカーはCVDおよび高血圧治療に広く使用されている。

 しかし、RAS遮断薬の作用を示唆する証拠には一貫性がない。
 しかし、SARS-CoV-2感染者に特化したデータは得られていない。

逆に、CVDと高血圧の患者はSARS-CoV-2-感染を起こしやすいようであるが、これは交絡因子によるものである可能性が高い。

 感染している患者では、臨床的に指示された通りにRAS遮断薬の投与を継続すべきである。

現在のところ、RAS遮断薬をリスクのある対象者に予防的に、あるいは感染した患者に治療的に使用することを推奨するには、十分な証拠がない。

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ってことだが・・・

なにやらあやしい報告表題が・・

Chronic Use of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin II Receptor Blockers Is High Among Intensive Care Unit Patients With Non–COVID-19 Sepsis but Carry a Moderately Increased Risk of Death
Jonas Sunden-Cullberg
Originally published10 Apr 2020
https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15178Hypertension. ;0:HYPERTENSIONAHA.120.15178
https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15178?af=R

有料アクセスするかどうか思案中

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Renin–Angiotensin–Aldosterone System Inhibitors in Patients with Covid-19

List of authors.

Muthiah Vaduganathan, et al.

N. Engl. J. Med. March 30, 2020

DOI: 10.1056/NEJMsr2005760

RAASの組織特異的および循環中の成分は、調節ペプチドと調節ペプチドの複雑な交差ネットワークを構成している（図1）。

ACE2はアンジオテンシンIIをアンジオテンシン-(1-7)に分解する重要な調節酵素であり、それによって血管収縮、ナトリウム保持、線維化への影響を減衰させる。アンジオテンシンIIはACE2の主な基質であるが、この酵素はアンジオテンシンIをアンジオテンシン-(1-9)に切断し、他のペプチドの加水分解にも関与している。ヒトでの研究では、15の臓器から採取した組織サンプルでは、心臓や腎臓だけでなく、SARS-CoV-2の主要標的細胞（および優性傷害の部位）である肺胞上皮細胞を含む広範囲にACE2が発現していることが示されている。興味深いことに、可溶性ACE2の循環レベルは低く、肺におけるACE2の機能的役割は、正常な状態では比較的最小限であるように見えるが、特定の臨床状態ではアップレギュレーションされている可能性がある。

コビド-19とレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系の相互作用に関する重要なポイント

• ACE2は、RAASの活性化に生理的に対抗する酵素であり、Covid-19 pandemicの原因ウイルスであるSARS-CoV-2の機能的受容体である。
• 前臨床試験では、RAAS阻害剤がACE2発現を増加させる可能性が示唆されており、Covid-19患者における安全性に懸念が示されている。
• これらの観察結果が容易にヒトに適用されるかどうかを決定するためのデータは不十分であり、Covid-19試験におけるRAAS阻害剤の効果を評価した研究はない。
• ヒトACE2遺伝子組換え製剤やARBであるロサルタンを含むRAASモジュレーターの安全性と有効性を検証する臨床試験が進行中
• 心不全患者や心筋梗塞経験者を含むハイリスク患者において、RAAS阻害薬を急激に中止すると、臨床的に不安定になり、健康に悪影響を及ぼす可能性がある。
• さらなるデータが得られるまでは、RAAS阻害剤は、それ以外の安定した状態の患者で、Covid-19　のリスクがある、評価状態である、あるいは　Covid-19を有しているを患者では、継続すべきであると考えている。

実験動物モデルでは、組織内の ACE2 レベルまたは活性に対する ACE 阻害薬の効果に関して、さまざまな知見が示されている。

 同様に、動物モデルでは、ARBのACE2への影響に関して一貫性のない知見が得られており、ARBが組織内のACE2のメッセンジャーRNA発現またはタンパク質レベルを増加させる可能性があることを示したものもあれば21,26-34、影響がないことを示したものもある。

利用可能な動物モデルとは対照的に、ヒトではRAAS阻害がACE2発現に及ぼす影響に関する研究はほとんどない。

 ある研究では、冠動脈疾患患者にACE阻害薬を静脈内投与してもアンジオテンシン-(1-7)産生に影響を与えなかったが、これはACE阻害薬がACE2誘導型アンジオテンシンII代謝に直接影響を与えるかどうかに疑問を投げかけている。

同様に、別の研究では、高血圧患者において、ACE阻害薬カプトプリルによる初期治療後、アンジオテンシン(1-7)レベルは影響を受けていないように思われたが、カプトプリルの単剤治療を6ヵ月間受けると、アンジオテンシン(1-7)レベルが上昇した36。

ACE阻害薬による以前の治療は、ある研究ではACE2の腸内メッセンジャーRNAレベルの上昇と関連していたが、この関連はARBsでは観察されなかった25；ACE2の肺特異的発現に対するRAAS阻害薬の効果についてはデータが不足している。

これらの一見相反するデータは、経路調節因子に対するRAASの応答の根底にある複雑さを示しており、前臨床モデルから得られた知見はヒトの生理学には容易には翻訳されないかもしれないという概念を補強している。

 このようなデータは、ACE2に対する効果がRAAS阻害薬間で一様であると仮定すべきではないことを示唆しており、また、特定の薬物クラス内の治療に対する反応であっても、ACE2に対する効果が一様であると仮定すべきではないことを示唆している41。

 血漿中の ACE2 レベルは、完全長膜結合型の活性を示す信頼できる指標ではないことに注意することが重要である。

  発現の程度に加えて、ACE2の生物学的関連性は組織や臨床状態によって異なる。

  残念ながら、実験動物モデルおよびヒトにおけるACE2の肺特異的発現に対するACE阻害剤、ARBおよびその他のRAAS阻害剤の影響を示すデータは不足している。

  

  さらに、RAAS阻害剤が標的組織床におけるACE2のレベルまたは活性（またはその両方）を修飾したとしても、それがSARS-CoV-2スパイク蛋白質の関与と侵入を促進するかどうかを示す臨床データは不足している。

  SARS-CoV-2とRAASネットワークとの間の特異的な相互作用をより明確にするためには、ヒトを対象とした更なるメカニズムの研究が必要である。

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Angiotensin Converting Enzyme 2: A Double-Edged Sword
Kaiming Wang, Mahmoud Gheblawi, and Gavin Y. Oudit
Originally published 26 Mar  2020
https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047049Circulation. ;0:null

https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047049

ACE2はユビキタスに発現しており、心血管系（CV）、腸、腎臓、肺で検出される最高レベルのレベルで発現している。

心血管系では、ACE2は心筋細胞、心外膜脂肪組織、心筋線維芽細胞、血管平滑筋、内皮細胞で発現しています1, 2ACE2は、それぞれアンジオテンシンII(Ang II)とアンジオテンシンI(Ang I)を生成するアンジオテンシン1-7(Ang 1-7)とアンジオテンシン1-9を含む様々なペプチドを加水分解する循環にさらされた触媒活性のあるエクトドメインを持つモノカルボキシペプチダーゼとして機能するtypeI膜貫通タンパク質です。

ACE2の可溶性フォームは、ADAM17で介するproteolytic cleavageを通過して膜から放出され、結果ACE2の組織RASに対するACE2 保護を失い、ACE2活性増加をもたらし、これはCV疾患の副次的マーカーとして知られている。

ACE2の発見は、RASの過剰活性化により病状に優勢な病因性のACE/Ang II/AT1受容体軸とのバランスをとるために、別の保護アーム、ACE2/Ang 1-7/Mas受容体軸を導入した）。

ACE による Ang I の切断は、ACE/Ang II/AT1 受容体軸の主要なエフェクターペプチドである Ang II を生成し、強力な血管収縮、炎症、細胞増殖、肥大、線維化、組織リモデリングを誘発します。ACE2 は Ang II を切断して心保護作用のある Ang 1-7 に変換し、Ang II シグナルの有害な作用に作用します。

したがって、ACE2は以下の2つの過程を経てRAS誘発性傷害から保護します。

 (1) Ang IおよびAng IIを分解して、有害なACE/Ang II/AT1受容体軸における基質の利用可能性を制限すること、および

  (2) 保護的なACE2/Ang 1-7/Mas受容体軸における基質の可用性を増加させるためにAng 1-7を生成する。

  

  ACE2ノックアウトマウスとACE2阻害薬を用いた機能喪失実験では、心筋梗塞、高血圧、Ang II誘発性心筋肥大、微小血管合併症、炎症、線維化、拡張・収縮機能障害、酸化ストレスに対する感受性の増加が明らかにされている。

  

  重要なことは、心不全や拡張型心筋症の患者から摘出したヒトの心臓に見られるように、ACE2の部分的な欠損は、心臓病への感受性を高めるのに十分であるということである。

  

  逆に、組換えACE2、ACE2の過剰発現、および補助的なAng1-7を用いた機能獲得実験では、高血圧、糖尿病、および駆出率が保存された心不全（HFpEF）を含む様々なCV疾患モデルにおいて、保護的な役割を示している。

   

   ACE阻害薬やARBなどのRASの薬理学的アンタゴニストは、病状に応じてACE2レベルを上昇させることでCVシステムを部分的に保護している。

   

   肺動脈性肺高血圧症や急性肺損傷患者を対象とした遺伝子組換えヒトACE2（rhACE2）の静脈内投与による臨床試験では、血漿中のAng II/Ang 1-7比が速やかに低下することが報告されており、ACE2の機能とその治療効果を反映していると考えられる。

   

   SARS-CoVおよびSARS-CoV-2のヒト細胞への結合および侵入は、ウイルススパイク糖タンパク質上のS1サブユニットの受容体結合ドメイン（RBD）とACE2のエクトドメインとの相互作用によって促進される。

   ACE2のエンドサイトーシスは、ウイルス粒子と一緒にエンドソームに入ると、表面ACE2の発現を低下させ、ACE2が介在する組織保護への最初の障害となる。

   特に懸念されるのは、最初のエンドサイトーシスイベントに続いてACE2発現のさらなるダウンレギュレーションを促進するために配置されている正のフィードバック経路であり、組織の損傷とSARS-CoV-2感染症からの組織RASのアンバランスを永続させる（図B）。

   

   ウイルスの侵入はまた、ACE2細胞質ドメインに依存するプロセスであるSARS-CoVによってアップレギュレートされるADAM17活性によって促進される。

   ADAM17プロテアーゼ活性のアップレギュレーションは、細胞表面からのACE2の損失を永続化させ、その結果、保護的なACE2/Ang 1-7/MAS受容体軸から疾患状態へのシフトとAng IIへの蓄積をもたらします。Ang IIはさらにADAM17活性をアップレギュレーターであるACE2をAT1受容体および下流のERK/p38 MAPキナーゼシグナル伝達経路を介して、SARS-CoV-2受容体結合の後遺症として排出するという特徴的な正のフィードバックループでアップレギュレーションする。

   

   さらに、ADAM17はまた、TNFα、IFN-γ、およびIL-4の膜結合前駆体の循環中への解放を仲介し、その代替的な名前である腫瘍壊死因子変換酵素（TACE）を生じさせた。

   

   これらのサイトカイン、すなわちIL-4およびIFN-γは、ACE2の細胞表面発現をダウンレギュレートし、ACE2のmRNAレベルを低下させ、SARS-CoV-2誘発の全身および組織の炎症からACE2を喪失させる別の経路を導く。

    肺損傷では、ACE2のダウンレギュレーションを介したRASの制御の低下は、AT1受容体遮断により減衰するAng IIの作用を介して、SARS-CoV感染症における血管透過性、肺水腫および損傷の重症度を増加させる。

    SARS に感染した患者の死後剖検例の心臓組織では、心筋線維が増加していることが明らかになった。

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Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) and Cardiovascular Disease

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.046941


心筋障害は心バイオマーカーなど(hs-cTnや心電図、エコー所見など）により早期から認識されていた。hs-cTN 99パーセンタイル以上は、非生存　46％ vs 生存 1%と極端な差がある。さらに、他のバイオマーカー(D-dimer、フェリチン、IL-6、LDH)の増加から、サイトカインストーム(でた！；訳者の独り言）や二次性heophagocytic lymphohistiocytosisが示唆される。

One potential mechanism is direct myocardial involvement mediated via ACE2. A murine model demonstrated pulmonary infection with SARS-CoV also precipitated an ACE2‐dependent myocardial infection.
Among humans, during the Toronto SARS outbreak,SARS-CoV viral RNA was detected in 35% of autopsied hearts.　Other suggested mechanisms of COVID-19 related cardiac involvement include a cytokine storm, mediated by an imbalanced response among subtypes ofT helper cells, and hypoxia induced excessive intracellular calcium leading to　cardiac myocyte apoptosis.
Role of angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEi) and angiotensin receptor blockers (ARB)ACE2 is a homolog of ACE　that　converts　angiotensin II to angiotensin 1-7 ,thereby diminishing vasoconstriction mediated by the renin angiotensin system.
The use of ACEi and ARB are common in　cardiovascular disorders (HTN, coronary artery disease, congestive heart failure, and DM).
There are conflicting data from studies demonstrating　whether　these drugs increase or have minimal effect on ACE2 levels.
SARS-CoV-2 entry into cells is ACE2 dependent(Figure 4);however,ACE2 appears to be protective against acute lung injury.
 In a murine model, binding of the SARS-CoV spike protein to　ACE2　caused　ACE2 downregulation,　leading to an increase in angiotensin II and ultimately increased pulmonary vascular permeability, inducing pulmonary edema, and reduced lung function.
However, treatment with recombinant ACE2 and losartan mitigated the degree of lung injury.On this basis losartan is being studied for potential mitigation of lung injury among both inpatients and outpatients withCOVID-19.
At this time nearly all major societies have recommended against adding or stopping ACEi, ARB,or other RAAS antagonists in this setting,　unless done on clinical grounds independently　of COVID-19, given the lack of evidence currently available on their potential benefit or harm.
;Google翻訳
潜在的なメカニズムの1つは、ACE2を介した直接的な心筋病変です。マウスモデルは、SARS-CoVによる肺感染もACE2依存性心筋感染を引き起こしたことを示しました。ヒトでは、トロントSARSの発生時に、SARS-CoVウイルスRNAが剖検心臓の35％で検出されました。COV-19に関連する他の心臓関与の示唆されるメカニズムには、Tヘルパー細胞のサブタイプ間の不均衡な応答によって媒介されるサイトカインストーム、および心筋細胞アポトーシスにつながる過剰な細胞内カルシウムが含まれます。 

アンギオテンシン変換酵素阻害剤（ACEi）およびアンギオテンシン受容体遮断薬（ARB）の役割としてのACEiおよびARBの使用は、一般的な心血管障害（HTN、冠動脈疾患、うっ血性心不全、およびDM）です。これらの薬物がACE2レベルに増加するか、最小限の影響しか与えないことを実証する研究から矛盾するデータがあります。細胞へのSARS-CoV-2の侵入はACE2依存的である（図4）；しかし、ACE2は急性肺損傷に対して保護的であると思われる。マウスモデルでは、SARS-CoVスパイクタンパク質のACE2causedACE2ダウンレギュレーションへの結合により、アンジオテンシンIIが増加し、最終的に肺血管透過性が増加し、肺水腫が誘発され、肺機能が低下します。ただし、組換えACE2とロサルタンによる治療は肺損傷の程度を軽減しました。これに基づいて、ロサルタンは、COVID-19の入院患者と外来患者の両方における肺損傷の潜在的な緩和について研究されています。現時点で、ほとんどすべての主要な社会は、潜在的な利益または害に関して現在利用可能な証拠が不足しているため、この設定でACEi、ARB、または他のRAAS拮抗薬を追加または停止することを推奨しています。

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Renin-Angiotensin System Blockers and the COVID-19 Pandemic
At Present There Is No Evidence to Abandon Renin-Angiotensin System Blockers
A.H. Jan Danser , et al.
published25 Mar  2020
https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15082Hypertension.
https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15082

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス-２の伝播の間に、まだ出現しているデータのいくつかの報告は、完全な分析を必要としており、特定のグループの患者がＣＯＶＩＤ-１９のリスクにあることを示している。これには、高血圧、心臓病、糖尿病、および明らかに高齢者の患者が含まれる。これらの患者の多くは、レニナンジオテンシン系ブロッカーで治療されている。ACE2（アンジオテンシン変換酵素2）タンパク質は、コロナウイルスの細胞内への侵入を促進する受容体であるため、レニン・アンジオテンシン系遮断薬による治療は、重症で致死的な重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2感染症を発症するリスクを高める可能性があるという考え方が普及してきた。本論文では、この概念について論じている。ACE2の全長型は膜結合型の酵素であるが、短鎖型（可溶性）は血中に非常に低いレベルで循環している。モノカルボキシペプチダーゼとして、ACE2はアンジオテンシンIとIIを含むいくつかの基質の分解に寄与する。ACE（アンジオテンシン変換酵素）阻害剤は、ACEとACE2は異なる酵素であるため、ACE2を阻害しない。アンジオテンシンII型1受容体遮断薬は、実験動物においてACE2をアップレギュレートすることが示されているが、その証拠は常に一貫しておらず、多様なアンジオテンシンII型1受容体遮断薬や異なる器官の間で異なっている。さらに、ACE阻害薬またはアンジオテンシンII型1受容体拮抗薬の投与が、動物またはヒトのいずれにおいてもACE2発現を増加させることによってコロナウイルスの侵入を促進するという考えを支持するデータはない。実際、動物のデータは、ACE2発現の上昇が潜在的な肺および心血管系の保護効果をもたらすことを支持している。要約すると、現在利用可能なエビデンスに基づいて、レニン-アンジオテンシン系遮断薬による治療は、コロナウイルス感染の懸念から中止すべきではない。

Translated with www.DeepL.com/Translator (free version)

最近のSARS-CoV-2の報告で高血圧がどのように分類されたかは明らかになっていない1)が、実際の血圧測定ではなく、高血圧治療薬の使用に基づいているのではないかと推測するしかない。高血圧患者が重篤で致死的なSARS-CoV-2感染症にかかりやすいかどうかを真に検討するためには、高血圧患者と高血圧でない患者のコホートにおけるSARS-CoV-2感染症の発生率を、同様の曝露歴を持つ前向きコホート研究が必要である。その代わりに報告されているのは、SARS-CoV-2患者の高血圧歴とそうでない患者の高血圧歴であり、何の調整も行われていない（例えば年齢）。因果関係としてのRAS遮断薬の使用は、ここで議論されているように、エビデンスに欠ける仮定である。したがって、高血症、心不全、またはその他の内科的適応でACE阻害薬やARBを服用している患者は、医師や医療提供者から特に勧められない限り、現在の治療レジメンを中止すべきではないことを強く推奨する。さらに注意すべき点がある。薬の変更によって起こりうる高血圧症の血圧コントロールの不安定化は、脳卒中や心筋梗塞を引き起こす可能性がありますが、これは明らかに仮定の話ではありません。降圧剤を単に中止することは強く推奨されず、世界中でRASブロッカーが広く使用されていることを考慮すると、選択肢に入れてはならない。特にアジア人は咳が出やすいようで、ARBの使用が望ましいかもしれません。

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欧州からの・・・誤解招きそうな記載

Vulnerable groups: Data from Italy corroborate previously identified population groups at higher risk for having severe disease and death. These groups are elderly people above 70 years of age, and people with underlying conditions such as hypertension, diabetes, cardiovascular disease, chronic respiratory disease and cancer [8,18,20,56,57]. Men in these groups appear to be at a higher risk than females. Chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cardiovascular diseases, and hypertension have been identified as strong predictors for ICU admission [20].
Higher ACE2 (angiotensin converting enzyme II) gene expression may be linked to higher susceptibility to SARSCoV-2. It has been shown that ACE2 expression in lung tissues increases with age, tobacco use and with some types of antihypertensive treatment. These observations might explain the vulnerability of older people, tobacco users/smokers and those with hypertension; they also highlight the importance of identifying smokers as a potential vulnerable group for COVID-19 [54,58-60]. 

https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/RRA-seventh-update-Outbreak-of-coronavirus-disease-COVID-19.pdf

こういう書き方すれば・・・そりゃ誤解も・・・

欧州も一応

Based on initial reports from China, and subsequent evidence that arterial hypertension may be associated with increased risk of mortality in hospitalized COVID-19 infected subjects, hypotheses have been put forward to suggest a potential adverse effects of angiotensin converting enzyme inhibitors (ACE-i) or Angiotensin Receptor Blockers (ARBs). It has been suggested, especially on social media sites, that these commonly used drugs may increase both the risk of infection and the severity of SARS-CoV2. The concern arises from the observation that, similar to the coronavirus causing SARS, the COVID-19 virus binds to a specific enzyme called ACE2 to infect cells, and ACE2 levels are increased following treatment with ACE-i and ARBs.
Because of the social media-related amplification（ネットによるゴミ情報増幅機能により）, patients taking these drugs for their high blood pressure and their doctors have become increasingly concerned, and, in some cases, have stopped taking their ACE-I or ARB medications.
This speculation about the safety of ACE-i or ARB treatment in relation to COVID-19 does not have a sound scientific basis or evidence to support it. Indeed, there is evidence from studies in animals suggesting that these medications might be rather protective against serious lung complications in patients with COVID-19 infection, but to date there is no data in humans.
The Council on Hypertension of the European Society of Cardiology wish to highlight the lack of any evidence supporting harmful effect of ACE-I and ARB in the context of the pandemic COVID-19 outbreak.

https://theskepticalcardiologist.com/2020/03/14/coronavirus-and-ace-inhibitors-do-not-stop-taking-your-blood-pressure-medication/

<hr>

https://www.cebm.net/covid-19/angiotensin-converting-enzyme-ace-inhibitors-and-angiotensin-receptor-blockers-in-covid-19/

エナラプリルやラミプリルなどのアンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACE-1阻害薬）やカンデサルタンやバルサルタンなどのアンジオテンシン受容体拮抗薬（通称：アンジオテンシン受容体拮抗薬またはARB）は、COVID-19と呼ばれる感染症の原因であるコロナウイルスSARS-CoV-2（別名：2019-nCoV）の予防および治療に価値があるのではないかと示唆されてきた。

しかし、有効性を示す試験的なエビデンスはまだなく、このような介入の使用による弊害の可能性や、潜在的な利益と弊害のバランスが個人間でどのように異なるのかについては、ほとんど注目されていませんでした。

現在（2020年3月21日現在）、WHOのウェブサイトであるICTRP（International Clinical Trials Registry Platform）には、中国で提案されている、または進行中の3つの関連試験が掲載されています。1つ目は、「2019-nCoV感染症で苦しんだときのACEI治療の有無による高血圧患者の臨床的特徴の違い」と題して2月12日に登録され、募集中とされている。他の2つは募集していない。"Recombinant human angiotensin-converting enzyme 2 (rhACE2) as a treatment for patients with COVID-19」（2月21日に登録されたが、clinicaltrials.govには撤回されたと記載されている）と「Clinical study for the effects of ACEIs/ARBs on the infection of novel coronavirus pneumonia (CoVID-19)」（3月2日に登録された）である。

<img src="https://www.cebm.net/wp-content/uploads/2020/03/ACE-2.png">

Coronaviruses are single-stranded RNA viruses, about 120 nanometers in diameter. Their resemblance to the sun with a corona, as seen during an eclipse, is due to so-called spike glycoproteins, or peplomers, on the surface, which enable coronaviruses to enter host cells. SARS-CoV-1 and SARS-CoV-2, which share about 80% structural identity, do this by harnessing the action of the angiotensin converting enzyme, ACE-2, which is expressed in the membranes of many cells in the body, including lung alveolar epithelial cells.

The spike glycoproteins have two subunits; one subunit, S1, binds to the receptors on the cell surface; the other subunit, S2, fuses with the cell membrane. 

A host transmembrane serine protease, TMPRSS2, promotes entry of SARS-Cov into cells by two separate mechanisms.：2つの独立したメカニズムで、細胞内へ侵入する

 After the S1 subunit of the spike binds to the ACE-2 enzyme on the cell membrane surface, TMPRSS2 activates the spike and cleaves ACE-2. ：スパイクのS1サブユニットが細胞表面のACE-2酵素と結合した後、TMPRSS2がスパイクを活性化させ、ACE-2をぶった切る。

TMPRSS2 also acts on the S2 subunit of the spike glycoprotein, causing an irreversible conformational change, activating it, and facilitating fusion of the virus to the cell membrane. ：TMPRSS2はまたスパイク糖鎖蛋白のS2サブユニットで作用し、不可逆的なcomformation変化をもたらし、活性化し、細胞表面へのウィルスのfusion促進する

フサン（serine protease inhibitor, camostat mesylat）は、TMPRSS2を阻害し、ウィルスの侵入を阻害する可能性がある

細胞膜におけるACE-2の活性を低下させることで、理論的にはSARS-CoV-2の細胞への侵入能力を低下させることが可能である。しかし、現在高血圧や心不全の治療に用いられているエナラプリルやラミプリルなどのACE-1阻害薬は、ACE-2を阻害しない。

ACE-1を阻害すると、循環アンジオテンシンIの濃度が上昇し、アンジオテンシンに変換される可能性がある。しかし、アンジオテンシン(1-9)からアンジオテンシン(1-7)への代謝は、ACE-1によって触媒され、ACE-1阻害剤の存在下では、どの程度までも進行しないであろう。

ACE-1の阻害によるアンジオテンシンIの増加量の存在は、ACE-2をアップレギュレーションする傾向があるかもしれない。実際、実験動物では、ACE-1阻害剤とARBの両方が心臓ACE-2の活性を増加させる。このようなアップレギュレーションが望ましいかどうかは明らかではない。 

アンジオテンシン(1-9)からの産生が減少しているにもかかわらず、ACE-2の作用下でアンジオテンシンIIからのアンジオテンシン(1-7)の産生が増加することは、COX-2合成の阻害によって部分的に媒介される抗炎症活性の増加、およびウイルスによって引き起こされる肺の損傷からのある程度の保護につながる可能性がある。しかし、アンジオテンシンII濃度はACE-1阻害薬によって低下するため、大きな効果は期待できない。いずれにしても、例えば、NSAIDやコルチコステロイドの投与による抗炎症活性の増加は、有益ではなく、ウイルス感染症では有害である可能性があり。 

実験動物において、ACE-2がイブプロフェンによってアップレギュレートされていることを一瞥しておく。

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

推定濾過率低下例でのACE阻害剤/ARB中断で死亡リスク高める可能性

ACE阻害剤の発売当初腎機能低下例に対し処方・・・腎機能急激悪化例を経験した医者って多いのではないか？そういう事例を経験すると腎機能低下例でのACE阻害剤・ARB治療に関して懸念をもつ

Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) guidelineではeGFR 60未満での症例のACE-阻害剤(ACE-I)もしくはあRBの一時的な中止を示唆している

だが、ルーチンに中止することの方が、よりハードなリスクである死亡率が高まる可能性があることも？

ということで、ACE阻害剤/ARB継続の利点


Association Between Renin-Angiotensin System Blockade Discontinuation and All-Cause Mortality Among Persons With Low Estimated Glomerular Filtration Rate
Yao Qiao,  et al.
JAMA Intern Med. Published online March 9, 2020. doi:10.1001/jamainternmed.2020.0193



意義　ACE阻害剤(ACI-I)とARB治療がeGFR低下事例で使用すべきかどうかは不明

目的　eGFR 30(mL/min/1.73 m²)未満後ACE-IあるいはARB治療中断と死亡リスク・MACE、end-stage kidney disease(ESKD)の関連性検討

デザイン・セッティング・被験者　この後ろ向き、propensity score-マッチ化コホート研究(3909名、集約的医療システム（いくつかのペンシルベニア中央/北東の田舎地域でサービスされている）で検討
ACI-IとARB開始(2004年1月1日〜2018年12月31日)患者で、治療期間中eGFR 30未満へ減少した症例を登録し、2019年1月25日までフォローアップ
暴露個人はeGFR 30未満後6ヶ月位内にACE-IあるいはARB治療中止したかどうかで分類

主要アウトカムと測定項目　ACE-IあるいはARB治療中止とその後5年間の死亡率の相関を多変量Cox比例ハザードモデル、propensityマッチ化サンプルにおけるeGFR低下時患者特性で補正
セカンダリアウトカムはMACえとESKD

結果　eGFR 30未満減少したACE-IあるいはARB治療3909名(女性 2406 [61.6%] ; 平均 [SD] 歳, 73.7 [12.6] 歳 )のうち
235名がACE-IあるいはARB中止
2674名は中止せず

死亡例：ACE-IあるいはARB中止患者 434名、中止しなかった786名（フォローアップ中央値 2.9年間 IQR, 13.-5.0年間)

ACE-I・ARB中止状態と全死亡率の累積頻度

propensityマッチ化サンプル 2410名の内、ACE-IあるいはARB中止では死亡率増加と関連 (ハザード比 [HR], 1.39; 95% CI, 1.20-1.60])するも、ESKDリスク統計学的差異は認めず (HR, 1.19; 95% CI, 0.86-1.65)






結論と知見　これら知見から腎機能減少傾向患者でのACE-IあるいはARB継続はESKD超過有害性なしに心血管ベネフィットと関連するかもしれない

降圧剤：クラス別対決

ACE阻害剤の評価が高かった気がするのだが、クラス別比較すると意外な結果に・・・

また、ALLHAT研究以降降圧利尿剤の評価高くなってたはずだが・・・｢高血圧診療専門家｣たちがことごとく無視（糖尿病分野のメトホルミンを見ているようだ・・・）

ダイクロトライドを販売中止に追い込んだ高血圧専門家たち
https://intmed.exblog.jp/9797784/

この報告見ると、約10年ぶりに、再度怒りがこみ上げてくる

高血圧専門家たちが、その後バルサルタン関連事件に関与してるわけで、腐ってますな！

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LEGEND-HTN study

Comprehensive comparative effectiveness and safety of first-line antihypertensive drug classes: a systematic, multinational, large-scale analysis
Prof Marc A Suchard, et al.
Published:October 24, 2019
DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32317-7
https://www.thelancet.com/journals/lancet/artic0-636(19)32-7/fulltext


490万名の患者データを用い、22,000キャリブレート作成propensity score 補正ハザード比を全てのクラス薬剤とアウトカムをデータベース横断的に比較

多くの有効性推定検定でクラス間の有効性の差を認めず

ただ、サイアザイド或いはサイアザイド様利尿剤はACE阻害剤より一次有効性優れていた
初期治療中

• 急性心筋梗塞　HR 0·84, 95% CI 0·75–0·95
• 心不全入院　0·83, 0·74–0·95
• 卒中　0·83, 0·74–0·95

安全性特性もまたサイアザイド及びサイアザイド様利尿剤は、ACE阻害剤を上回る

非DHPカルシウム遮断剤は他の４つのクラスに比べ有意に劣性
（ジルチアゼム/へルベッサーが非DHPの代表 他： phenylalkylamines (verapamil)・・・ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK10474/）

Figure 1: Comparative effectiveness of THZs, ACEis, ARBs, dCCBs, and ndCCBs Points report hazard ratio (HR) estimates and lines mark their 95% CIs. HRs of less than 1 favour target (row) over comparator (column).
(A) Meta-analytic risk estimates across all nine effectiveness outcomes with primary outcomes in orange and secondary outcomes in blue.
(B) Cardiovascular event risk estimates by data source and meta-analysis.

Colours identify databases; the top block are administrative claims databases, the middle block are electronic health records and black highlights a meta-analysis across all other sources. Not all databases contain sufficient new users for study inclusion.

Cardiovascular event is a composite outcome of acute myocardial infarction, hospitalisation for heart failure, stroke, and sudden cardiac death.
ACEi=angiotensin converting-enzyme inhibitors. ARB=angiotensin receptor blockers. dCCB=dihydropyridine calcium channel blockers. ndCCB=non-dihydropyridine calcium channel blockers. THZ=thiazide or thiazide-like diuretics. HR=hazard ratio. CCAE=IBM MarketScan Commercial Claims and Encounters. Optum=Optum ClinFormatics. MDCR=IBM MarketScan Medicare Supplemental Beneficiaries. MDCD=IBM MarketScan Multi-state Medicaid. JMDC=Japan Medical Data Center. NHIS/NSC=South Korea National Health Insurance Service/National Sample Cohort. PanTher=Optum Pan-Therapeutic. IMSG=IMS/IQVIA Disease Analyzer Germany. CUMC=Columbia University Medical Center.

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ヨーロッパ：CHMPも対応 ニトロソアミン含有サルタン問題

ARB不足を暫定基準で対応しようとする米国FDA
https://kaigyoi.blogspot.com/2019/01/arbfda.html



追記：ヨーロッパの動き
New European Rules to Eliminate Carcinogens in Sartans
Sue Hughes
DISCLOSURES February 05, 2019
https://www.medscape.com/viewarticle/908688



The European Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) has recommended new requirements for manufacturing processes for angiotensin II antagonists (sartans) to eliminate the production of nitrosamine impurities.

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厚労省の動きが悪い・・・

早々にこういうアホコメント出してるから動きがとれないんだろ
→高血圧治療薬に発がん性物質　厚労省「リスク相当低い」
2018年9月25日 午後8時58分
https://www.fukuishimbun.co.jp/articles/-/706850


今、見直すと、責任問題になるから？

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降圧剤アムバロ配合錠「ファイザー」自主回収
発癌性物質含有、サルタン系薬で2社目
https://www.cbnews.jp/news/entry/20190208192907

2018年7月にあすか製薬がバルサルタン錠「AA」にNDMAが混入してるとして自主回収していた。

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厚労省はメーカーに「自主回収」させて「リスク相当低い」と言い放つ簡単な商売です
テレビメディアも真正面から取り上げないのは、パニックを恐れて？

運動と降圧剤ARBの効果は相加的

メタボリックシンドローム・高血圧患者では、一定の運動により数時間血圧低下をもたらす。このメカニズムは不明だが、運動後筋肉交感神経系活動低下・局所的血管拡張(ヒスタミン受容体活性化など）、骨格筋内血管拡張など関連など考察。
降圧剤ARBはAngiotensin IIによる血管収縮への拮抗、アルドステロン、カテコラミン、アルギニンvasopressin遊離など。AT1受容体拮抗は骨格筋血管構造だけで無く神経末端、腎臓、心臓、脳、副腎、血小板、脂肪細胞へ局在。
次に、ARBはアンギオテンシンII誘発血管収縮を拮抗させ、アルドステロン、カテコールアミン、およびアルギニンバソプレシン放出を減少させることによって血圧を低下させる。

運動が骨格筋血流数倍増加し、骨格筋内血管床のAT1受容体と相互作用し、相加効果あるいは相乗効果をもたらさないか？　逆に運動後の血圧低下はARBの降圧効果とそう反する可能性はないか？

運動と薬物療法の併用が推奨されている現状、その効果を確認する必要性があると・・・

結論から言えば、ARBと強度運動は、各々独立した効果で、相加的であると

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研究対象15名のメタボリック疾患を有するARB通常服薬・高血圧患者

盲検順番

• ARB通常用量服用後：ARB MEDトライアル
• プラシーボ服用後：　PLACトライアル

Intense aerobic exercise lowers blood pressure in individuals with metabolic syndrome taking antihypertensive medicine
Blood Pressure Monitoring: October 2018 - Volume 23 - Issue 5 - p 230–236
doi: 10.1097/MBP.0000000000000328

プラシーボ投与後、上腕血圧　収縮期 5.5 mmHg増加、拡張期 2.5 mmHg増加

運動にて収縮期、拡張期血圧同様低下（ARB MED、PALCトライアルとも）（ 収縮期血圧 7、 9 mmHg、拡張期血圧 5、4 mmHg)

パルス波測定arterial stiffnessは運動・薬物間に相互効果無し

血管閉塞後reactive hyperemiaは運動後、ARB MEDトライアルのみ増加（ 361± 169 → 449 ± 240% ベースラインからの変化量； p=0.033; ES = 0.429)


　

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運動：
エルゴメータ　ウォームアップ5分間 (女性 30 W、男性 50 W)→毎分漸増9分間(女性 15 W/分、 男性 20 W/分）→ウォームダウン　5分間：計　19分間